骨肉瘤治療研究新進(jìn)展

黃承夸，韋文，陸吉利，韋西江，梁俊卿

（百色市人民醫(yī)院右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院脊柱骨病外科，廣西百色533000）

·綜述·

骨肉瘤治療研究新進(jìn)展

黃承夸，韋文，陸吉利，韋西江，梁俊卿

（百色市人民醫(yī)院右江民族醫(yī)學(xué)院附屬西南醫(yī)院脊柱骨病外科，廣西百色533000）

骨肉瘤是骨惡性腫瘤中最常見的一種，以往以化療及截肢為主，隨著人民生活水平的提高、新輔助化療及修復(fù)重建外科的發(fā)展，目前化療及截肢已逐漸被手術(shù)治療所代替，同時輔以化療、放療、免疫、放射、基因、中藥治療，本文就骨肉瘤治療的新進(jìn)展做一綜述。

骨肉瘤；治療；進(jìn)展

骨肉瘤(Osteosarcoma)又稱成骨肉瘤(Osteogenic sarcoma)，來源于間葉組織，瘤細(xì)胞具有形成骨質(zhì)或腫瘤樣類骨質(zhì)能力的惡性腫瘤[1]。其特征為能產(chǎn)生骨樣組織的高度惡性梭形基質(zhì)細(xì)胞，是骨骼系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，多為原發(fā)性，少部分為繼發(fā)性，多發(fā)于骨骼生長發(fā)育旺盛的兒童及青少年。易發(fā)區(qū)發(fā)生在血運豐富的干骺端，多早期血行轉(zhuǎn)移，而且發(fā)展迅速。骨肉瘤以前由于受治療水平限制，5年生存率約為20%。近年米，新輔助化療的出現(xiàn)使骨肉瘤患者治療提高到新的里程碑。以手術(shù)為主，以化療以及區(qū)域性介入化療為輔，聯(lián)合放療、基因、免疫、生物、中藥治療等多程式的治療方案，使患者的5年生存率大大提高，達(dá)到60%～70%[1-2]。

1 化療

20世紀(jì)70年代以前，骨肉瘤多數(shù)患者采取單純的手術(shù)治療，治療效果很差，其遠(yuǎn)期生存率僅為20%～30%。因此，多種藥物聯(lián)合化療對于骨肉瘤的預(yù)后至關(guān)重要，化療的療效決定患者預(yù)后，它關(guān)乎保肢手術(shù)的成敗和遠(yuǎn)期的生存率[3]?；煹寞熜е笜?biāo)包括：臨床上疼痛的緩解程度、化療后腫瘤體積是否縮小、水腫是否消退、臨近關(guān)節(jié)活動度有無增加、X線表現(xiàn)腫瘤不同程度縮小和成骨增加、血清堿性磷酸酶降低程度、腫瘤細(xì)胞壞死率等。其中腫瘤細(xì)胞壞死率已成為判斷術(shù)前化療有效性的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。骨肉瘤患者大部分患者發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，現(xiàn)代腫瘤學(xué)者認(rèn)為骨肉瘤是一種全身性的癌癥，患者就診時80%已有微小癌灶全身血液轉(zhuǎn)移，因此，術(shù)前提倡大劑量全身化療，即新輔助化療。它具有以下優(yōu)點[4]：(1)全身大劑量化療可殺滅血液及肺部微小轉(zhuǎn)移灶，控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)根據(jù)獲得的組織反應(yīng)率初步確定預(yù)后；(3)減小腫瘤的大小，甚至形成假包膜，使腫瘤易于完整切除，易于骨骼軟組織的重建；(4)使骨腫瘤外科醫(yī)生有充足的時間對保肢手術(shù)方案進(jìn)行設(shè)計。1974年(Carter)首先報道88例惡性骨肉瘤術(shù)后采用阿霉素治療后5年生存率為39%，同年12月jaffe等報道術(shù)后用HDMTX+CFR治療后生存率為42%。1975年Rosen等和1984年Winkle等分別對52例和68例惡性骨肉瘤原發(fā)的腫瘤手術(shù)采用HDMTX+CFR和ADM、環(huán)磷酰胺(CTX)的聯(lián)合化療5年生存率分別為48%和52%。這些說明骨肉瘤術(shù)后采用聯(lián)合化療比單純手術(shù)生存率高[5]。1979年Rosen等正式提出新輔助化療的概念，在術(shù)后化療的基礎(chǔ)上，新的化療方案增加了術(shù)前化療。Bacci等對127例骨肉瘤患者進(jìn)行術(shù)前兩個療程的化療，術(shù)后繼續(xù)化療3～5次，生存率高達(dá)67%[6-7]。目前大多數(shù)化療方案都以甲氨蝶呤(MTX)、順鉑(DDP)、阿霉素(ADM)以及異環(huán)磷酰胺(IFO)為基本藥物。通常采用靜脈給藥方式，但文獻(xiàn)[5]報道，術(shù)前腫瘤滋養(yǎng)動脈內(nèi)給藥，可使原發(fā)灶獲得比靜脈高1.5～4倍的藥物濃度，增強化療效果。常用化療藥物組合為：ADM、HDMTX、BCD、ADM、HDMTX、DDP、ADR/CDP MTX、ADM、HDMTX、IFO/DDP等。我國目前推薦使用的化療方案有兩種，一是以ADM(45 mg/m2)、DDP (100～120 mg/m2)、MTX(8～12 g/m2)為主的方案化療，術(shù)前11周，術(shù)后15周。另一個是以MTX(8～12 g/m2)、DDP(120 mg/m2)、ADM(60 mg/m2)為主的方案化療，對于腫瘤壞死率小于90%的患者加用IPO(15 g/m2)并增加MTX的用量(15 g/m2)[8]。由于單純一種藥物化療常產(chǎn)生耐藥，因此聯(lián)合化療能獲得相加或協(xié)同作用，不增加細(xì)胞毒性，克服耐藥性的產(chǎn)生。

2 手術(shù)治療

2.1 截肢術(shù)以往是骨肉瘤治療的重要手段，它包括高位截肢和關(guān)節(jié)離斷術(shù)，它適合于Ⅱb期和不伴有肺外轉(zhuǎn)移的Ⅲa期患者[9]，現(xiàn)在適用于手術(shù)后復(fù)發(fā)以及對化療不敏感的患者。

2.2 保肢術(shù)隨著新輔助化療的有效開展，骨肉瘤臨床上研究取得新進(jìn)展，以及骨腫瘤患者對生活水平的高要求，外科保肢手術(shù)在骨肉瘤的治療中占主導(dǎo)地位。目前瘤段切除與肢體骨骼軟組織重建的保肢手術(shù)取代了傳統(tǒng)的截肢術(shù)[9-10]。保肢手術(shù)方法分為三個主要階段，第一是腫瘤的切除；第二是骨骼重建階段；第三是軟組織的重建階段。有報道西方國家約80%的肢體骨肉瘤患者接受保肢手術(shù)。保肢治療的適應(yīng)證選擇很重要，只有選擇好適應(yīng)證才能取得良好效果。目前比較公認(rèn)的適應(yīng)證為[11]：①腫瘤惡性程度按Enneking分級為ⅡA期術(shù)后療效最好，對化療反應(yīng)好的ⅡB期患者，保肢手術(shù)治療效果也不錯；②MRI檢查腫瘤范圍較局限，未侵犯重要血管、神經(jīng)，無粘連，估計腫瘤能完全切除；③腫瘤具有侵襲性，嚴(yán)重破壞到關(guān)節(jié)面且關(guān)節(jié)面缺損塌陷的良性骨腫瘤；④骨骼已發(fā)育成熟的16歲以上患者，腫瘤切除術(shù)后肢體長度穩(wěn)定；⑤保肢手術(shù)后功能估計要比假肢好，保肢手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率低。禁忌證：①主要血管、神經(jīng)被腫瘤侵犯，粘連嚴(yán)重，腫瘤無法切除或大部分不能切除。②腫瘤侵犯較廣，皮膚受累，或反復(fù)手術(shù)放療致局部大量疤痕形成及感染者導(dǎo)致局軟組織條件不好的患者。③軟組織受累較重，瘤細(xì)胞播散廣泛的病理性骨折患者。骨肉瘤保肢重建術(shù)主要有關(guān)節(jié)融合術(shù)、人工關(guān)節(jié)假體置換術(shù)、同種異體骨及關(guān)節(jié)移植術(shù)、異體骨和人工假體復(fù)合移植術(shù)、帶血管自體骨移植術(shù)、旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和瘤段骨滅活再植術(shù)等。其中人工關(guān)節(jié)假體置換術(shù)是目前骨腫瘤切除后骨缺損重建的首要選擇方法[12]。1940年，Austin Moore和Harold Bohlman開始應(yīng)用鈷鉻合金股骨近端假體為患者治療，20世紀(jì)70年代，國內(nèi)部分醫(yī)院開始使用這一技術(shù)[13]。20世紀(jì)80年代，定制假體技術(shù)得到發(fā)展，同時20世紀(jì)80年代末，組配式置換系統(tǒng)(MRS)誕生，它設(shè)計理念包括骨水泥柄，不同直徑的假體柄設(shè)計，假體表面微孔處理，膝關(guān)節(jié)采用旋轉(zhuǎn)鉸鏈?zhǔn)?，擁有組配附件，假體柄上具有有利于肌腱附麗及軟組織附著的金屬環(huán)結(jié)構(gòu)，同時擁有完善的假體植入器械。隨后又出現(xiàn)了針對青少年的可延長假體，2002年非神入式可延長假體系統(tǒng)得到臨床應(yīng)用[12-13]。冰凍大段同種異體骨是骨腫瘤保肢手術(shù)的有效重建方法[14]。它有以下優(yōu)點：(1)冰凍大段同種異體骨可選擇移植骨的大小和外形輪廓可與宿主骨相匹配；(2)帶有關(guān)節(jié)軟骨的同種異體半關(guān)節(jié)可與宿主關(guān)節(jié)進(jìn)行重建；(3)冰凍大段同種異體骨有供肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)囊等重建的附麗點，關(guān)節(jié)重建后功能達(dá)到更佳；(4)同時與自體骨移植相比，無供區(qū)手術(shù)并發(fā)癥；(5)通過宿主骨組織的長入和爬行替代，最終可部分轉(zhuǎn)變?yōu)椤白泽w”骨組織；(6)即使因骨折、感染等原因造成保肢失敗，還可通過假體再次重建治療提供機(jī)會。但是它也有很多缺陷：術(shù)后優(yōu)良率低；術(shù)后出現(xiàn)感染、骨折、骨不愈合等并發(fā)癥高；部分患者出現(xiàn)病毒傳播的危險；移植骨與宿主骨找不到大小相等的匹配；同種異體骨的休整、內(nèi)固定方式以及肌腱和韌帶的重建等手術(shù)復(fù)雜、技術(shù)難度大、手術(shù)時間長[14]。因此，腫瘤切除后采用人工假體技術(shù)重建仍然是骨腫瘤外科醫(yī)生的重要選擇。

3 免疫治療

骨肉瘤免疫治療包括特異性免疫、非特異性免疫、過繼免疫等。目前后者的研究成為熱點。過繼免疫在體外實驗研究中效果顯著，是骨肉瘤保肢治療的又一種新的輔助治療方法，有待臨床試驗進(jìn)一步驗證[15]。機(jī)體T細(xì)胞識別腫瘤本身表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異性抗原同時把它殺傷，部分腫瘤細(xì)胞憑借復(fù)雜的逃逸機(jī)制逃避了宿主對它的免疫監(jiān)視和殺傷作用，所以免疫治療只是一種新的輔助治療方法。腫瘤的免疫治療主要包括兩方面：增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫識別能力和增強機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能[16-17]。

4 放射治療

骨肉瘤一般對放療不敏感，這幾年來隨著新放療方法及放療技術(shù)取得長足進(jìn)步，部分骨肉瘤患者由于腫瘤與血管、神經(jīng)粘連，不能完全切除，術(shù)后3～5 d可采用組織間近距離放療殺死殘留的腫瘤細(xì)胞，術(shù)后隨訪觀察也取得了不錯的療效[18-19]。對于有肺部轉(zhuǎn)移的患者也有報道采用大劑量MTX和放射進(jìn)行治療，使用照射劑量15 GY可使病灶消除[20]。對于腫瘤晚期不能手術(shù)或不愿手術(shù)的患者，放療可作為姑息治療手段，使患者達(dá)到止痛、縮小腫瘤、延長生存期、提高晚年生活質(zhì)量的效果。

5 基因治療

基因治療是指將正常和野生型的基因插入靶細(xì)胞的染色質(zhì)基因組中，以替代致病或變異基因，從而恢復(fù)細(xì)胞正常表達(dá)的一種治療方法[21]?；蛑委熤饕ò屑?xì)胞的選擇、將目的基因?qū)氚屑?xì)胞的基因轉(zhuǎn)移方法、目的基因的正常表達(dá)、目的基因的選擇和應(yīng)用四個方面。骨肉瘤的基因治療主要有自殺基因治療、抑癌基因治療、腫瘤血管基因治療、免疫相關(guān)基因治療、聯(lián)合基因治療以及反義基因治療等[21]。目前尚處于研究階段，張勝行等[22]報道動物方面研究取得較好結(jié)果，但在臨床上尚未能達(dá)到預(yù)期的結(jié)果[22]。

6 分子靶向治療

分子靶向治療主要有兩方面：一方面，分子靶向藥物通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化或通過聯(lián)合手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療措施，提高患者5年總體生存率；另一方面，分子靶向藥物通過延緩腫瘤進(jìn)展，在提高生活質(zhì)量的同時延長姑息性治療患者的生存期[22]。骨與軟組織肉瘤在分子靶向細(xì)胞方面對GIST類型研究進(jìn)展顯著，其余類型的肉瘤對分子靶向治療的療效不佳，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與藥物針對的靶點特異性不強、功能不夠關(guān)鍵有關(guān)。目前，在骨肉瘤方面，腫瘤專家學(xué)者對腫瘤干細(xì)胞的研究據(jù)報道仍處在早期階段，研究熱點主要集中在腫瘤干細(xì)胞的分離和鑒定，而靶向治療方面的研究國內(nèi)外相關(guān)報道極少[22-23]。

7 中醫(yī)中藥

骨腫瘤是本虛標(biāo)實的一種病癥，證情復(fù)雜多變，能利用中藥復(fù)方成分多樣性的特點，可以多靶點、多層次作用于骨肉瘤細(xì)胞，阻抑骨肉瘤增殖和轉(zhuǎn)移。同時通過中醫(yī)辨證施治，配合療效敏感的西醫(yī)化療，能減少化療藥物產(chǎn)生的毒副作用，且能提高機(jī)體免疫力，因此，中醫(yī)中藥在骨肉瘤的治療有不可替代的作用[24]。王晉等[25]報道通過對32種中草藥進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)蟾酥、牛膽粉等對骨肉瘤細(xì)胞株U2-OS的增殖有抑制作用。黃金昶[26]用自制骨瘤消膠囊加中藥湯劑治療骨肉瘤患者22例，療效滿意。中醫(yī)中藥治療骨肉瘤主要包括單味中藥和方劑。常用方劑為四君子湯、十全大補湯、六味地黃湯[27]。術(shù)前使用中藥調(diào)理，可以改善患者一般情況，增強患者體質(zhì)，提高免疫力，有利于手術(shù)進(jìn)行。同時術(shù)后中藥治療可促進(jìn)患者恢復(fù)，達(dá)到早期康復(fù)。

目前，在骨肉瘤的綜合治療中外科保肢手術(shù)治療仍然是首選方案，新輔助化療可以說是為手術(shù)保駕護(hù)航，腫瘤細(xì)胞對化療的敏感度直接關(guān)系到患者的生存率，因此，良好的術(shù)前化療是前提。術(shù)前化療—手術(shù)—術(shù)后化療的模式已被國內(nèi)外專家學(xué)者廣泛接受，它使骨肉瘤患者的生存率有明顯提高。同時，隨著化療新藥的開發(fā)、放射治療的不斷改進(jìn)及生物免疫、基因、分子靶向治療等迅猛發(fā)展，將為骨肉瘤的治療提供良好的研究前景。

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A

1003—6350（2014）21—3198—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.21.1253

2014-04-24)

2012年廣西百色市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目（編號：20121209）

黃承夸。E-mail：1244943047@qq.com