唑來磷酸鈉治療肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛63例療效觀察

徐世林，童皖寧，卓安山，曾 葭

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中尤以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)最為常見，晚期肺癌極易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率為30% ～40%［1］。轉(zhuǎn)移部位多見于脊椎骨、肋骨、肢體骨、髂骨，可導(dǎo)致局部骨痛與功能障礙，是晚期肺癌患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降及致死的重要原因之一［2］。唑來磷酸鈉(江蘇正大天晴藥業(yè)公司生產(chǎn)，商品名:天晴依泰)是最新一代雙磷酸鹽類藥物，我院2009年1月至2012年6月對63例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用唑來磷酸鈉治療，療效顯著，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組63例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，男34例，女29例，年齡36～78歲，平均65歲，均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)和/或細(xì)胞學(xué)穿刺檢查確診，其中鱗癌16例，腺癌44例，混合癌3例。骨轉(zhuǎn)移確診標(biāo)準(zhǔn)［3］:骨放射性核素掃描證實(shí)有骨轉(zhuǎn)移，并經(jīng)MRI或CT等影像學(xué)檢查證實(shí)，伴有骨痛癥狀，排除其他疾病引起的骨痛或骨破壞。無甲狀腺和甲狀旁腺功能改變，無糖尿病、風(fēng)濕性或骨性關(guān)節(jié)病，無嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，無腫瘤腦轉(zhuǎn)移。預(yù)計(jì)生存期不超過6個(gè)月。

1.2 治療方法 唑來磷酸鈉注射液4 mg+0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注，滴注時(shí)間＞15 min。每4周給藥1次。共計(jì)3次。記錄患者治療前后骨轉(zhuǎn)移的疼痛程度、骨轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)變化及血清堿性磷酸酶的改變。

1.3 療效觀察 (1)疼痛分級:按WHO數(shù)字疼痛分級法(NRS)，0～10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，將疼痛程度分為4級:0為無痛;1～3為輕度疼痛(I)，有疼痛，但可忍受，睡眠不受干擾;4～7為中度疼痛(II)，疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥，睡眠受干擾;8～10為重度疼痛(III)，疼痛劇烈不能忍受，需要服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠嚴(yán)重受干擾［4］。(2)活動(dòng)能力:活動(dòng)能力分為4級:0級:活動(dòng)自如;I級:活動(dòng)輕度受限，生活能自理;II級:活動(dòng)明顯受限，需要幫助;III級:活動(dòng)完全受限，臥床不起。(3)療效評定標(biāo)準(zhǔn):疼痛緩解:顯效:疼痛程度減輕≥2級差;有效:疼痛程度減輕≥1級差;無效:疼痛程度減輕＜1級差或不變甚至加重。活動(dòng)能力:顯效:活動(dòng)能力改善≥2級差;有效:活動(dòng)能力改善≥1級差;無效:活動(dòng)能力改善＜1級差或不變甚至加重。骨轉(zhuǎn)移灶完全緩解:經(jīng)X射線或MRI檢查證實(shí)病灶完全消失;部分緩解:腫瘤溶骨性破壞縮小或鈣化;無變化:病灶無變化，經(jīng)治療后持續(xù)1個(gè)月;進(jìn)展:原發(fā)灶增大或出現(xiàn)新病灶。血中堿性磷酸酶的評價(jià)為完全緩解:降至正常范圍;部分緩解:明顯下降，但仍高于正常;無效:不降或增高。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解效果 本組患者輕度疼痛11例，中度疼痛27例，重度疼痛25例。經(jīng)治療后，顯效30例，有效29例，無效4例，總緩解率93.7%，其中疼痛III級降為I級12例，疼痛II級降為0級18例，疼痛III級降為II級16例，疼痛II級降為I級10例，I級降為0級3例。

2.2 活動(dòng)能力改善情況 本組患者活動(dòng)能力I級11例，II級33例，III級19例。經(jīng)治療后，活動(dòng)能力顯效4例，有效52例，無效7例，有效率88.8%。

2.3 骨轉(zhuǎn)移灶評價(jià) 完全緩解5例，部分緩解50例，無變化8例，有效率68.3%。

2.4 血清堿性磷酸酶的變化 完全緩解18例，部分緩解37例，無效8例，有效率87.3%。

2.5 血鈣的變化 唑來磷酸治療前血鈣均值(3.02±0.28)mmol/L，第1次予以唑來磷酸治療后第4天血鈣均值(2.46±0.23)mmol/L，第14天血鈣均值(2.22±0.25)mmol/L，治療前后血鈣均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.6 不良反應(yīng) 4例患者出現(xiàn)發(fā)熱(體溫37.6～38.5℃)，經(jīng)對癥處理后消退。3例出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，經(jīng)對癥處理后緩解。1例出現(xiàn)一過性骨痛加重，3 d后自行緩解。有6例患者用藥后出現(xiàn)血鈣低于正常值下限(2.1 mmol/L)，并出現(xiàn)抽搐，給予補(bǔ)鈣后緩解。

3 討論

人體骨骼組織是動(dòng)態(tài)變化組織，在其生理變化和病理變化過程中，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞起著關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病理變化破壞了骨骼中成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡，釋放出甲狀旁腺相關(guān)肽，引起全身性破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，癌轉(zhuǎn)移灶中產(chǎn)生前列腺素、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子等，從而引起溶骨性破壞導(dǎo)致骨痛、高鈣血癥、病理性骨折等。唑來磷酸鈉為雙磷酸鹽類第三代藥物，其與骨有高度親和力，并能優(yōu)先被轉(zhuǎn)運(yùn)到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉積到骨表面，就會被具有破骨作用的破骨細(xì)胞攝取，從而通過抑制破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞，阻止腫瘤引起的溶骨性病變，減少骨吸收，減輕疼痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他并發(fā)癥，在減輕疼痛的同時(shí)也減少了病理性骨折的發(fā)生［5］。其主要作用機(jī)制:(1)抑制破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞;(2)直接阻擋破骨細(xì)胞對骨的破壞;(3)抑制破骨細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡;(4)抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質(zhì)［6］。因此，應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。與第一代和第二代雙磷酸類藥物相比，唑來磷酸鈉具有起效快、作用持續(xù)時(shí)間長、給藥劑量小、安全和患者容易接受等優(yōu)點(diǎn)。

［1］沈玉萍，韓寶惠，許青，等.非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床與預(yù)后分析［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，30(9):1043-1047.

［2］劉紅雨，陳軍.肺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展［J］.中國肺癌雜志，2008，11(11):40-42.

［3］陳嚴(yán)嚴(yán)，李向陽，陳惟雋.骨代謝指標(biāo)對肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的意義［J］.老年醫(yī)學(xué)保健，2008，14(3):187-189.

［4］張?zhí)鞚桑旃鈧?腫瘤學(xué)［M］.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，1996:2725.

［5］申戈，宋三泰，江澤飛，等.唑來膦酸治療惡性腫瘤引起高鈣血癥的臨床研究［J］.中華腫瘤雜志，2005，27(10):632-634.

［6］Beek ER，Cohen LH，Leroy IM，et al.Differentiating the mechanism of antiresorptive action of nitrogen containing bisphosphonates［J］.Bone，2003，33(5):805-811.