IMP3與IGF-Ⅱ在婦科腫瘤中的研究進展

鄧知之(綜述)，劉毅智(審校)

(湖南省長沙市湘雅附二醫(yī)院婦產(chǎn)科,長沙 410011)

胰島素樣生長因子ⅡmRNA結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor Ⅱ mRNA-binding protein,IMP)是一個保守的mRNA結(jié)合蛋白家族,由IMP1～3三個成員組成，此三個結(jié)合蛋白家族成員在結(jié)構(gòu)上有很多相似之處,均可以高親和力結(jié)合于胰島素樣生長因子Ⅱ(insulin-like growth factor Ⅱ，IGF-Ⅱ)mRNA的5′-非翻譯區(qū)(5′-UTR),也稱前導(dǎo)序列,主要結(jié)合于IGF-Ⅱ的前導(dǎo)序列-3。但此三種結(jié)合蛋白在功能上有所不同?，F(xiàn)就IMP3及IGF-Ⅱ在婦科腫瘤的研究進展予以綜述。

1 IMP3的結(jié)構(gòu)特征與功能

IMP3是IGF-Ⅱ mRNA結(jié)合蛋白族中成員之一，名L523S或KOC。該基因于1996年首先在胰腺癌中被發(fā)現(xiàn)，它位于第7號染色體短臂11區(qū)5帶(7p11.5)[1]。它在1997年被克隆出來[2]，1999年在橫紋肌肉瘤RD細胞系中被提純出來[3]。

IMP3是IGF-Ⅱ mRNA結(jié)合蛋白家族(IMP1～3)的主要成員,分子質(zhì)量64×103Da，是一種含580個氨基酸殘基，由含4350 bp核苷酸的RNA參與編碼的。在結(jié)構(gòu)上，IMP1～3結(jié)構(gòu)相似，均包括2個RNA識別區(qū)(RRMs)和4個不均一核酸核蛋白同源區(qū)，IMPs蛋白之間的RNA結(jié)合域序列相似性較高，特別是在同源區(qū)。同源區(qū)是IMPs的功能區(qū),參與轉(zhuǎn)錄與翻譯等多種生物學過程。同源區(qū)也是膜系統(tǒng)的組成部分之一,可引發(fā)細胞的信號系統(tǒng)。RNA識別區(qū)可能與mRNA識別有關(guān)。雖然IMP1～3在結(jié)構(gòu)上相似，在功能上卻不完全相同。IMP1蛋白主要分布胞質(zhì)、信使核糖核蛋白復(fù)合物或與其目標mRNA形成的顆粒中[4]。IMP1是IGF-Ⅱ前導(dǎo)序列-3 mRNA翻譯的抑制因子，IMP1可以定位與翻譯β肌動蛋白mRNA與調(diào)節(jié)IGF-Ⅱ mRNA的翻譯，穩(wěn)定c-myc、β肌動蛋白和H19 RNA[5]。由此可見，IMP1與其目標RNA的穩(wěn)定、定位及翻譯有關(guān)。而IMP2與細胞運動發(fā)揮重要作用，比如肌肉細胞[6]。最近研究發(fā)現(xiàn)，IMP2與2型糖尿病發(fā)展有關(guān)[7]。IMP2與IMP3是IGF-Ⅱ前導(dǎo)序列-3 mRNA翻譯的激活因子，IMP3只與IGF-Ⅱ前導(dǎo)序列-3 mRNA的5′-UTR結(jié)合,調(diào)節(jié)IGFⅡ的表達。通過誘導(dǎo)IGF-Ⅱ的表達，抑制細胞凋亡來促進細胞增殖。

2 IGF-Ⅱ的結(jié)構(gòu)與功能

IGF-Ⅱ是IGF系統(tǒng)一員，IGF系統(tǒng)包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，兩者的受體IGF-IR、IGF-ⅡR，胰島素受體(insulin receptor，IR)以及IGF的6種結(jié)合蛋白1～6。IGF-Ⅱ是一種由67個氨基酸組成的單鏈弱酸性蛋白,相對分子質(zhì)量7.5×103，定位于小鼠第7號染色體遠端，在人類位于第11號染色體短臂15區(qū)5帶。IGF-Ⅱ是一種促有絲分裂因子，可以通過自分泌或者旁分泌促進細胞增殖及惡變，還可以抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的細胞凋亡,刺激細胞的DNA合成,促進細胞從細胞周期的G1期進入S期,同時他們還能通過阻止細胞凋亡過程來促進細胞過度增生。IGF-Ⅱ可與IGF-IR和IGF-ⅡR結(jié)合,有文獻報道,IGF-Ⅱ與IGF-IR結(jié)合,激活其內(nèi)在酪氨酸酶,通過磷脂酰肌醇3-羥基激酶/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/促分裂素原活化蛋白激酶信號系統(tǒng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激腫瘤細胞的增殖分化,抑制細胞凋亡[8]。而IGF-ⅡR通過細胞內(nèi)分化和降解細胞外的IGF-Ⅱ，發(fā)揮清除劑的作用，調(diào)節(jié)循環(huán)中IGF-Ⅱ水平。IGF-ⅡR基因的缺失突變引起血清和組織中IGF-Ⅱ水平的大大升高，發(fā)揮起促進腫瘤生長繁殖的作用[9]，IGF-Ⅱ與腫瘤的關(guān)系如圖1。

3 IMP-3與IGF-Ⅱ關(guān)系

IGF-ⅡmRNA主要由5′-端帽子結(jié)構(gòu)、5′-UTR、翻譯區(qū)、3′-端UTR構(gòu)成,胚胎發(fā)育過程中,IGF-Ⅱ基因可以產(chǎn)生多種具有不同5′-UTR的mRNAs，由于5′-UTR的不同將IGF-ⅡmRNA分為4個亞型,前導(dǎo)序列1～4，而mRNA的翻譯效率主要決定于它的前導(dǎo)序列。在哺乳類動物中,前導(dǎo)序列-3 mRNA是IGF-Ⅱ mRNA的一個最主要的亞型。IMP3是通過結(jié)合IGF-Ⅱ leader-3 mRNA的5 ′-非翻譯區(qū)(5 ′-UTR)來調(diào)節(jié)IGF-Ⅱ基因的表達[10]。

4 IMP3、IGF-Ⅱ與腫瘤發(fā)生的機制

Schaeffer等[11]認為在胰腺癌中IGF-Ⅱ的表達與IMP3呈正相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠的胚胎發(fā)育晚期,IMP3與IGF-ⅡmRNA的 5 ′-非編碼區(qū)結(jié)合，調(diào)節(jié)IGF-Ⅱ基因的表達，促進腫瘤細胞增殖。Liao等[5]對白血病的K562細胞系采用基因敲除技術(shù)將IMP3基因敲除,實驗顯示IMP3基因敲除后細胞的增殖顯著降低,IMP-3基因敲除后可以通過抑制IGF-Ⅱ mRNA的翻譯來減少IGF-Ⅱ的表達。腫瘤的發(fā)展取決于細胞增殖和凋亡的平衡，它們的致癌機制可能為：①IGF-Ⅱ可通過抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)細胞的凋亡過程，促進腫瘤細胞的增生。②促進血管內(nèi)皮細胞生長因子的產(chǎn)生，其因子可能通過促進血管生成等方式促進腫瘤生成。③IGF-Ⅱ可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，破壞基膜屏障、降解細胞外基質(zhì)、促進腫瘤的血管生成從而促進腫瘤的生長與腫瘤轉(zhuǎn)移。④IMP3參與編碼CD44mRNA,它是一種分布極為廣泛的細胞表面跨膜糖蛋白，促進細胞黏附及侵襲足的形成，在腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲過程中起到關(guān)鍵作用[12]。⑤IMP3基因還可調(diào)節(jié)CD24、細胞黏附分子(活化白細胞黏附分子、突觸細胞黏附分子、黑色素瘤細胞黏附分子等)的表達，而這些分子均與細胞的黏附和腫瘤的侵襲性有關(guān)，由此可見IMP3可能與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移有關(guān)。

PI3K：磷脂酰肌醇-3-羥基激酶；IRS：胰島素受體底物；PIP3：磷脂酰肌醇3磷酸；PDK1:3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1；AKT：蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶； mTOR:哺乳動物雷帕霉素靶體蛋白；eIF4E:真核起始因子4E；S6K:核糖體蛋白S6激酶；RAS：一種原癌基因，細胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用的小G蛋白；RAF：絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；MEK：絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的激酶；MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶；BPs：結(jié)合蛋白；IR：胰島素受體；SOS：GDP-GTP交換因子；Grb2：生長因子受體結(jié)合蛋白2；SHC:編碼SH結(jié)構(gòu)域的基因蛋白產(chǎn)物

5 IMP3、IGF-Ⅱ與婦科腫瘤

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多基因變化、多階段累積和疊加作用的結(jié)果，在癌變發(fā)展的不同階段均有原癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。IMP3被認為是一種癌胚抗原，在成人正常組織中不表達,而在胰腺癌、腎癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤中呈高表達[13],IGF-Ⅱ亦在許多腫瘤中高表達，但是IMP3與IGF-Ⅱ的致癌機制未完全明確。

5.1子宮頸癌 Li等[13]在研究44例子宮頸原位腺癌和23例良性子宮頸腺體時，發(fā)現(xiàn)IMP3 在宮頸原位腺癌中有顯著表達，認為IMP3可作為鑒別宮頸原位腺癌和良性宮頸病變的標志物，特別是對診斷有困難的交界性病例。有研究發(fā)現(xiàn)[14]宮頸癌組織中不論IGF-Ⅱ、IGF-IR各自的表達或兩者的共同表達均明顯高于對照組，并且在宮頸癌組織中，IGF-Ⅱ的表達強度與IGF-1R存在著顯著的正相關(guān)性。

5.2子宮內(nèi)膜癌 Zheng等[15]對298例標本進行了IMP3免疫組織化學研究，IMP3主要表達于子宮內(nèi)膜漿液性癌和他們的癌前病變，IMP3的表達與Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌密切相關(guān)。張麗娜等[16]在正常增生期子宮內(nèi)膜20例、子宮內(nèi)膜腺癌患者30例的免疫組織化學中發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅱ、IGF-ⅠR在子宮內(nèi)膜癌細胞表達要顯著高于正常子宮內(nèi)膜細胞,且隨病理分級的增高而表達增強。

5.3滋養(yǎng)細胞疾病 張梅娜等[17]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄胎患者中IMP3陽性表達率越高，將來發(fā)展成侵蝕性葡萄胎的可能性越大，有可能成為預(yù)測葡萄胎惡變的早期指標。有研究表明在葡萄胎、絨癌組織中含有高水平的IGF-Ⅱ，IGF-Ⅱ能增強細胞的黏附和趨化作用[18]。

5.4卵巢癌 Noske等[19]在Westernblot分析顯示所有卵巢癌細胞株中IMP3表達均為陽性，而交界性腫瘤、良性的卵巢病變及正常卵巢組織表達呈弱陽性或陰性，研究認為IMP3可以在各種亞型的卵巢癌中表達，也是判斷預(yù)后的一個標志物。Huang等[20]認為，IGF-Ⅱ亦在許多卵巢上皮癌中過表達。

5.5其他腫瘤 多項研究顯示，IMP3在乳腺癌[21]、胃癌[22]、肺腺癌[23]、結(jié)直腸腺癌[24]、前列腺癌[25]、膀胱癌[26]等腫瘤中存在高表達，IGF-Ⅱ在肝細胞癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、乳腺癌等腫瘤中存在高表達[27]。因此，IMP3、IGF-Ⅱ可能是多數(shù)惡性腫瘤的一個特異性標志物，是腫瘤細胞增殖與侵襲的重要蛋白。

6 問題與展望

綜上所述，IMP3、IGF-Ⅱ在多種惡性腫瘤中異常表達,并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，現(xiàn)在已引起越來越多的醫(yī)學研究人員的關(guān)注，目前對IMP3、IGF-Ⅱ的作用機制有了初步了解，但仍未十分清楚，需要做進一步研究。但是，毫無疑問，IMP3、IGF-Ⅱ能作為腫瘤進展的一個良好指標，它的表達水平與腫瘤轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后有關(guān)[28]。IMP-3除了與IGF-Ⅱ mRNA結(jié)合外,是否還有其他不同的蛋白表達,激活不同的信號途徑而與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，探索并闡明這一機制將為人類更深入地了解腫瘤的形成以及為腫瘤基因靶向治療、開發(fā)新的抗癌藥物找到另一個突破點。

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