POSTN的最新研究進展

苗凱松(綜述)，王禹基(審校)

(1.南京醫(yī)科大學研究生院，南京 210029； 2.南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院骨科，江蘇 常州 213000)

periostin(POSTN)為成骨細胞及成骨細胞樣細胞系分泌的一種胞外基質分泌性蛋白，能促進成骨細胞及其前體在骨膜聚集及分化，最早是由日本學者Takeshita等[1]從小鼠成骨細胞系MC3r13-E1cDNA文庫中克隆的一種骨黏附分子。隨著對其研究的加深，發(fā)現(xiàn)POSTN在許多種組織中都有高表達，尤其與腫瘤惡性程度及轉移、炎癥組織的增生及纖維化有著密切的關系，有望成為許多腫瘤及炎癥相關疾病的診斷及治療的檢測指標，具有重要的臨床價值。該文就POSTN在各疾病中的表達及如何參與疾病發(fā)生、發(fā)展的相關研究予以綜述。

1 POSTN概述

POSTN基因位于第13號染色體的長臂上，包含1個典型的信號序列及4個富含半胱氨酸的重復結構域，并具有C端結構域。由于C端結構域的不同引起轉錄過程選擇性剪接，其轉錄產物具有4種不同的單體，其克隆cDNA由3187個堿基對組成，包括5′非編碼區(qū)(18 bp)、開放讀碼框架(2436 bp)和3′非編碼區(qū)(733 bp)，并且缺乏3′poly(A)尾。它編碼了811個氨基酸，分子質量約為90 254。

早期研究認為，POSTN特異表達于骨膜[2]及牙周膜組織[3]，在肺[4]中少量表達。目前證實其在許多組織中均存在，如皮膚[5]、腫瘤及癌細胞[6]、腎臟及心臟瓣膜[7]、損傷的肌肉[8]及血管[9]中都有表達。在功能方面，作為成骨細胞及其前體細胞分泌產生的一種黏附分子，POSTN可促進成骨細胞及其前體細胞在骨膜聚集、分化[2]；增強腫瘤的侵襲力，促進轉移[5]；促進損傷血管重建[9]；促進炎癥組織的增生及纖維化[10]。

2 POSTN相關的信號通路

2.1促進POSTN表達的通路 Li等[9]發(fā)現(xiàn)，肺血管平滑肌細胞在低氧環(huán)境下，通過成纖維細胞生長因子1、血管生成素Ⅱ表達的增高，分別激活受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTK)和G蛋白偶聯(lián)受體通路，使p70S6k、p38及細胞外信號調節(jié)激酶1/2等基因的表達上調，進而促進POSTN的表達。此外，通過對肺癌A549細胞株的研究發(fā)現(xiàn)，低氧情況下轉化生長因子α和堿性成纖維細胞生長因子可通過激活RTK/磷脂酰肌醇3-羥激酶信號增加其表達[11]。

2.2POSTN 通過激活血管內皮生長因子受體2/3途徑促進腫瘤細胞的轉移 POSTN在頭頸部腫瘤細胞中高表達，進而促進血管內皮生長因子C在腫瘤細胞中的表達，從腫瘤細胞中分泌出來的POSTN與淋巴管內皮細胞表面的整合素作用后通過激活Scr和Akt信號通路，激活細胞表面的血管內皮生長因子受體2、3，從而促進頭頸部腫瘤細胞中淋巴管的形成(圖1)[12]。

VEGF-C：血管內皮生長因子C；VEGFR-2/3：血管內皮生長

2.3POSTN通過整合素α/β激活RTK途徑影響細胞功能 Hehlgans等[13]發(fā)現(xiàn)，細胞外基質蛋白能通過與整合素α/β亞基結合，從而激活RTK受體酪氨酸激酶信號途徑，影響細胞的存活、增殖、分化及凋亡。POSTN與整合素結合后激活Akt/PKB及局部黏著斑激酶介導的信號通路，影響細胞的功能(圖2)[13]。

RTK：受體酪氨酸激酶；PTEN：人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因；ILKAP：整合素連接激酶相關磷酸酶；PIP3：磷脂酰肌醇三磷酸；PINCH-1、Nck2:兩種蛋白；Actin:肌動蛋白；parvin:小細胞蛋白；paxillin:樁蛋白； FAK:局部黏著斑激酶；MAPK:促分裂素原活化蛋白激酶；Ras、Raf、MEK:分別為MAPK信號途徑中的小分子蛋白；Src:酪氨酸激酶；AKT=rac:一種蛋白激酶；GSK3β:糖原合成激酶3β；Cas、Crk:小分子蛋白

2.4POSTN通過Wnt信號通路促進癌細胞的轉移 Wang等[14]發(fā)現(xiàn)，POSTN是乳腺癌干細胞和乳腺癌轉移灶之間的一個橋梁，腫瘤細胞分泌的轉化生長因子β3能促使腫瘤基質中POSTN的表達，POSTN通過Wnt信號通路促進乳腺癌干細胞的自我更新及癌周圍血管的生成，因此能促進癌細胞的轉移擴散。

3 POSTN與癌癥

3.1POSTN與肝癌 Lv等[15]對71例未經(jīng)過化療等抗腫瘤藥物治療的肝癌患者的腫瘤組織進行了研究，通過免疫組織化學法發(fā)現(xiàn)POSTN在肝癌組織及肝癌周圍組織的細胞中都有高表達，且POSTN陽性表達的肝癌更具有侵襲性，從而證明了POSTN蛋白高表達與肝癌轉移及腫瘤不良預后有緊密聯(lián)系。Riener等[16]發(fā)現(xiàn)，POSTN在肝細胞癌和膽管癌細胞中高表達，而在良性肝臟腫瘤細胞中表達不高。

3.2POSTN與胃癌 Li等[17]對POSTN與胃癌細胞間的關系進行了研究，發(fā)現(xiàn)高表達的POSTN蛋白能夠通過抑制p53基因的表達抑制SGC-7901胃癌細胞細胞凋亡,從而使胃癌細胞藥物治療的敏感性降低，提示其可作為胃癌治療的一個靶點，提高胃癌的藥物治療預后。Li等[18]發(fā)現(xiàn)，POSTN在正常胃組織及胃的良性病變組織中低表達，在胃癌細胞中高表達，表達量是胃良性病變組織細胞的2.5～4倍。

3.3POSTN與乳腺癌 Xu 等[19]研究了POSTN對乳腺癌及乳腺癌骨轉移方面的診斷價值，對1086例乳腺癌患者的手術切取癌樣本用免疫印跡和免疫組織化學法檢測，發(fā)現(xiàn)POSTN在乳腺癌干細胞中高表達，從統(tǒng)計學意義上來看，POSTN為乳腺癌發(fā)生及轉移的獨立因素，且為影響乳腺癌藥物治療預后的一項重要指標。

3.4POSTN與食管癌 Wong等[20]探究了POSTN蛋白在食管癌細胞中的表達程度以及與食管癌的侵襲轉移間的關系，他們通過免疫組織化學及蛋白質印跡等方法發(fā)現(xiàn),在人的食管鱗狀細胞癌及小鼠的食管細胞癌中POSTN的表達顯著高于正常組織，且發(fā)現(xiàn)在侵襲性較高的癌細胞中表達程度較高，提示POSTN是食管癌發(fā)展過程中的一個重要因素。Michaylira等[21]發(fā)現(xiàn)，POSTN作為細胞黏附分子能促進食管癌細胞的侵襲，并發(fā)現(xiàn)抑制表皮生長因子受體和增強p53基因的表達能削弱POSTN的表達，提示POSTN是通過表皮生長因子受體信號途徑作用于癌細胞，增強侵襲性，p53基因能夠抑制POSTN的表達。

4 POSTN與炎癥性疾病的關系

4.1POSTN與鼻炎 Ishida等[22]通過對過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎患者組織進行實時熒光定量PCR及免疫組織化學檢測，發(fā)現(xiàn)POSTN在過敏性鼻炎和慢性鼻竇炎的患者組織內顯著高表達，提示POSTN是一種炎性介質，能夠引起組織纖維化，改變鼻黏膜的結構。Kim等[23]研究了POSTN在慢性嗜酸性粒細胞性鼻竇炎伴鼻息肉病中的作用，通過剔除POSTN小鼠及野生型小鼠建立的鼻竇炎伴鼻息肉病的小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，POSTN在慢性鼻竇炎的發(fā)展過程中可以抑制肥大細胞的浸潤，減少鼻息肉樣損傷。但對鼻竇炎的影響尚不明確，仍需要進一步的研究。

4.2POSTN與皮膚炎 Shiraishi等[24]通過三種不同小鼠的過敏性皮炎模型實驗以及角質細胞的體外培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，POSTN蛋白能提高角質細胞的增殖及分化，并能通過誘導角質細胞產生胸腺基質淋巴生成素，從而加重過敏性皮炎的發(fā)病。Yang等[25]研究了POSTN的表達與硬皮病間的關系，通過對硬皮病患者的皮膚與正常人皮膚進行免疫組織化學檢測發(fā)現(xiàn)，POSTN在硬皮病患者的皮膚細胞中高表達；并通過建立硬皮病的小鼠模型以及硬皮病患者皮膚細胞的體外培養(yǎng)試驗發(fā)現(xiàn)，POSTN通過磷脂酰肌醇3-激酶/Akt的信號通路上調Collal的表達，從而導致硬皮病的發(fā)生，提示POSTN可以作為硬皮病患者的一個藥物作用靶點，對硬皮病進行更好的治療。

4.3POSTN與牙周膜炎 Padial-Molina等[26]通過對30只雄性Sprague-Dawley rats斯普拉-道來大鼠(體質量250～300 g)隨機分組實驗，建立牙周膜炎癥的動物模型進行研究，發(fā)現(xiàn)POSTN在牙周膜炎癥過程中呈下調的趨勢,發(fā)現(xiàn)POSTN的表達與牙槽骨丟失呈負相關，與牙槽骨的骨密度呈正相關。

4.4POSTN與呼吸道炎及肺部炎癥 Jia等[10]對67例尚未經(jīng)過激素治療的哮喘患者的痰液及血清標本的研究發(fā)現(xiàn)，POSTN是引起哮喘患者發(fā)生嗜酸性粒細胞性呼吸道炎的一種獨立的生物分子指標，在59例重癥哮喘患者中，對性別、年齡、體質量指數(shù)、IgE水平、血中嗜酸性粒細胞數(shù)量、血清中POSTN水平進行了回歸分析模型，發(fā)現(xiàn)血清中POSTN的水平是嗜酸性粒細胞性呼吸道炎的最好的預測指標。Naik等[27]通過對54例先天性肺纖維化患者的肺組織及血液樣本的研究以及小鼠模型的體外研究發(fā)現(xiàn)，先天性肺纖維化患者的肺組織中POSTN的表達是正常人肺組織的3.5倍左右，外周血中POSTN也高表達，并發(fā)現(xiàn)其能促進間充質細胞的增殖及分泌細胞外基質，促進肺組織發(fā)生纖維化。

5 展 望

POSTN在臨床各個領域已經(jīng)有了比較多的研究，尤其是在各種腫瘤，如食管癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌等中的研究，與這些腫瘤的惡化程度以及轉移之間有很密切的聯(lián)系。另外，POSTN與一些炎癥相關疾病，如鼻炎、鼻竇炎、氣道炎癥、肺纖維化等的聯(lián)系也十分緊密，有望成為臨床很多疾病的診斷、治療以及預后等相關指標。但POSTN作為骨膜蛋白在類風濕性關節(jié)炎及骨性關節(jié)炎中的相關研究甚少，POSTN是否與類風濕性關節(jié)炎或骨性關節(jié)炎、關節(jié)內滑膜的增生、炎性反應及疾病的發(fā)生和發(fā)展過程有直接的關系，是否有望成為類風濕性關節(jié)炎或骨性關節(jié)炎診斷、治療的相關指標，有待進一步研究探索。

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