鮑曼不動桿菌肺炎的抗菌藥物治療

王飛，賀蓓

鮑曼不動桿菌肺炎的抗菌藥物治療

王飛，賀蓓

鮑曼不動桿菌感染所致的醫(yī)院獲得性肺炎須引起社會的高度關(guān)注。近年來，鮑曼不動桿菌耐藥率呈逐年增加的趨勢，多重耐藥或廣泛耐藥鮑曼不動桿菌所致醫(yī)院獲得性肺炎的病死率高，因此臨床治療面臨很大的抗菌藥物選擇壓力。目前，除多粘菌素和替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌有較高的敏感性外，其他抗菌藥物如舒巴坦、碳青霉烯、喹諾酮和氨基糖苷等耐藥率均較高，但可通過增加給藥劑量、延長輸注時間及聯(lián)合用藥等方式增強(qiáng)藥物在體內(nèi)的敏感性，提高臨床治愈率。

鮑氏不動桿菌；藥物耐受性；肺炎

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii,AB）感染已成為引起社會高度關(guān)注的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。亞洲醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP）調(diào)查顯示我國HAP/呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（ventilator-associated pueumonia,VAP）中位居榜首的致病菌為AB（16.2%/35.7%）[1]。國內(nèi)13家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查結(jié)果也顯示首位致病菌為AB（29.85%）[2]。更讓人擔(dān)憂的是，近年來HAP中出現(xiàn)了越來越多的對多種甚至所有抗生素耐藥的菌株。除HAP外，有關(guān)多重耐藥性AB（multidrug-resistantAB,MDRAB）感染所致的社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）也并不少見[3-5]。

目前，對于AB感染病死率及其影響因素仍然存在爭議，不同研究報道的AB感染病死率差異較大（40%～90%）[6-12]。我們的前期研究結(jié)果顯示，AB肺炎患者的病死率約50%，高于綠膿桿菌肺炎，多因素回歸分析提示AB感染是病死率上升的獨(dú)立危險因素，AB感染病死率升高可能與MDR細(xì)菌感染有關(guān)[13]。目前MDRAB對常用抗菌藥物的耐藥率呈逐年上升的趨勢，臨床上面臨抗菌藥物的選擇困境?；诖?，本文就AB肺炎治療的一些新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

治療ABHAP應(yīng)綜合考慮病原菌的敏感性、感染嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)。主要治療原則包括：①初始經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)結(jié)合本地區(qū)和本醫(yī)院的流行病學(xué)資料，盡早開始抗菌藥物治療，根據(jù)藥物敏感性（藥敏）試驗(yàn)結(jié)果選用敏感的抗菌藥物；②聯(lián)合用藥，特別是對于廣泛耐藥性（extensive drug resistance,XDR）或泛耐藥（pandrug resistance,PDR）細(xì)菌感染常需聯(lián)合用藥；③通常需較大劑量；④療程常較長，一般需14 d；⑤根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，并根據(jù)藥代動力學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）理論制定合適的給藥方案；⑥可考慮局部抗菌藥物吸入治療；⑦肝/腎功能異常者和老年人應(yīng)用抗菌藥物的劑量應(yīng)根據(jù)血清CRE清除率及肝功能作適當(dāng)調(diào)整；⑧混合感染比例高，常須結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌；⑨支持治療和良好的護(hù)理。

1 抗菌藥物

1.1 舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑因β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦可結(jié)合AB細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，故含舒巴坦的復(fù)合制劑對不動桿菌具有良好的抗菌活性。國外常使用氨芐西林/舒巴坦，國內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦治療AB感染。

對于一般感染，舒巴坦的常用劑量不超過4.0 g/d，該劑量對于敏感菌或許能起到較好療效；但對MDR菌株此劑量偏小。新近一項(xiàng)在正常受試者中進(jìn)行的有關(guān)舒巴坦PK/PD的研究提示，靜脈給予舒巴坦3 g，1次/8h，4 h輸注才能達(dá)到對耐藥菌滿意的抗生素暴露[14]。此外，一項(xiàng)前瞻性小樣本研究對比了大劑量舒巴坦（12 g/d）和多粘菌素E（90 000 IU/d）的療效，發(fā)現(xiàn)二者單獨(dú)使用對MDRAB VAP的療效相似[15]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析指出，針對MDRAB感染舒巴坦每日使用劑量6～9 g時，臨床改善率為46%～75%[16]。因此，對MDRAB、XDRAB和PDRAB感染國外推薦舒巴坦劑量可增至6～8 g/d，分3～4次給藥[17]。腎功能減退者須調(diào)整劑量。

由于使用大劑量舒巴坦，發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)可能性較大，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞或血小板減少、貧血等。此外舒巴坦與多種抗生素在體外具有協(xié)同作用，因此針對MDRAB、XDRAB和PDRAB較多學(xué)者推薦聯(lián)合用藥。體外研究發(fā)現(xiàn)舒巴坦與亞胺培南、美羅培南、利福平和多粘菌素E均存在協(xié)同作用，三藥聯(lián)合以美羅培南、舒巴坦和多粘菌素E的協(xié)同水平最高。《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》[17]（以下簡稱“共識”）推薦舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑與以下1種或2種抗生素聯(lián)合：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多粘菌素E、氨基糖苷類抗生素和碳青霉烯類抗生素等。

1.2 碳青霉烯類包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南，可用于敏感菌所致的HAP，或與其他藥物聯(lián)合治療XDRAB或PDRAB感染。亞胺培南和美羅培南的劑量通常為1.0 g，1次/8h或1次/6h，靜脈滴注。近年來碳青霉烯類抗生素對AB的敏感性逐漸下降，特別是重癥監(jiān)護(hù)室發(fā)生的HAP對碳青霉烯的耐藥率很高，亞洲HAP調(diào)查和我國HAP臨床調(diào)查顯示，AB對碳青霉烯不敏感率高達(dá)67.30%和78.87%[1-2]。但PK/PD研究顯示，對于一些敏感性下降的菌株［最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）為4～16 mg/L）］，通過增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量以及延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時間（如每次延長至2～3 h），可使血藥濃度高于MIC的時間延長，對部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究[17]。

1.3 多粘菌素類包括多粘菌素B和多粘菌素E。比較而言，多粘菌素E毒性較小，臨床應(yīng)用相對較多。多粘菌素E對大多數(shù)革蘭陰性桿菌均敏感，包括腸桿菌科、肺炎克雷伯桿菌和非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌和AB），我國HAP流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示其對AB的敏感率為99.3%[2]。因此近年來較多用于XDRAB和PDRAB感染的治療。

多粘菌素E的給藥途徑較多，包括口服、靜脈注射、肌內(nèi)注射和吸入給藥等。國際上推薦的多粘菌素E的靜脈給藥劑量為2.5～5.0mg/(kg·d)［31 250～62 500 IU/(kg·d)］，分2～4次靜脈滴注[18-19]。合并腎功能不全者應(yīng)根據(jù)腎功能水平調(diào)整劑量后使用，行血液透析治療者建議于透析后給藥，2～3mg/kg；行腹膜透析治療者建議于腹膜透析期間給藥，2mg/ (kg·d)[18]。吸入治療可作為靜脈治療的補(bǔ)充[20]。輔助霧化吸入多粘菌素E能否提高患者存活率在各研究中存在分歧，但可能提高患者的臨床治愈率，減少機(jī)械通氣時間[21-23]。因此，霧化吸入多粘菌素E在MDRABHAP治療中的作用還有待大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)。

既往認(rèn)為該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)其腎毒性并不嚴(yán)重。近年臨床研究證實(shí)，每天使用720mg（90 000 IU）多粘菌素E并未表現(xiàn)出更高的毒性[24-25]。多粘菌素E的腎毒性呈劑量依賴性，停藥后多可緩解，但對老年人和腎功能不全者仍須注意監(jiān)測腎功能。

另外，由于多粘菌素E很難安全地達(dá)到治療水平的血藥濃度，而且存在明顯的異質(zhì)性耐藥，常須聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物[26]。國內(nèi)該類藥物的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少，國外一些體外聯(lián)合藥敏實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素E與一些抗生素包括利福平、碳青霉烯類、糖肽類、舒巴坦和替加環(huán)素具協(xié)同作用，可以聯(lián)用。2013年一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究比較了多粘菌素E+利福平聯(lián)用與多粘菌素E單獨(dú)使用在治療XDRAB感染中的療效，發(fā)現(xiàn)全因死亡率和感染相關(guān)的病死率在2組間相似，提示利福平可能不是聯(lián)合治療的理想選擇[27]。此外，多粘菌素E與糖肽類抗生素聯(lián)合使用會增加腎毒性，應(yīng)盡量避免。我國共識推薦多粘菌素E與含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素、米諾環(huán)素或替加環(huán)素聯(lián)合使用。

1.4 替加環(huán)素替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物的第一個品種。甘氨酰環(huán)素類為四環(huán)素類抗生素米諾環(huán)素的衍生物，抗菌譜廣，對MDRAB和XDRAB有一定抗菌活性。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了該藥，適應(yīng)證包括復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜的皮膚感染及CAP。HAP/VAP也可嘗試使用。我國HAP流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示敏感率為95.8%[2]。

替加環(huán)素常用給藥方案為首劑100mg，之后50 mg/次，1次/12h，靜脈滴注。一項(xiàng)較大規(guī)模的MDRAB感染療效的對比研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素治療組［單用替加環(huán)素（首劑100mg，后貫續(xù)50mg，2次/d）和替加環(huán)素聯(lián)合用藥］與亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g/6h）聯(lián)合舒巴坦（1 g/6h）治療組相比，患者30 d病死率、住院時間和住重癥監(jiān)護(hù)室時間無差異，但替加環(huán)素治療組的臨床治療有效率更高[28]。小樣本的臨床研究提示加大替加環(huán)素的給藥劑量，如首劑200mg，之后貫續(xù)100mg/次，1次/12h，可能增強(qiáng)療效[29]。

研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素對全球各地區(qū)分離的AB的MIC90為1～2mg/L，但耐藥菌株呈增加趨勢[30]。實(shí)際上替加環(huán)素是一種抑菌劑，其治療MDR細(xì)菌感染的有效性在不同研究間存在較大分歧，尤其是VAP和膿毒血癥患者使用替加環(huán)素治療較其他治療方案的病死率高[31-32]。因此在嚴(yán)重感染時應(yīng)慎重使用，其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。

由于替加環(huán)素組織分布廣泛，血藥濃度低，常須與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用[33-34]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)替加環(huán)素與舒巴坦和多粘菌素E間存在協(xié)同抗菌作用[35]。我國共識推薦針對XDRAB或PDRAB感染，可使用替加環(huán)素聯(lián)合以下1種使用：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗生素、多粘菌素E、喹諾酮類抗菌藥物和氨基糖苷類抗生素[17]。

1.5 四環(huán)素類體外培養(yǎng)顯示四環(huán)素類抗菌藥物敏感性較高。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)米諾環(huán)素針劑用于敏感AB感染的治療，給藥方案為100mg，1次/12h，靜脈滴注，但臨床資料不多。國內(nèi)目前無米諾環(huán)素針劑，可使用口服片劑或多西環(huán)素針劑（100mg，1次/12h）治療HAP。我國HAP流行病學(xué)調(diào)查提示其敏感率為74.65%[2]。

1.6 氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素多與其他抗菌藥物聯(lián)合治療敏感AB感染。國外推薦劑量阿米卡星或異帕米星15～20mg/(kg·d)；國內(nèi)常用0.6 g，1次/d，靜脈滴注，對于嚴(yán)重感染且腎功能正常者，可加量至0.8 g/d[17]。用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎功能和尿常規(guī)，有條件的最好監(jiān)測血藥濃度。

1.7 其他對AB具抗菌活性的其他藥物有：喹諾酮類抗菌藥物（如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星）、第三及第四代頭孢菌素（如頭孢他啶和頭孢吡肟）以及其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑（如哌拉西林/他唑巴坦），但耐藥率較高，故應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選用。體外及動物體內(nèi)研究顯示，利福平與其他抗菌藥物聯(lián)合對不動桿菌有協(xié)同殺菌作用，但因其為治療結(jié)核病的主要藥物之一，不推薦常規(guī)用于ABHAP治療。

2 療程

目前對于ABHAP或VAP治療療程缺乏明確的規(guī)范，應(yīng)重點(diǎn)參考臨床病情的改善而非細(xì)菌學(xué)的清除，有學(xué)者推薦療程不小于2周。

3 新的治療手段

目前研究中的潛在治療藥物和方法包括：新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、新喹諾酮、銀納米顆粒及光動力療法等，可能為AB感染的治療開辟新的途徑。但在未來10年內(nèi)，以上藥物或方法尚難以應(yīng)用于臨床[36]。

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Antim icorbial treatment of Acinetobacter baumannii pneumonia

WANG Fei,HE Bei
Pulmonary Department,Peking University Third Hospital,Beijing 100191,China

Hospital-acquired pneumonia(HAP)caused by Acinetobacter baumannii(AB)should be highly concerned.In recent years,the drug resistant rate of AB has increased year by year.It has been confirmed that the mortality of HAP caused by multidrug-resistant AB or even extensively drug-resistant AB is relatively high,so the selection of antibiotics is a great challenge in clinical practice.At present,AB is only sensitive to polymyxin and tigecycline,and is resistant to most of the other antibiotics including sulbactam,carbapenem,quinolone and aminoglycoside.However,the sensitivity to the antibiotics can be improved by increasing dose,prolonging infusion time,or combining other antibiotics,so as to improve the curative rate.

Acinetobacter baumannii;drug tolerance;pneumonia

R378.99

A

1007-8134(2014)03-0189-04

100191，北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸科（王飛、賀蓓）