利妥昔單抗在治療免疫性血小板減少癥中的應(yīng)用

陽文捷，林金盈，黃向英，許 力，魏華萍

（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院血液內(nèi)科，南寧530021）

免疫性血小板減少癥（immunethro mbocytopenic，ITP）是一類較為常見的出血性疾病，其發(fā)病機制可能：（1）通過細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)形成并持續(xù)產(chǎn)生抗血小板的自身抗體，加速血小板破壞；（2）通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)加速破壞血小板，還有自身抗體作用于骨髓巨核細(xì)胞，使血小板生成受到抑制。ITP無特效的根治方法，雖然大部分患者經(jīng)常規(guī)治療能得到緩解，但仍有約30%的患者成為慢性ITP，血小板減少容易反復(fù)發(fā)生，成為難治性ITP。復(fù)發(fā)難治性ITP在臨床上非常棘手，無明確顯效的治療方法。近年來，隨著抗CD20抗體的臨床應(yīng)用，給臨床醫(yī)師治療ITP提供了新的方向。本文對本科收治的2例初診初治的ITP患者和6例復(fù)發(fā)難治性ITP患者進行了分析總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集本科2008～2011年收治的8例ITP患者，年齡21～68歲，男3例，女5例，病程1～4年。ITP診斷符合血液病療效與診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：（1）多次化驗檢查血小板計數(shù)減少。（2）脾臟不增大或僅輕度增大。（3）骨髓檢查巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常，有成熟障礙。（4）以下5點中應(yīng)具備任何一點，①潑尼松治療有效；②切脾治療有效；③血小板相關(guān)免疫球蛋白增多；④補體C3增多；⑤血小板壽命測定縮短。（5）排除繼發(fā)性血小板減少癥。復(fù)發(fā)難治性ITP的診斷目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文診斷的患者為符合下述條件之一者：（1）標(biāo)準(zhǔn)劑量皮質(zhì)激素治療4周以上，血小板值低于20×109個／L，需繼續(xù)治療者；（2）標(biāo)準(zhǔn)劑量皮質(zhì)激素治療4周以上，丙種球蛋白、免疫抑制劑等多種藥物治療均無效，仍需要治療者。

8例ITP患者中，2例初診初治患者，其中男1例，女1例，2例患者均拒絕使用腎上腺皮質(zhì)激素，要求首選標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗。6例復(fù)發(fā)難治患者中，復(fù)發(fā)患者4例，均為女性，排除懷孕；難治性患者2例，均為男性。8例患者病程1～4年，血小板數(shù)目最低范圍為1×109～13×109個／L，合并嚴(yán)重出血者4例，先后使用過的治療方式有標(biāo)準(zhǔn)劑量以及大劑量腎上腺皮質(zhì)激素、長春新堿、達那唑、環(huán)孢素、抗幽門螺旋桿菌治療等。

1．2 方法 2例初診初治患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗。6例復(fù)發(fā)、難治患者中，2例單獨使用標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗，2例合并使用小于標(biāo)準(zhǔn)劑量（小劑量）的腎上腺皮質(zhì)激素，2例合并使用單獨環(huán)孢素A。利妥昔單抗使用方法為每周375 mg／m2，小劑量的使用方法為每周100 mg／m2，均通過外周靜脈持續(xù)緩慢滴注，每周1次，連續(xù)使用4周。每次使用前15 min，給予地塞米松10 mg靜脈推注，或者使用異丙嗪25～50 mg肌內(nèi)注射等常規(guī)抗過敏治療并進行生命體征監(jiān)測。

2 結(jié) 果

隨訪時間1～3年。8例患者中6例（包括5例顯效和1例良效）有效，2例無效，起效時間為1～8周。有效的6例患者中4例無復(fù)發(fā)，2例復(fù)發(fā)。4例無復(fù)發(fā)患者中，1例合并使用激素的患者在2個月內(nèi)停用激素；1例聯(lián)合使用環(huán)孢素A的患者，繼續(xù)口服環(huán)孢素6個月，并漸減量至停用。2例復(fù)發(fā)患者均為單用利妥昔單抗，復(fù)發(fā)時間分別為6個月和2年后。在8例患者中僅1例在使用利妥昔單抗的過程中出現(xiàn)一過性胸悶，血壓升高，經(jīng)過減慢用藥速度可緩解，未影響藥物使用。

3 討 論

ITP發(fā)病機制與T或B淋巴細(xì)胞免疫異常相關(guān)，即細(xì)胞免疫以及體液免疫均參加了其發(fā)病過程。抗CD20抗體是一種基因工程人／鼠嵌合抗CD20單克隆抗體（Ig G1／k免疫球蛋白）。根據(jù)這一原理，利妥昔單抗可以用來治療ITP。利妥昔單抗能夠特異性地結(jié)合并溶解表達CD20陽性B淋巴細(xì)胞，從而妨礙B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。其溶解淋巴細(xì)胞的作用機理考慮與補體、抗體依賴細(xì)胞毒作用及誘導(dǎo)凋亡有關(guān)。最新的研究認(rèn)為，利妥昔單抗不僅能夠作用于B淋巴細(xì)胞［2］，而且也能改善ITP患者的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞缺陷，從而達到治療目的。2003年歐洲的ITP指南（以下簡稱指南）指出利妥昔單抗的適用人群為對其他治療無效的患者和需要檢測血小板計數(shù)的患者（有出血傾向）［3］。

本研究中的8例患者起效的時間跨度較大，為1～8周。有研究指出，其早期反應(yīng)可能是通過受調(diào)理的CD20＋B細(xì)胞使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的Fc受體飽和，從而抑制Fc受體功能，減少Ig G包被的血小板的清除，所以起效時間短。有文獻報道利妥昔單抗的起效時間為2周內(nèi)至6～10周以后，平均起效時間為5．5周［4-5］，與本研究中患者的起效時間基本相符。

按照指南推薦［3］，利妥昔單抗用于治療ITP的標(biāo)準(zhǔn)劑量為375 mg／m2，原因在于該劑量可以使得人體90%以上的成熟淋巴細(xì)胞得以清除，是基于淋巴瘤的治療劑量。目前國內(nèi)外均有小劑量利妥昔單抗治療ITP的研究，使用方法為100 mg／m2，每周1次，4周為1個療程。Zaja等［6］采用小劑量利妥昔單抗治療28例復(fù)發(fā)難治性患者，總有效率達75．0%，其療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量療效相比無明顯差別［4-5］。Braendstrup等［5］以及Cooper等［7］分別用標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗治療39例和57例難治或復(fù)發(fā)的ITP患者，總有效率為44．0%和54．0%，毒副作用均可耐受。國內(nèi)報道小劑量的利妥昔單抗單用或聯(lián)合地塞米松治療難治性ITP亦可取得良好的效果，總有效率達61．6%［8-11］，且安全性良好。小劑量利妥昔單抗治療ITP有效的原因推測可能是由于ITP的發(fā)病機制中，B細(xì)胞的群數(shù)量可能與淋巴瘤患者的群數(shù)量不同，并且在ITP的發(fā)病機制中B細(xì)胞只是起病環(huán)節(jié)的一部分。金旸縉等［7］通過對使用小劑量利妥昔單抗后檢測B細(xì)胞數(shù)量發(fā)現(xiàn)，在首劑結(jié)束后，幾乎所有的B細(xì)胞群已經(jīng)消失，所以使用小劑量利妥昔單抗，既降低了患者費用，也減少了患者的用藥風(fēng)險。Cooper等［7］同時進行治療前血小板相關(guān)抗體（PA-APAS）檢測，以及B細(xì)胞免疫球蛋白和T細(xì)胞的克隆重排測定，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞與PA-APAS相關(guān)，對利妥昔單抗反應(yīng)良好的患者PA-APAS水平高，但是即使PA-APA水平高而CD8細(xì)胞計數(shù)高，反應(yīng)仍欠佳。該研究間接說明了B細(xì)胞的清除只能對部分ITP患者有效。

本文中的4例患者存在合并用藥，其中2例合并使用腎上腺皮質(zhì)激素，2例合并使用環(huán)孢素A，合并用藥原因有以下幾點：（1）預(yù)防突然使用引起的撤減綜合征，引起不良反應(yīng)；（2）在利妥昔單抗未起效之前，繼續(xù)維持其可能存在的免疫抑制作用，可能對病情仍有部分作用；（3）從醫(yī)療安全方面解釋，激素在血小板減少的患者中可緩解血管的脆性，減少出血可能。是否合并用藥療效患者獲益更大，仍需進一步的研究。

由于利妥昔單抗只針對成熟的淋巴細(xì)胞進行清除及調(diào)理，所以存在復(fù)發(fā)的可能。但是間歇6個月后可重復(fù)使用，并可獲得2次有效及緩解。淋巴瘤患者為預(yù)防復(fù)發(fā)，可使用利妥昔單抗維持治療，即根據(jù)利妥昔單抗的半衰期，每2個月使用1次，可能是ITP患者防止復(fù)發(fā)可以借鑒的方式。本研究中的1例2年后復(fù)發(fā)的患者，再次治療時選擇使用腎上腺皮質(zhì)激素，短期療效較好，目前仍在追蹤。Patel等［12］對72例對利妥昔單抗治療有效的成人患者進行標(biāo)準(zhǔn)劑量維持治療，21%的患者能堅持5年以上，能耐受并維持療效。

由于利妥昔單抗是異體蛋白，在使用過程中最常見以及主要的不良反應(yīng)為過敏，8例患者在使用前均經(jīng)過充分的抗過敏治療，僅1例出現(xiàn)了可控制的不適癥狀，其余各例患者使用過程順利。可見，利妥昔單抗為治療復(fù)發(fā)難治性ITP的有效、方便的選擇。

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