利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓效果的文獻(xiàn)計(jì)量分析

靳志海，杜 進(jìn)，趙艷飛，李 蕾，陳 偉，夏吉利，馬 華，孟昭英

(1.邯鄲市第一醫(yī)院骨二科，河北 邯鄲 056002； 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腦外科，江蘇 徐州 221004；3.河北邯鄲魏縣中醫(yī)院骨科，河北 魏縣 056800； 4.邯鄲市中心醫(yī)院口腔科、骨科，河北 邯鄲 056001；5.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院骨科，內(nèi)蒙古 包頭014010)

深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)形成是人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)后常見并發(fā)癥[1-2]，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)的患者DVT形成的高風(fēng)險(xiǎn)是在術(shù)后恢復(fù)期[3]。依據(jù)Virchow定律[4]，關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的形成有以下原因：血液流動(dòng)緩慢、血液處于高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮受損，因此關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者DVT形成的發(fā)生率很高,普外科患者為30%，而沒有采取預(yù)防措施的骨科患者術(shù)后為85%[5]。據(jù)外文文獻(xiàn)報(bào)道，THA后總的DVT發(fā)病率為42%～57%，TKA后的發(fā)病率為41%～85%[3]。相應(yīng)地，肺栓塞發(fā)病率THA為0.9%～28%，TKA為1.5%～10%[6]。

利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制凝血因子Ⅹa的口服藥物。其作用是抑制Ⅹa因子，阻凝血酶，可以更專一的作用于凝血過程，用于靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的預(yù)防和治療，以及有腦卒中的心房顫動(dòng)患者的預(yù)防[7]。利伐沙班是已經(jīng)上市的屬于Ⅹa因子直接抑制劑的第一種藥物，它的固定劑量為10 mg，每日1次口服給藥,無需凝血功能監(jiān)測(cè)或劑量調(diào)整[8]。在正常個(gè)體中，利伐沙班的半衰期約為9 h[9]。利伐沙班的生物利用度可達(dá)80%以上[10]，快速起效[10-11]，與其她藥物之間相互作用小，多次給藥后無蓄積，不受食物影響，且使用非常簡(jiǎn)便，不良反應(yīng)少。因此，患者應(yīng)用該藥具有良好的耐受性[12]。與依諾肝素在預(yù)防THA、TKA術(shù)后癥狀性VTE患者相比，利伐沙班的療效優(yōu)于依諾肝素。雖然同時(shí)服用利伐沙班患者的達(dá)標(biāo)率仍然不明確，但利伐沙班的口服劑量固定，且不需要監(jiān)測(cè)，這使得它有很大吸引力。

1 資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①利伐沙班在關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防DVT的優(yōu)勢(shì)和不良反應(yīng)。②在關(guān)節(jié)置換術(shù)前后服用利伐沙班的臨床應(yīng)用效果。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)研究或較陳舊文獻(xiàn)。

1.2資料提取策略 由第一作者應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、PubMed與關(guān)節(jié)置換術(shù)前、后服用利伐沙班預(yù)防靜脈血栓有關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2008年1月至2013年9月。檢索關(guān)鍵詞：利伐沙班、關(guān)節(jié)置換。在中國(guó)知網(wǎng)中，計(jì)算機(jī)共檢索出中文文獻(xiàn)13篇；在萬方中搜索，檢索語(yǔ)言為中文，共檢出文獻(xiàn)27篇；以“Rivaroxaban、arthroplasty ”為關(guān)鍵詞在Pubmed中檢索，文獻(xiàn)檢索語(yǔ)種限制為英文，檢索的研究對(duì)象為人類，檢索文獻(xiàn)為82篇。對(duì)資料進(jìn)行初審，并查看每篇文獻(xiàn)后的引文。依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共保留相關(guān)文獻(xiàn)118篇，對(duì)其中30篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1.3對(duì)納入文獻(xiàn)的評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)類型主要為臨床應(yīng)用研究，臨床隨機(jī)對(duì)照研究，病例分析及綜述文獻(xiàn)等。

2 結(jié) 果

2.1利伐沙班在關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防靜脈血栓的國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)年代分布情況 在2008～2013年中文文獻(xiàn)分布中，已發(fā)表的中文文獻(xiàn)有40篇，2009年最少，為0篇，2011年最多，前3年所發(fā)表的論文僅為5篇(圖1)。近5年來，已收集到的符合檢索條件的外文文獻(xiàn)有78篇，2008年的文獻(xiàn)資料相對(duì)最少，2009年相對(duì)最多(圖2)。

圖1 2008～2013年中文文獻(xiàn)年代分布

圖2 2008～2013年外文文獻(xiàn)年代分布

2.2利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)期刊分布情況 從中國(guó)知網(wǎng)，萬方所收集到的關(guān)于利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)期刊有24種，另有1篇博士學(xué)位論文和2篇碩士學(xué)位論文；文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較多的期刊是《中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)》，共有8篇，占利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)期刊數(shù)量的20%，其余23種中文期刊發(fā)表文獻(xiàn)大致持平，都是1篇或2篇；期刊類型較多，包括骨科、外科、內(nèi)科、藥學(xué)期刊等(表1)。從PubMed搜索到的關(guān)于利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)外英文研究文獻(xiàn)期刊有47種，符合檢索條件的共78篇，發(fā)表文獻(xiàn)最多的期刊是Lancet，有5篇，所占比例為6.41%(表2)。

2.3利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)外研究文獻(xiàn)類型 利伐沙班的國(guó)外研究文獻(xiàn)類型大概有7類，發(fā)表最多的文獻(xiàn)類型是綜述，有30篇，最少的文獻(xiàn)類型是基礎(chǔ)研究，有6篇(圖3)。

表1 利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)期刊分布情況

表2 利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)外研究文獻(xiàn)期刊分布情況

圖3 利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)外研究文獻(xiàn)類型分布

3 討 論

從PubMed搜索到的關(guān)于利伐沙班預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的國(guó)外英文研究文獻(xiàn)期刊有47種，符合檢索條件的總共是78篇，發(fā)表文獻(xiàn)最多的期刊是Lancet，有5篇，所占比例是6.41%，它的特點(diǎn)是發(fā)表的文獻(xiàn)期刊種類多，范圍廣，但是發(fā)表在每種期刊上的關(guān)于利伐沙班的論文數(shù)量太少，原因主要是研究者認(rèn)為盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了利伐沙班和依諾肝素在THA和TKA后的療效，證明了利伐沙班預(yù)防VTE的效果優(yōu)于依諾肝素[13-16],但也有證據(jù)表明，與依諾肝素相比，利伐沙班有增加出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]，它在臨床上的療效，安全性及不良反應(yīng)存在一定的不確定性，使它的使用受到限制[19]。

利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥物，與低分子量肝素，依諾肝素在髖關(guān)節(jié)或TKA患者的第四階段Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn)[13-14,16,20]，在歐洲，依諾肝素(每日40 mg)在其中3項(xiàng)試驗(yàn)中使用；在美國(guó)，依諾肝素在另一項(xiàng)試驗(yàn)中使用(每日30 mg，每日2次)。結(jié)果表明，在所有4個(gè)試驗(yàn)中，利伐沙班預(yù)防VTE的臨床效果顯著優(yōu)于依諾肝素，沒有顯著增加大出血的危險(xiǎn)。與主動(dòng)控制相比，主要出血事件減少了，臨床相關(guān)的非大出血事件也明顯較少，但與安慰劑相比，一個(gè)顯著更高的風(fēng)險(xiǎn)來自于主要或臨床相關(guān)的非大出血事件[15]。

此外，有證據(jù)支持接受利伐沙班的患者除了減少癥狀性VTE死亡外，心肌梗死和腦卒中患病率也大大降低。然而，在THA和TKA后,服用利伐沙班出血的風(fēng)險(xiǎn)還未完全明確。Jensen等[21]研究發(fā)現(xiàn),接受預(yù)防血栓形成的利伐沙班患者比接受預(yù)防血栓形成的低分子肝素患者更有可能返回手術(shù)室。Beyer-Westendorf等[22]在比較利伐沙班與低分子量肝素在THA和TKA后的療效發(fā)現(xiàn),服用利伐沙班的患者是不太可能經(jīng)歷出血。特定的患者群體出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括年齡在65歲以下的患者，體質(zhì)量>90 kg的患者和肌酐清除率>80 mL/min的患者。利伐沙班上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)并在更大和更多樣化的患者人群中建立本劑的安全性是至關(guān)重要的[19]。Tahir等[23]的研究確定在膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)方面，利伐沙班和依諾肝素的出血風(fēng)險(xiǎn)相似，在管理癥狀性靜脈血栓方面，優(yōu)于依諾肝素。然而，利伐沙班的使用導(dǎo)致患有心理疾病的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。進(jìn)一步的研究評(píng)估利伐沙班對(duì)危及生命的出血或其他不良管理的影響是必要的。

[1] Jay RL,Wellington KH.Prevention of venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am，2005，87(9):2097-2112.

[2] Elf JL,Nilsson C,Strandberg K,etal.Clinical probability assessment and D-dimer determination in patients with suspected deep vein thrombosis,a prospective multicenter management study[J].Thromb Res，2009，123(4):612-616.

[3] Geerts WH,Bergqvist D,Pineo GF,etal.Prevention of venous thromboembolism:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition)[J].Chest,2008,133(6 Suppl):381S-453S.

[4] Freedman KB,Brookenthal KR,Fitzgerald RH Jr,etal.A meta-analysis of thromboembolie prophylaxis following elective total hip arthroplasty[J].J Bone Joint Surg Am,2000,82-A(7):929-938.

[5] Broderick BJ,Breathnach O,Condon F,etal.Haemodynamic performance of neuromuscular electrical stimulation(NMES) during recovery from total hip arthroplasty[J].J Orthop Surg Res,2013,8(3):1-8.

[6] Kim KI,Kang DG,Khurana SS，etal.Thromboprophylaxis for deep vein thrombosis and pulmonary embolism after total joint arthroplasty in a low incidence population[J].Knee Surg Relat Res,2013,25(2):43-53.

[7] Bates D,Dalton B,Gilmour J,etal.Venous thromboembolism due to suspected interaction between rivaroxaban and nevirapine[J].Can J Hosp Pharm,2013,66(2):125-129.

[8] Perzborn E,Kubitza D,Misselwitz F.Rivaroxaban.A novel,oral,direct factor Xa inhibitor in clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders[J].Hamostaseologie,2007,27(4):282-289.

[9] Kwong LM.Comparative safety and efficacy of antithrombotics in the management of venous thromboembolism after knee or hip replacement surgery:focus on rivaroxaban[J].Clin Pharmacol,2013,2(5):143-148.

[10] Kubitza D,Becka M,Wensing G,etal.Safety,pharmacodynamics,and pharmacokinetics of BAY 59-7939—an oral,direct Factor Xa inhibitor-after multiple dosing in healthy male subjects[J].Eur J Clin Pharmacol,2005,61(12):873-880.

[11] Garcia D,Libby E,Crowther MA.The new oral anticoagulants[J].Blood,2010,115(1):15-20.

[12] 羅祠君,徐秀英.口服抗凝藥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2009,28(12):886-890.

[13] Eriksson BI,Borris LC,Friedman RJ,etal.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26)：2765-2775.

[14] Kakkar AK,Brenner B,Dahl OE,etal.Extendedduration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:a doubleblind,randomised controlled trial[J].Lancet，2008，372(9632)：31-39.

[15] Lassen MR,Ageno W,Borris LC,etal.Rivaroxaban Versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358(26):2776-2786.

[16] Turpie AG,Lassen MR,Davidson BL,etal.Rivaroxaban Versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty(RECORD4):a randomised trial[J].Lancet，2009，373(9676)：1673-1680.

[17] Huisman MV,Quinlan DJ,Dahl OE,etal.Enoxaparin versus dabigatran or rivaroxaban for thromboprophylaxis after hip or knee arthroplasty:Results of separate pooled analyses of phase Ⅲ multicenter randomized trials[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2010,3(6):652-660.

[18] Trkulja V,Kolundzic R.Rivaroxaban vs dabigatran for thromboprophylaxis after joint-replacement surgery:exploratory indirect comparison based on metaanalysis of pivotal clinical trials[J].Croat Med J，2010，51(2)：113-123.

[19] Russell RD,Hotchkiss WR,Knight JR,etal.The efficacy and safety of rivaroxaban for venous thromboembolism prophylaxis after total hip and total knee arthroplasty[J].Thrombosis,2013,2013:762310.

[20] Schulman S,Kearon C,Kakkar AK.Extended use of dabigatran,warfarin,or placebo in venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2013,368(8):709-718.

[21] Jensen CD,Steval A,Partington PF,etal.Return to theatre following total hip and knee replacement,before and after the introduction of rivaroxaban:a retrospective cohort study[J].J Bone Joint Surg Br,2011,93(1):91-95.

[22] Beyer-Westendorf J,Lützner J,Donath L,etal.Efficacy and safety of thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparin orrivaroxaban in hip and knee replacement surgery:findings from the ORTHO-TEP registry[J].Thromb Haemost,2013,109(1)：154-163.

[23] Tahir F,Riaz H,Riaz T,etal.The new oral anti-coagulants and the phase 3 clinical trials-a systematic review of the literature[J].Thromb J,2013,11(1):18.