鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度突發(fā)性聾的臨床觀察

周 浩，范賢勇，曾衛(wèi)東

(隆昌縣人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，四川 隆昌 642150)

突發(fā)性聾是指突然發(fā)生的原因不明的感應(yīng)神經(jīng)性聾，多在3日內(nèi)聽力急劇下降，是耳鼻咽喉科的常見多發(fā)病[1]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病的發(fā)生可能與病毒感染、迷路水腫、血管病變和迷路窗膜破裂有關(guān)，但其確切病因目前仍不清楚，缺乏有效的治療手段，給臨床治療帶來(lái)了較大困難[1]。近年來(lái)筆者應(yīng)用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度突發(fā)性聾，取得了較為滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年3月至2012年12月隆昌縣人民醫(yī)院耳鼻咽喉科收治的門診或住院患者。研究過(guò)程中剔除和脫落10例，共收集數(shù)據(jù)詳實(shí)的病例96例。其中治療組51例，對(duì)照組45例。全部入選病例均經(jīng)耳鏡、聽力學(xué)及CT掃描等檢查，排除聽神經(jīng)瘤、內(nèi)耳畸形、功能性聾等疾病。兩組病例在性別、年齡、病情等基線資料方面比較，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。本臨床觀察須經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)和學(xué)術(shù)委員會(huì)審批后方得以實(shí)施，入選受試者均簽署知情同意書。在剔除和脫落的10例中：治療組2例，均因不能堅(jiān)持治療依從性差予以退出；對(duì)照組有8例，分別為3例缺乏療效退出，3例失訪，2例依從性差予以退出。

表1 兩組病例一般資料比較

對(duì)照組：給予常規(guī)藥物治療；治療組：在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 凡符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、耳聾分級(jí)為中度及以上且自愿接受治療者，可作為試驗(yàn)觀察病例納入。診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①突然發(fā)生的，首次發(fā)病可在數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或3 d以內(nèi)；②非波動(dòng)性感音神經(jīng)性聽力損失，可為輕、中或重度，甚至全聾。至少在相連的2個(gè)頻率聽力下降20 dB以上。多為單側(cè)，偶有雙側(cè)同時(shí)或先后發(fā)生；③病因不明(未發(fā)現(xiàn)明確原因包括全身或局部因素)；④伴耳鳴、耳堵塞感；⑤伴眩暈、惡心、嘔吐，但不反復(fù)發(fā)作；⑥除第八顱神經(jīng)外，無(wú)其他顱神經(jīng)受損癥狀。耳聾分級(jí)按照1997年世界衛(wèi)生組織日內(nèi)瓦會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)[1]，以500 Hz、1000 Hz、2000 Hz和4000 Hz的平均聽閾為準(zhǔn)進(jìn)行聽力評(píng)判，其中聽力損失26～40 dB為輕度聾，41～60 dB為中度聾，61～80 dB為重度聾，>81 dB為極重度聾。測(cè)試設(shè)備為美國(guó)GSI-61純音測(cè)聽儀等。

1.3脫落(退出)病例標(biāo)準(zhǔn)與終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)已被納入本研究，屬于以下情況之一者，作為脫落病例。①對(duì)藥物過(guò)敏者，或受試者依從性差，不能按時(shí)接受治療者；②使用其他影響療效判斷的藥物或方法；③受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，主動(dòng)提出退出者。如半數(shù)受試者出現(xiàn)不良反應(yīng)，或試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)治療效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值，應(yīng)終止試驗(yàn)。

1.4治療方法 治療組為①常規(guī)治療：葛根素注射液400 mg+5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，每日1次；三磷酸腺苷40 mg+輔酶A100 U+維生素C 2.0 g+0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注，每日1次；鹽酸氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930003)5 mg，每日2次；阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078)0.1 g，每日1次；谷維素片(杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)新五豐藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021418)20 mg，每日3次。②鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(廈門北大之路生物工程有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060052)1支18 μg，用2 mL注射用水溶解后肌內(nèi)注射，每日1次。對(duì)照組：除不給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子外，常規(guī)治療同治療組。兩組患者在治療期間均囑其注意休息，適當(dāng)鎮(zhèn)靜，并積極治療高血壓、糖尿病等原發(fā)疾病。兩組病例均治療4周后評(píng)定療效(中途治愈者可停止治療，住院患者住院時(shí)間不足4周者囑其出院后繼續(xù)接受治療以滿足4周療程)。在治療過(guò)程中，不得使用其他藥物或治療方法。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：受損頻率聽閾恢復(fù)至正常，或達(dá)健耳水平，或達(dá)此次患病前水平；顯效：受損頻率平均聽力提高30 dB以上；有效：受損頻率平均聽力提高15～30 dB；無(wú)效：受損頻率平均聽力改善不足15 dB[2]。

1.6觀察記錄 制定統(tǒng)一病例報(bào)告表認(rèn)真詳細(xì)記錄和填寫，治療前及每治療1周后觀察記錄1次。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。有序分類資料(等級(jí)資料)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(M-W檢驗(yàn))，計(jì)量資料用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組病例總體療效比較 治療組在總體療效方面優(yōu)于對(duì)照組，兩組療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-2.068，P<0.05)(表2)。

表2 兩組病例總體療效比較

對(duì)照組：給予常規(guī)藥物治療；治療組：在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療

2.2安全性評(píng)價(jià) 治療組共有9例患者出現(xiàn)注射部位疼痛等不良反應(yīng)，但較輕微，未經(jīng)處理自行消失。

2.3隨訪 在治療結(jié)束3個(gè)月后，成功隨訪了46例治療組和39例對(duì)照組患者，隨訪率為90.2%(46/51)和86.7%(39/45)。結(jié)果兩組分別有3例和12例患者出現(xiàn)了不同程度的癥狀復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.041，P=0.025)，表明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度突發(fā)性聾的遠(yuǎn)期療效較好。

3 討 論

突發(fā)性聾是指突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失[1]。其發(fā)病多在3日內(nèi)聽力急劇下降，主要臨床表現(xiàn)為突然發(fā)生的非波動(dòng)性感音神經(jīng)性聽力損失，常為中度或重度，可伴有耳鳴、眩暈、惡心、嘔吐等，以單耳發(fā)病居多[1]。迄今該病的病因尚不明確，也無(wú)特效藥物或手術(shù)方法能使該病患者完全恢復(fù)聽力，總的原則是早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，適時(shí)進(jìn)行言語(yǔ)聽覺(jué)訓(xùn)練和適當(dāng)應(yīng)用人工聽覺(jué)[1]。臨床上多給予改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物、降低血液黏稠度和抗凝藥物，同時(shí)可配合混合氧、高壓氧等治療。

鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射液的核心成分是一種蛋白質(zhì)，是迄今為止研究的最為透徹并被闡明確立化學(xué)結(jié)構(gòu)的典型神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，許多研究都表明神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)中樞和周圍神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育、正常狀態(tài)的維持、損傷后的保護(hù)和軸突的有效再生都有重要作用[3]。臨床藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)神經(jīng)生長(zhǎng)因子先與效應(yīng)細(xì)胞的膜受體結(jié)合，然后經(jīng)內(nèi)化及逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元細(xì)胞體，影響DNA和功能蛋白的合成，發(fā)揮其生物學(xué)功效。最近的實(shí)驗(yàn)證實(shí)神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體基因缺如的突變種小鼠，出生后沒(méi)有交感神經(jīng)和皮膚感覺(jué)神經(jīng)[4]。證明缺少神經(jīng)生長(zhǎng)因子的營(yíng)養(yǎng)，神經(jīng)的發(fā)育受到嚴(yán)重的影響。大量的實(shí)驗(yàn)證明，外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子在細(xì)胞的分化期以及整個(gè)細(xì)胞生命周期中，都有保護(hù)作用，使之免于死亡。近年來(lái)的研究表明外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠有效減輕噪聲耳毒性藥物對(duì)耳蝸毛細(xì)胞的損害[5-6]，能夠有效保護(hù)擬老化豚鼠的聽功能[7]。有關(guān)神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療耳聾的臨床應(yīng)用也散見一些文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]。

鑒于輕度突發(fā)性聾患者有自愈傾向，部分病患可在發(fā)病后2周內(nèi)出現(xiàn)聽力自然恢復(fù)、顯著恢復(fù)或部分恢復(fù)[1]。因此為客觀評(píng)價(jià)鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療突發(fā)性聾的真實(shí)療效，本研究在選擇觀察病例時(shí)，排除了輕度聾患者，以期盡可能的得到真實(shí)準(zhǔn)確的結(jié)果。

本次研究對(duì)納入觀察的中重度突發(fā)性聾病例在常規(guī)應(yīng)用改善微循環(huán)、降低血液黏稠度和營(yíng)養(yǎng)支持等藥物治療的基礎(chǔ)上，再給予神經(jīng)生長(zhǎng)因子，結(jié)果顯示經(jīng)四周治療后，治療組的總體療效優(yōu)于對(duì)照組，療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明神經(jīng)生長(zhǎng)因子能明顯改善中重度突發(fā)性聾患者的聽力，不良反應(yīng)輕微，且有滿意的遠(yuǎn)期療效。

針對(duì)突發(fā)性聾的治療，除了給予藥物治療外，還應(yīng)積極預(yù)防。通常對(duì)感應(yīng)神經(jīng)性聾的預(yù)防比治療更為重要，也更為有效[1]。但因突發(fā)性聾病因尚不明確，臨床上缺乏有效的預(yù)防措施。作為常規(guī)預(yù)防，在日常生活中除了要加強(qiáng)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，避免感冒，預(yù)防病毒感染外，還應(yīng)注意勞逸結(jié)合，勿過(guò)度勞累，保持身心愉悅。同時(shí)保持均衡飲食，減少煙、酒、咖啡等帶來(lái)的刺激也十分重要。此外還應(yīng)積極控制高血壓、高血脂及糖尿病等全身慢性疾病。對(duì)于已經(jīng)患突發(fā)性聾并且治療后患耳仍然不具有實(shí)用聽力水平的患者，除上述事項(xiàng)外，還應(yīng)特別注意保護(hù)健側(cè)耳，避免接觸噪聲、使用耳毒性藥物、耳外傷和耳部的感染。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療中重度突發(fā)性聾安全有效，不足之處是其價(jià)格較為昂貴，導(dǎo)致部分經(jīng)濟(jì)困難的患者難以長(zhǎng)期使用，限制了其在臨床上的使用。

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