抗HBV核苷（酸）類新藥研究進展

李強，卓其斌，陳良

·專題綜述·

抗HBV核苷（酸）類新藥研究進展

李強，卓其斌，陳良

近年開發(fā)了許多抗HBV核苷（酸）類新藥，有些已經(jīng)在國外上市，有些仍處于臨床試驗階段。與國內(nèi)臨床上應(yīng)用的抗HBV核苷（酸）類藥物相比，這些新藥具有抗病毒作用強、耐藥發(fā)生率低、患者耐受性好等優(yōu)點，但也存在一些問題，如停藥后易復發(fā)、隨著療程延長產(chǎn)生耐藥的趨勢增加等。本文對抗HBV核苷（酸）類新藥的研究進展進行綜述，以使臨床醫(yī)生對核苷（酸）類新藥有更加深入的了解，為慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療提供更多選擇。

乙型肝炎病毒；乙型肝炎，慢性；抗病毒藥

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是全球性的公共衛(wèi)生問題，全球有超過4億的HBV感染者，每年有近100萬的CHB患者死于HBV感染導致的肝硬化及肝癌[1]。我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，2006年進行的HBV感染的血清流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，HBsAg攜帶率為總?cè)丝诘?.18%，據(jù)此估計我國有9300萬HBV攜帶者，其中3000萬為CHB患者[2]，這些患者迫切需要高效安全的治療方案。針對CHB的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化治療等，其中抗病毒是CHB治療成功的關(guān)鍵，目前國內(nèi)使用的抗HBV藥物有干擾素類和核苷（酸）類藥物兩大類。干擾素類僅能使20%～50%的CHB患者病情得到長期緩解，且不良反應(yīng)較大，除可能引起流感樣癥候群外，還可能引起白細胞和血小板減少，以及癲、抑郁等嚴重的精神癥狀；核苷（酸）類藥物是臨床上有效的一類抗HBV藥物，抗病毒能力強、服藥方便、不良反應(yīng)發(fā)生率低。目前國內(nèi)應(yīng)用的核苷（酸）類藥物雖能使多數(shù)患者在短期內(nèi)獲得比較好的療效，但很多患者存在長期用藥后發(fā)生耐藥的情況。拉米夫定（LAM）治療4年后的耐藥率高達71%；阿德福韋酯（ADV）治療5年后有29%的HBeAg陰性患者和20%的HBeAg陽性患者產(chǎn)生耐藥[3-4]；替比夫定治療2年后有11%的HBeAg陰性患者和25%的HBeAg陽性患者產(chǎn)生耐藥[5]；恩替卡韋（ETV）耐藥率明顯降低，但治療5年后仍有1.2%的患者產(chǎn)生耐藥，而且已對LAM耐藥的患者給予ETV治療，5年后的耐藥率高達51%[6]。此外，這些藥物在抗HBV治療過程中都存在不同程度的應(yīng)答不佳，尤其是對于高病毒載量的HBeAg陽性患者，應(yīng)答不佳的比例更高?？傊?，干擾素類和目前國內(nèi)已上市的核苷（酸）類藥物在抗HBV方面雖取得了良好的效果，但作用有限，并且伴隨有不同程度的不良反應(yīng)和耐藥的產(chǎn)生。因此，了解更多抗HBV新藥的發(fā)展動向，對臨床醫(yī)生而言具有十分重要的意義。本文就近年來國外已經(jīng)上市和仍處于臨床試驗階段的抗HBV核苷（酸）類新藥的研究進展進行闡述。

1 抗HBV核苷（酸）類新藥

1.1 富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）TDF是5′-單磷酸腺苷核苷（酸）類藥物。2001年在美國上市，用于治療HIV感染，治療過程中發(fā)現(xiàn)TDF有顯著的抗HBV活性[7]，臨床試驗證明對多種基因型（A～H）的HBV有效且對LAM耐藥株同樣有效[8]。Heathcote等[9]報道了一項納入266例HBeAg陽性CHB患者的多中心隨機對照臨床試驗。治療48周后，TDF組和ADV組的完全應(yīng)答率分別為67%和12%，組織學應(yīng)答率分別為74%和68%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為74%和12%，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率分別為21%和18%。Marcellin等[10]報道了一項納入375例HBeAg陰性CHB患者的多中心隨機對照臨床試驗。治療48周后，TDF組和ADV組的完全應(yīng)答率分別為71%和49%，組織學應(yīng)答率分別為72%和69%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為92%和59%。2項共納入641例CHB初治患者的為期48周的多中心隨機對照臨床試驗表明，無論是HBeAg陽性還是陰性的CHB患者，TDF在降低病毒載量、改善組織學以及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率等方面均明顯優(yōu)于ADV[11-13]。Kitrinos等[14]報道了一項納入347例HBeAg陰性和238例HBeAg陽性CHB患者的前瞻性隊列研究。隨訪至288周時，所有受試者HBV DNA＜400 copies/ml，且在288周的治療過程中，對試驗藥物依從性良好的患者無一例出現(xiàn)病毒學突破或TDF耐藥，表明TDF單藥治療能維持持久有效的病毒抑制，且未出現(xiàn)病毒學突破和TDF耐藥。其他研究還表明TDF對LAM和（或）ADV耐藥的患者仍長期有效[15]。TDF于2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于CHB治療，并在許多國外的指南中被推薦為CHB治療的一線用藥，其已于2014年7月在我國上市。

1.2 恩曲他濱（emtricitabine,FTC）FTC是一種胞嘧啶核苷（酸）類藥物，2003年7月在美國獲準上市，用于治療HIV。臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)它有抗HBV活性。一項長達2年的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，F(xiàn)TC有顯著的抗病毒作用，并且患者耐受性良好[16]。一項涉及歐洲5個研究中心78例CHB患者的Ⅱ期臨床試驗表明，在平均隨訪76周時，TDF┼FTC組顯現(xiàn)出更強的抗病毒效果和更好的安全性。該研究提示TDF┼FTC作為一種抗HBV的聯(lián)合用藥方案，可以提高治療的安全性，減少耐藥的產(chǎn)生[17]。這二項Ⅱ期臨床試驗表明TDF┼FTC聯(lián)合治療48周能使各類抗HBV藥物高暴露的難治性CHB患者達到較高的病毒學應(yīng)答率，當聯(lián)合治療時間延長至96周時，病毒學應(yīng)答率更高[16-17]。一項涉及全球39個地區(qū)的隨機對照Ⅱ期臨床試驗表明，對于先前未使用ADV、TDF或ETV治療的代償期CHB患者，治療48周時，TDF組的病毒學抑制率為70%，ETV組為73%，TDF┼FTC聯(lián)合治療組為88%[18]。然而，一項納入105例ADV經(jīng)驗治療失敗的CHB患者的Ⅱ期臨床試驗中，TDF單藥治療組與TDF┼FTC聯(lián)合治療組的病毒學應(yīng)答率相當[19]。多項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，F(xiàn)TC有良好的抑制HBV DNA的效果，且未觀察到藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，TDF┼FTC對于初治的代償期CHB患者及各類抗病毒藥物高暴露的難治性CHB患者在提高病毒學應(yīng)答率、減少單藥用量、提高療效和安全性方面具有積極作用[16-19]。但我們也須認識到FTC與LAM有交叉耐藥現(xiàn)象，限制了FTC單藥治療在CHB患者中的使用；對于ADV經(jīng)驗治療失敗的CHB患者，TDF┼FTC聯(lián)合治療并未比TDF單藥治療顯現(xiàn)出更好的抗病毒作用[18]。FTC作為與TDF聯(lián)合使用的抗HBV新藥，具有良好的應(yīng)用前景，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。

1.3 克拉夫定（clevudine,CLV）CLV是一種嘧啶類核苷（酸）類藥物，2006年11月在韓國上市，用于CHB的抗病毒治療。Choung等[20]回顧性分析了254例CHB初治患者的臨床資料，其中采用CLV 30mg/d治療的有118例，ETV 0.5mg/d治療的有136例，比較48周和96周時2組的ALT復常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率，結(jié)果顯示對于CHB初治患者，CLV的長期療效并不亞于ETV。一項納入110例CHB初治患者的臨床試驗表明，無論是HBeAg陽性還是陰性患者，CLV單藥治療均顯示出強效抗病毒活性，治療12個月時74.0%的HBeAg陽性患者和97.3%的HBeAg陰性患者出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰[21]，同期療效優(yōu)于ETV和TDF[22-23]。Yoo等[24-25]報道的CLV單藥治療CHB的Ⅲ期臨床試驗也表明CLV有較強的抗病毒作用，24周后59.0%的HBeAg陽性患者和92.1%的HBeAg陰性患者出現(xiàn)HBVDNA轉(zhuǎn)陰。Kim等[21]的研究表明CLV單藥治療24個月和36個月時的病毒學應(yīng)答率低于12個月，隨著治療時間的延長，病毒學應(yīng)答率下降，且CLV治療12個月和24個月時病毒學突破的發(fā)生率分別為11.8%和22.7%，與替比夫定相當[5]，然而與ETV和TDF相比，CLV的病毒學突破發(fā)生率明顯增高[26-27]。Choung等[20]的研究結(jié)果表明CLV治療組48周時有9例（7.6%）發(fā)生病毒學突破，96周時有15例（12.7%）發(fā)生病毒學突破，而ETV組無病毒學突破發(fā)生。近年來，一些報道稱CLV在長期使用過程中會誘發(fā)肌病，這種肌肉不良事件在停用CLV或換用其他抗病毒藥物治療后可完全逆轉(zhuǎn)[20-21，28-29]。長期使用CLV治療CHB，肌肉不良事件的發(fā)生并不少見，病毒學突破的發(fā)生率較ETV和TDF高，且與LAM和ADV可能存在交叉耐藥[21]，這在一定程度上限制了CLV的使用。然而，CLV是一種強效的抗病毒藥物，長期使用可在改善CHB患者生化指標和抗病毒方面有較好的效果，且停藥后病毒不易反彈，如果能在治療過程中密切監(jiān)測HBVDNA水平、肌肉癥狀和血清CK水平，CLV對CHB患者特別是當前國內(nèi)藥物治療無應(yīng)答的難治性CHB患者仍不失為一種很好的選擇。

1.4 帕拉德福韋（pradefovir、MB-06886）帕拉德福韋是肝臟靶向抗HBV前體藥物，進入肝臟后轉(zhuǎn)化成ADV。與ADV活性成分主要分布在血漿中不同，帕拉德福韋轉(zhuǎn)化后的活性成分主要在肝臟內(nèi)。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，帕拉德福韋治療48周時顯示出比ADV更強的抗病毒活性和更少的腎臟毒性[30]。由于ADV的活性成分主要在血漿中分布，長期或大劑量使用會產(chǎn)生腎毒性，在一定程度上限制了它的使用。臨床前期及Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗均表明帕拉德福韋靶向到達肝臟發(fā)揮抗病毒作用，抗病毒活性更強，同時又降低了全身暴露造成的腎臟毒性[31]。帕拉德福韋抗病毒活性強、能在肝組織特異性集聚、腎臟毒性低等特點使它成為具有良好應(yīng)用前景的一類新型核苷（酸）類藥物。目前Metabasis Therapeutics公司正在開發(fā)帕拉德福韋，Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)完成，正在進行Ⅲ期臨床試驗[32]。

1.5 依夫西他濱（elvucitabin、ACH-126443、BLFd4C）依夫西他濱是一種非天然的L-核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它能有選擇性地抑制HBV，抗HBV活性是LAM的5～10倍。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明依夫西他濱具有明顯的抗HBV活性，且對LAM耐藥的CHB患者有效，試驗過程中未發(fā)現(xiàn)依夫西他濱相關(guān)嚴重不良反應(yīng)[33]。但Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗病例數(shù)少，療程較短，還須擴大臨床試驗、增加病例數(shù)及延長療程進一步觀察其療效、安全性及耐藥突變的發(fā)生，目前Ⅲ期臨床試驗正在進行中。任曉文等[34]開發(fā)了由依夫西他濱與耐酸劑及某些輔助材料制成的藥物合劑。該藥物合劑在CHB患者的抗HBV治療療程中具有更好的穩(wěn)定性和較高的安全劑量，且服用方便。依夫西他濱有希望成為治療CHB的新型藥物。

1.6 泛托西他濱（valtorcitabine）泛托西他濱是托西他濱的纈氨酸酯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后口服生物利用度更高。臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，僅4周治療后，病毒清除率在95%以上，有顯著的抗病毒效果，且安全性好[35-36]。

1.7 其他一系列“HepDirect”的肝靶向抗HBV藥物仍在臨床試驗當中，除帕拉德福韋外，目前還有2個“HepDirect”藥物的臨床前和臨床試驗結(jié)果顯示出了較好的安全性和有效性，其中MB07133已完成Ⅱ期臨床試驗，MB07811已完成Ⅰ期臨床試驗[37]。其他新型核苷（酸）類藥物還有LY582563（MCC-478）、LBA80380、Val-LdC和環(huán)氧輕碳脫氧鳥苷，這些藥物都處于Ⅱ期臨床試驗階段。

2 展望

乙型肝炎時刻威脅著人類的健康，我國是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，核苷（酸）類藥物用于抗HBV的治療已有多年，抗HBV作用基本明確，然而現(xiàn)有的抗HBV核苷（酸）類藥物存在血清學轉(zhuǎn)換率低、停藥后易復發(fā)、療程長、長期用藥耐藥性增加、對無癥狀的HBV攜帶者療效不佳、長期非靶向治療存在一定不良反應(yīng)等問題。上述幾種新型核苷（酸）類藥物雖分別在某些方面有所突破，但尚無一種藥物能夠達到理想的治療效果。因此不僅需要更多研究來探索抗HBV藥物的靶向治療以及作用于HBV生活周期中其他環(huán)節(jié)的新型抗病毒藥物[38]，而且需要大樣本臨床試驗來確定當前所用核苷（酸）類藥物的最佳療程，評價聯(lián)合治療的效果等?？笻BV核苷（酸）類藥物的靶向用藥和聯(lián)合用藥，可能會成為CHB治療的新方法和新策略。

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（2014-01-11收稿 2014-04-12修回）

（責任編委 李軍 本文編輯 王姝）

Research advances in novel nucleos(t)ide analogues against HBV

LIQiang,ZHUO Qi-bin,CHEN Liang*
Department 1 of Liver Diseases,Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University,Shanghai200032,China
*Corresponding author,E-mail:chenliang@shaphc.org

A number of novel nucleos(t)ide analogues against HBV have been developed in recent years,some of which have beenmarketed abroad and some are currently under clinical trials.As compared with anti-HBV nucleos(t)ide analogues used in clinical practice in China,the novelnucleos(t)ideanalogues exhibitgreater antiviral activity,lower incidence rate of drug resistance,better tolerance in patients and other advantages,however,there remain some problems,such as a high risk of recurrence after these nucleos(t)ide analogues are discontinued and increased resistance rates as treatment is prolonged.This review focuses on the research advances in novel anti-HBV nucleos(t)ide analogues in hope that clinicians may have a deeper knowledge of nucleos(t)ide analogues so as to providemore options for antiviral therapy for patientswith chronic hepatitis B.

hepatitis B virus;hepatitis B,chronic;antiviral agents

R512.62

A

1007-8134(2014)04-0233-04

上海市科委“科技創(chuàng)新行動計劃”醫(yī)學與農(nóng)業(yè)領(lǐng)域重點項目（13401902100）

200032，復旦大學附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝病一科（李強、卓其斌、陳良）

陳良，E-mail:chenliang@shaphc.org