不同孔徑介孔碳的合成及對藥物的緩釋性能研究

劉曉蒙, 高云鵬， 張 佳， 徐顯峰， 郭 卓

(沈陽化工大學 材料科學與工程學院， 遼寧 沈陽 110142)

目前在醫(yī)藥工業(yè)和科技領域藥物的緩/控釋已成為一個重要的研究方向.緩釋、控釋藥物制劑具有傳統(tǒng)藥物制劑所無法比擬的優(yōu)越性，例如可以使血藥濃度維持在一定水平、提高藥物的利用率、藥效時間延長、藥物的毒副作用降低、降低抗藥性.自從M41s[1-2]面世以來，由于其結構特性獨特，具有較大的孔容、高比表面積、規(guī)則且可調的納米尺度的孔道結構、表面親水性及表面性質的可修飾性，對其應用研究已經(jīng)拓展到藥物載體領域[3-8].以不同的介孔硅為硬模板，合成一系列介孔碳[9-14].這些介孔碳具有規(guī)則的孔道結構，比較大的比表面積和較大的孔容，被廣泛應用于催化、儲氫、分離、吸附和藥物載體等領域[15-17].現(xiàn)有報道中，大多以難溶性藥物為模型，因其溶解度小，難以被吸收利用.

由于目前以介孔氧化硅為藥物載體的研究比較多，而以介孔碳為藥物載體的研究相對較少，本文以介孔硅分子篩為硬模板，合成不同孔徑的介孔碳.以不同孔徑的介孔碳作為藥物載體，研究它們負載難溶性藥物分子布洛芬的緩釋性能，確定孔道結構和孔徑對藥物緩釋性能的影響，為介孔材料作為藥物緩/控釋載體的實際應用提供實驗依據(jù).

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

蔗糖，化學純，北京化學試劑公司；SBA-15[18]與MCM-48[2]按照參考文獻自制；布洛芬(Ibu)，浙江車頭制藥有限公司；其他試劑均為分析純，天津大茂試劑廠.

Siemens D5005粉末衍射儀；ASAP 2010 等溫吸附儀；JEM-3010透射電子顯微鏡； JSM-6360-LW掃描電子顯微鏡；，UV-754紫外可見分光光度計.

1.2 CMK-3與CMK-1的合成

以六方孔道的SBA-15[18-19]和立方孔道的MCM-48[2]為硬模板，按照文獻[11，19]分別合成CMK-3和CMK-1.詳細實驗步驟為：首先將1.25 g 蔗糖溶解于少量水中，然后加入H2SO4，一般保持蔗糖與H2SO4的質量比約為10/1，在80～100 ℃條件下使水分蒸發(fā)，然后160 ℃的烘箱中放置 6 h，完成初步碳化過程；將初步碳化的產(chǎn)物用研缽研細，加入0.75 g 蔗糖，0.08 g H2SO4和少量水，重復前一步驟的水分蒸發(fā)和初步碳化；最后將2次碳化的產(chǎn)物在氮氣保護下，900 ℃保溫4 h，完成整個碳化過程；使用質量分數(shù)5 %的HF溶液溶解碳化產(chǎn)物，以去除SBA-15和MCM-48模板，制備出介孔碳.以SBA-15為硬模板制得的介孔碳是CMK-3，以MCM-48為硬模板制得的介孔碳是CMK-1.

1.3 藥物的組裝及釋放

分別將0.2 g CMK-3和CMK-1 置于100 mL、0.10 mol L-1的布洛芬正己烷溶液中，磁力攪拌到吸附平衡為止.紫外法測定濾液中藥物的殘留量，用差減法計算出組裝體中布洛芬的含量，藥物組裝體分別標記為Ibu/CMK-3和 Ibu/CMK-1.

用負載藥物后的介孔碳分子篩進行體外釋放研究，在模擬人工腸液中進行(磷酸鹽緩沖液，pH=7.4).取一定量的組裝體壓片(3 MPa)，然后將樣品片置于500 mL模擬人工腸液中，攪拌.定時吸取5 mL釋放液，并且及時補充模擬人工腸液以保持釋放液體積恒定，適當稀釋，用紫外-可見分光光度計分析釋放液中Ibu的濃度，測定藥物的釋放量.

2 結果與討論

2.1 X射線衍射分析

圖1是CMK-3，Ibu/CMK-3,CMK-1和 Ibu/CMK-1的XRD圖.從圖1可以看出：CMK-3的XRD圖在2θ為0.9,1.6,1.9 處有3個衍射峰，分別為(100)，(110) 和(200)晶面，說明CMK-3具有規(guī)則排列的六方有序孔道結構[19]；CMK-1的XRD圖在2θ為1.7,2.9 處有2個衍射峰，分別是(110) 和(211) 晶面，說明CMK-1規(guī)則排列的立方有序介孔孔道結構[11].當介孔碳CMK-3和CMK-1分別負載上藥物布洛芬后，它們衍射峰的強度都有所降低，但衍射峰出現(xiàn)的位置不變，這說明它們負載藥物后還具有規(guī)則排列的孔道結構，只是有序度稍稍降低.

圖1 XRD 譜圖Fig.1 Power XRD patterns

2.2 氮氣吸附/脫附曲線

樣品的氮氣吸附/脫附等溫線(77 K)和孔徑分布如圖2所示.所有樣品的氮氣吸附/脫附曲線都是典型的Ⅳ型等溫線，都出現(xiàn)一個明顯的滯后環(huán)，具有典型的介孔特征.介孔碳CMK-3的孔徑分布集中在4.6 nm左右，CMK-1的孔徑分布主要集中在2.7 nm.當CMK-3負載布洛芬后，孔徑從4.6 nm減少到3.2 nm；CMK-1負載布洛芬后，孔徑從2.7 nm減少到2.5 nm.負載布洛芬后，樣品的比表面積、孔容和孔徑均下降，說明藥物成功負載介孔碳分子篩的孔道中.從氮氣吸附/脫附曲線可以看出：對于CMK-3，組裝藥物分子后比表面積由1 508 m2·g-1降為1 324 m2·g-1，孔容由0.86 cm3·g-1降為0.78 cm3·g-1；對于CMK-1，組裝藥物分子后比表面積由1 018 m2·g-1降為 924 m2·g-1，孔容由0.51 cm3·g-1降為0.45 cm3·g-1.近一步說明藥物分子已經(jīng)載入到介孔的孔道中.

圖2 樣品氮氣吸附/脫附等溫線和孔徑分布曲線Fig.2 Nitrogen adsorption/desorption isotherms and pore size distributions of samples

2.3 透射電鏡分析

從圖3可以看出：CMK-3具有明顯的孔道結構，負載藥物后依然保持很好的有序結構.CMK-1的有序結構不明顯，這是因為CMK-1并不是MCM-48真正的復制品，在脫除MCM-48硬模板的過程中，其結晶學對稱性下降[20]，負載藥物后有序度也降低.

圖3 樣品的透射電鏡照片F(xiàn)ig.3 TEM of mesoporous carbon materials

2.4 掃描電鏡分析

從圖4可以看出：負載布洛芬的介孔碳CMK-3和介孔碳CMK-1，依舊是介孔碳各自原來的形貌，說明負載布洛芬后對原來分子篩的形貌不產(chǎn)生影響.

圖4 樣品的掃描電鏡照片F(xiàn)ig.4 SEM of mesoporous carbon materials

2.5 紅外光譜分析

圖5是樣品的紅外光譜.從圖5可以看出：CMK-3基本沒有紅外吸收，這是由于CMK-3基本沒有官能團.在載藥后樣品的紅外光譜圖中可觀察到藥物分子季碳原子的伸縮振動峰(1 460 cm-1和 1 521 cm-1)以及烷基C—H的伸縮振動峰(2 920 cm-1和2 964 cm-1)，在1 728 cm-1處可觀察到羰基的伸縮振動峰，進一步說明藥物分子已經(jīng)負載到介孔碳孔道中.

圖5 樣品的紅外圖譜Fig.5 IR spectra of samples

2.6 組裝量及釋放性能

介孔碳最大載藥量見圖6.有研究表明，藥物負載量的大小和載體的比表面積有關[7].比表面積大，載藥量較大.本研究表明:載藥量不僅與比表面積有關，與介孔的孔道結構及孔容也有關.由于CMK-3具有大的比表面積(1 508 m2·g-1)和孔容(0.86 cm3·g-1)，因而具有較大的載藥量(質量分數(shù)66.18 %).而CMK-1的比表面積(1 018 m2·g-1)和孔容(0.51 cm3·g-1)比CMK-3的比表面積和孔容要小，其載藥量僅為48.57 %.

圖6 介孔碳最大載藥量Fig.6 Largest drug loading of mesoporous carbon materials

圖7是負載藥物的不同孔徑的介孔碳分子篩，在模擬人工腸液中藥物的釋放曲線.

圖7 布洛芬在模擬人工腸液中的釋放曲線Fig.7 Release profiles of Ibu from simulated intestinal fluid

從圖7可以看出：取定布洛芬在模擬腸液中釋放過程的幾個時間點：5、10、15、30、40 h，可觀測到Ibu/CMK-3和Ibu/CMK-1釋放量分別為20.5 %、46.7 %、59.6 %、85.9 % 、96.5 % 以及15.5 %、36.7 %、49.6 %、73.9 %、84.5 %.Ibu/CMK-3 和Ibu/CMK-1載藥體系完全藥物釋放所需時間分別是36 h和50 h.釋放速率的差異可歸因于孔道結構和孔徑影響，Ibu/CMK-1具有立方相的孔道結構，藥物分子不容易在立方相的孔道中傳輸，不利于藥物釋放，同時，其還具有相對小的孔徑(2.5 nm)，該介孔碳載體對藥物分子的擴散阻力較大，藥物釋放緩慢.

3 結 論

采用硬模板法制備了2種不同孔徑不同結構的介孔碳分子篩，用介孔碳分子篩分別負載難溶性藥物布洛芬，通過各種表征手段，表明布洛芬成功負載到介孔碳的孔道中.研究了負載布洛芬的介孔碳分子篩的緩釋性質，研究結果表明：CMK-1具有立方相的孔道結構，藥物分子不容易在立方相的孔道中傳輸，不利于藥物的釋放，同時，其還具有相對小的孔徑，該介孔碳載體對藥物分子的擴散阻力較大，藥物釋放緩慢.

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