普萘洛爾用于治療嬰幼兒血管瘤

張福元 魏斌 徐遵迪

血管瘤(hemangioma)是以血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和細(xì)胞密度增高為特征的良性腫瘤。過(guò)去人們將血管瘤分為毛細(xì)血管瘤、海綿狀血管瘤和蔓狀血管瘤，近年來(lái)許多學(xué)者提出了血管瘤和血管畸形的分類方法，血管畸形又包括微靜脈畸形、海綿狀靜脈畸形及動(dòng)靜脈畸形。根據(jù)臨床表現(xiàn)又進(jìn)一步分為3個(gè)明顯的階段[1]，即快速增殖期(0～1歲)、消退期(1～5歲)和消退完成期(5～10歲)。

嬰幼兒血管瘤（infancy hemangioma,IH)是嬰兒期最常見(jiàn)的腫瘤，發(fā)病率為10%～12%，早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)22%，男女比例為l∶3～5[2]，大部分嬰兒血管瘤要經(jīng)歷增殖期、穩(wěn)定期及消退期，整個(gè)病程可能持續(xù)幾個(gè)月至幾年不等，這其中約有20%嬰幼兒血管瘤有顯著的生長(zhǎng)性，或者侵犯、影響正常生理功能甚至威脅嬰幼兒的生命而需要臨床解決[3]。

1 IH的發(fā)病機(jī)理

嬰幼兒血管瘤的發(fā)病機(jī)制仍未明確，近年來(lái)的研究進(jìn)展方向各不相同，形成多種假說(shuō)，包括（1）由North等[4]發(fā)現(xiàn)嬰幼兒血管瘤的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一些胎盤(pán)生物學(xué)標(biāo)記物。遂提出的胎盤(pán)起源假說(shuō)。（2）陳達(dá)等[5]最早發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的增生期嬰幼兒血管瘤中缺氧誘導(dǎo)因子-1a (hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a)蛋白表達(dá)水平顯著增生的現(xiàn)象。進(jìn)而提出缺氧-HIF-la-VEGF信號(hào)通路。（3）Kleinman等[6]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)嬰幼兒血管瘤患兒循環(huán)血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPC)數(shù)量值明顯高于正常兒童，并在實(shí)驗(yàn)室成功從增生期血管瘤標(biāo)本中分離出有血管瘤分化潛能的內(nèi)皮祖細(xì)胞(hemangioma—derivedendothelial progenitor cells，hemEPC)m1，推測(cè)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞是由血管瘤內(nèi)皮祖細(xì)胞分化而來(lái)的。且進(jìn)一步證實(shí)了與動(dòng)員EPC相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶 9(matrix metallopmteinase.9，MMP.9)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)在增生期血管瘤患兒外周血中濃度顯著增高，推測(cè)hemEPC可能來(lái)源于外周血?jiǎng)訂T的EPC。由此，提出了內(nèi)皮祖細(xì)胞的觀點(diǎn)。（4）Haggstrom等[7]研究將嬰幼兒面部血管瘤分部劃為4個(gè)節(jié)段，相應(yīng)節(jié)段與胚胎發(fā)育相關(guān)，提出發(fā)育區(qū)缺陷的理論。（5）Wu等[8]通過(guò)研究證明了血管瘤中NOTCH信號(hào)通路的激活是通過(guò)上調(diào)bHLH家族蛋白HES／HEY的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)，反之利用γ分泌酶抑制劑GSI下調(diào)HES／HEY基因，將抑制NOTCH信號(hào)通路，故而提出了NOTCH通路的理論。（6）江成鴻等[9]則利用建立的血管瘤血管生成體外培養(yǎng)模型，進(jìn)一步證實(shí)雌激素對(duì)血管瘤血管生長(zhǎng)有促進(jìn)作用。這些假說(shuō)從內(nèi)在理論機(jī)制和外周環(huán)境因素兩個(gè)不同方向出發(fā)進(jìn)行闡述血管瘤的發(fā)病原因，終將殊途同歸，揭開(kāi)血管瘤的神秘面紗。

2 IH的傳統(tǒng)常規(guī)治療及其特點(diǎn)

IH的治療方法包括觀察、全身藥物(激素、干擾素)、冷凍、激光、核素敷貼、局部注射硬化劑和手術(shù)治療等。（1）觀察法適用于瘤體較小，無(wú)并發(fā)癥時(shí)；（2）當(dāng)瘤體體積大或存在并發(fā)癥時(shí)，有學(xué)者推薦將全身應(yīng)用激素作為一線治療，全身應(yīng)用干擾素作為二線治療；但該療程長(zhǎng)，代謝性并發(fā)癥發(fā)生率高，降低患兒免疫力，有加重局部潰瘍的可能。（3）冷凍、激光，同位素敷貼適于面積小的表淺型血管瘤，容易在局部遺留色素沉著、脫失及瘢痕，目前臨床已經(jīng)較少應(yīng)用。（4）硬化治療采用的藥物有激素、無(wú)水乙醇、平陽(yáng)霉素、尿素等，適于面部瘤體較小、采用手術(shù)時(shí)難以完全避免面神經(jīng)損害的患者。（5）手術(shù)治療是目前臨床多采用的手段之一，其優(yōu)點(diǎn)為療效確切，在學(xué)齡前期實(shí)施手術(shù)可減輕患兒的心理、社會(huì)壓力，但手術(shù)操作存在失血及面神經(jīng)損傷的可能，需要經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者，臨床推廣存在一定困難。此外，手術(shù)還可遺留局部凹陷和切口瘢痕。上述各種治療方法，各有優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)瘤體部位、瘤體大小、瘤體類型及患兒年齡，慎重而合理的選擇治療方法。

3 普萘洛爾最初用作IH的治療

2008年法國(guó)Bordeaux兒童醫(yī)院Lraut6一Labrze等[10]報(bào)道，普萘洛爾可使血管瘤消退。他們觀察了11例重癥血管瘤患兒，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾不僅可以抑制血管瘤生長(zhǎng)，使腫瘤逐漸消退，并且在中斷治療后不會(huì)引起血管瘤的反彈性生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)立即成為醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外相繼有臨床和科研方面報(bào)道[11-17]，證實(shí)普萘洛爾治療血管瘤的肯定療效，并通過(guò)進(jìn)行微觀研究，提供理論依據(jù)。

4 普萘洛爾藥理作用

4.1 普萘洛爾是一種非選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性β受體抑制劑，于20世紀(jì)50年代由詹姆斯·布萊克所發(fā)明。其藥理學(xué)機(jī)制為：通過(guò)與β腎上腺素受體結(jié)合、從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對(duì)β受體的激動(dòng)作用。

4.2 普萘洛爾臨床主要用于抗高血壓和減慢心率的治療，其通過(guò)抑制心肌及血管平滑肌的β1受體而導(dǎo)致靜息與運(yùn)動(dòng)后心率減慢、心輸出量降低，同時(shí)可降低收縮壓與舒張壓。由于它還可阻斷外周血管的β2受體，放大因心輸出量降低而導(dǎo)致的外周血管反射性收縮效應(yīng)，所以其降壓效果較選擇性β1受體抑制劑更溫和。

4.3 β受體又分為β1、β2以及β3受體，目前大部分是關(guān)于β1受體阻滯劑-普萘洛爾治療血管瘤的報(bào)道，僅有Raphael等[18]報(bào)道了2例因接受普萘洛爾治療時(shí)發(fā)生副作用而終止該治療方案的血管瘤患兒用阿替洛爾（選擇性β1受體阻滯劑）行替代治療者，發(fā)現(xiàn)治療效果也很好，且治療過(guò)程中未見(jiàn)副作用的出現(xiàn)。普萘洛爾是非選擇性β受體阻滯劑，究竟是通過(guò)阻斷β1受體還是阻斷β2受體或者β3受體發(fā)揮IH的作用，還未發(fā)現(xiàn)有人明確提出論證。

5 普萘洛爾治療IH的機(jī)制

普萘洛爾治療IH的機(jī)制尚未完全明了，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為和以下因素有關(guān)。

5.1 血管收縮是導(dǎo)致早期血管瘤顏色變淺，質(zhì)地變軟的原因。血管瘤的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)有β2受體，普萘洛爾就是通過(guò)阻滯β2受體導(dǎo)致血管收縮。

5.2 下調(diào)生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，普萘洛爾可能通過(guò)降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)從而抑制血管瘤的生長(zhǎng)；趙忠芳等[14]研究選用普萘洛爾來(lái)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)，從而用該藥物治療增殖性血管瘤，顯示了一定的效果，研究還發(fā)現(xiàn)，VEGF可以調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)的表達(dá)，即可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì)，這是血管生成的重要因素之一。

5.3 另有研究MMP-2及MMP-9的活性，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平，誘導(dǎo)組織因子、蛋白水解酶及基質(zhì)膠原酶的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤血管生成。在血管瘤生長(zhǎng)發(fā)生早期，內(nèi)皮細(xì)胞可能是受到VEGF等血管形成刺激因子的作用下迅速增值，并分泌大量的MMP，形成大量的新生血管[19]，在血管形成過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。

5.4 俞松等[19]研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，普萘洛爾體外培養(yǎng)血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡率明顯增高，而血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF、MMP-2的mRNA表達(dá)降低。推測(cè)普萘洛爾可能是通過(guò)下調(diào)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，減少M(fèi)MP-2的分泌，促進(jìn)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療血管瘤的目的。

5.5 最新有研究[20]發(fā)現(xiàn)，腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)β腎上腺素受體，而在暴露于普萘洛爾的溶液中時(shí)，受體數(shù)目明顯減少。這也從側(cè)面說(shuō)明了普奈洛爾與β腎上腺素受體間的關(guān)系。

5.6 Takahata等[21]提出β腎上腺受體阻滯劑可以影響骨髓間質(zhì)干細(xì)胞分化，而后者在嬰兒血管瘤的發(fā)生中起著重要的作用。

6 普萘洛爾治療IH療效觀察

6.1 黃巍等[11]選取86例年齡為1～12個(gè)月的IH患兒進(jìn)行觀察。均隨訪至停藥后至少1個(gè)月。結(jié)果有效率100%，所有患兒服藥后48h以內(nèi)均可見(jiàn)瘤體不同程度減小、張力下降、顏色變淺，服藥1周之內(nèi)變化較為顯著，之后瘤體持續(xù)緩慢縮小，顏色繼續(xù)變淺。停藥后未見(jiàn)血管瘤反彈增大。

6.2 Buckmiller等[22]用普萘洛爾治療32例IH，有效率98.3%，療效非常滿意。Denoyelle等[23]用普萘洛爾成功地治療了2例聲門(mén)下血管瘤患兒，當(dāng)時(shí)所有的標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)這2例患兒無(wú)效。因此Denoyelle等認(rèn)為普萘洛爾應(yīng)作為聲門(mén)下血管瘤的一線治療藥物。

6.3 呂云霄等[12]采用口服普萘洛爾對(duì)48例嬰幼兒血管瘤治療進(jìn)行觀察，對(duì)不同類型、不同部位血管瘤療效進(jìn)行分析。經(jīng)分析，患兒年齡、腫瘤大小、服藥時(shí)間及不同部位的血管瘤療效之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；通過(guò)采用測(cè)量、彩超或MRI等動(dòng)態(tài)測(cè)量血管瘤大小。采用Achauer[24]療效評(píng)定法。I級(jí)：差；瘤體縮小<25%；Ⅱ級(jí)：中；瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)：好；瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)：優(yōu)；瘤體縮小>75%。結(jié)果示47例患兒療效評(píng)I級(jí)14例，Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)5例。

6.4 譚明等[13]采用長(zhǎng)脈寬Nd：YAG 1064nm激光與小劑量鹽酸普萘洛爾聯(lián)合治療32例嬰幼兒血管瘤，并與單獨(dú)應(yīng)用激光和單獨(dú)應(yīng)用小劑量普萘洛爾作對(duì)比，設(shè)定為A、B、C三組，療程均為24周，采用觀類比標(biāo)度法(visual analog flcale，VAS)進(jìn)行雙盲觀察，結(jié)果顯示治療后第6周時(shí)，三種治療方法的VAS評(píng)分無(wú)明顯差異；治療12周時(shí)A、B組與C組間VAS評(píng)分開(kāi)始有差異，A和B兩組效果優(yōu)于C組，但A、B兩組間比較無(wú)明顯差異；第18周始，A組的VAS評(píng)分均高于B、C。最終結(jié)論為：1064nmNd：YAG激光聯(lián)合小劑量普萘洛爾治療的療效明顯優(yōu)于單純的激光和單純同劑量普萘洛爾治療；并且局部不良反應(yīng)的程度輕于單純的激光治療和單純口服普萘洛爾治療。單獨(dú)應(yīng)用小劑量普萘洛爾遠(yuǎn)不及Holmes等[25]報(bào)道的以每天3mg／kg的劑量治療3l例IH，取得87%的療效。故認(rèn)為，普萘洛爾治療增殖期血管瘤，其療效具有一定的劑量依賴性。小劑量普萘洛爾聯(lián)合1064nm Nd：YAG激光治療小兒體表增殖期血管瘤可以減少激光和普萘洛爾的用量，避免各自的不良反應(yīng)，值得借鑒。

6.5 綜合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾對(duì)嬰幼兒增殖期血管瘤，療效確切。療效主要與應(yīng)用劑量和時(shí)間有關(guān)系。評(píng)價(jià)療效的主要方法是測(cè)量瘤體大小。手段包括照片、B超、MRI等，采用Achauer療效評(píng)定法，使得評(píng)價(jià)更直觀、更科學(xué)。

7 普奈洛爾治療IH的用法

普萘洛爾治療IH的原則[26]是盡量保證患兒安全；用藥后病變停止生長(zhǎng)、退縮并穩(wěn)定或服藥時(shí)間滿5個(gè)月為停藥指證，具體療程應(yīng)根據(jù)患兒年齡、瘤體消退情況及藥物劑量綜合決定。

7.1 在口服普萘洛爾治療前，所有患兒均行血常規(guī)、肝腎功能、血糖、心肌酶、心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查。

7.2 Segfried等[27]提出“階梯”用藥方案，階梯式用藥和停藥是大部分學(xué)者所認(rèn)可的，林曉曦等[28]治療起始劑量為每天1.0mg/kg，分2次口服。首次服藥后觀察患兒有無(wú)肢端濕冷、精神萎靡、呼吸困難和明顯煩躁等現(xiàn)象。如患兒能夠耐受，首次服藥12h后繼續(xù)給藥，劑量仍為0.5mg／kg。如患兒仍然表現(xiàn)穩(wěn)定，第2天增量至每天1.5mg／kg，分2次口服，并密切觀察。如無(wú)異常反應(yīng)，第3天增量至每天2.0mg／kg，分2次口服，后續(xù)治療以此劑量維持。停藥則采取逐漸減量的方式，倒數(shù)第3天每天2.0mg/kg，分2次口服，間隔12h；倒數(shù)第2天每天1.5mg／kg，分2次口服，間隔12h；最后1天，每天1.0mg／kg，分2次，間隔12h。

7.3 效果評(píng)價(jià) 服藥后1個(gè)月內(nèi)每周拍照，1個(gè)月后每月拍照1次。服藥后1、3個(gè)月和停藥時(shí)門(mén)診復(fù)診并拍照。對(duì)患兒治療前、服藥后l周、1個(gè)月和停藥時(shí)的照片進(jìn)行療效評(píng)價(jià)?；純悍幤陂g所有可能與普荼洛爾相關(guān)的不良反應(yīng)均予記錄。并觀察有無(wú)復(fù)發(fā)，停藥后復(fù)發(fā)指停藥后腫物生長(zhǎng)速度快于機(jī)體生長(zhǎng)速度，顏色加重或再次出現(xiàn)潰瘍。

8 普萘洛爾的不良反應(yīng)

普萘洛爾用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要有支氣管痙攣、低血糖、心臟傳導(dǎo)障礙、心動(dòng)過(guò)緩、充血性心力衰竭等，這些都屬于普萘洛爾潛在的β受體阻滯劑類藥物的不良反應(yīng)。因此，一方面在普萘洛爾系統(tǒng)應(yīng)用前后應(yīng)完善相應(yīng)檢查，應(yīng)用普萘洛爾及激素治療血管瘤期間，應(yīng)對(duì)患兒密切監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)醫(yī)患間無(wú)障礙溝通，保持即時(shí)通訊，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，處理問(wèn)題，避免造成不可挽回的后果。

9 結(jié)語(yǔ)

普萘洛爾用于嬰幼兒增殖期血管瘤的治療效果是確切的，且對(duì)患兒年齡、腫瘤大小、服藥時(shí)間及不同部位的血管瘤療效不存在明顯差異，因此，許多曾經(jīng)選擇觀察的患者，開(kāi)始進(jìn)行積極的嘗試，但目前報(bào)道樣本數(shù)量有限，有許多可能發(fā)生的不良反應(yīng)，仍需進(jìn)一步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)和方法，微觀的研究仍需進(jìn)一步探索，為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤提供理論基礎(chǔ)，希望能早日把普萘洛爾確定為治療嬰幼兒血管瘤的成熟的一線藥物。

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