國(guó)產(chǎn)比伐盧定和普通肝素在急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的比較

張勇 王琛 王軍 熊輝

.臨床研究.

國(guó)產(chǎn)比伐盧定和普通肝素在急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的比較

張勇 王琛 王軍 熊輝

目的 評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)比伐盧定在急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)中抗凝的有效性及安全性。方法 選擇2012年7月至2013年3月收治的90例發(fā)病12 h以內(nèi)、接受急診PCI的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為比伐盧定組(40例)和肝素組(50例)，術(shù)中分別使用比伐盧定和普通肝素抗凝，觀察并比較兩組患者的冠狀動(dòng)脈病變特征、心肌梗死溶栓實(shí)驗(yàn)(TIMI)血流分級(jí)、術(shù)后1 h和4 h部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、術(shù)前及術(shù)后24 h血小板計(jì)數(shù)，以及30 d主要不良心血管事件(MACE)等，評(píng)價(jià)安全性的指標(biāo)主要為血小板是否減少和出血并發(fā)癥。結(jié)果 兩組患者病變支數(shù)、罪犯血管、TIMI血流分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者隨訪30 d，無(wú)再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、心原性死亡發(fā)生。兩組患者急診PCI術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、APTT值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，比伐盧定組停藥后1 h的APTT值明顯小于肝素組［(160.0±25.6)s比(165.0±27.6)s，t=2.412，P=0.02］，但停藥后4 h的APTT值雖仍小于肝素組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(37.6±11.5)s比(40.3±12.6)s，t= 0.573，P=0.56］。兩組均無(wú)嚴(yán)重出血發(fā)生，無(wú)血小板減少，比伐盧定組輕度出血事件少于肝素組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2例(5.0%)比4例(8.0%)，χ2=0.321，P=0.57］。結(jié)論 在急診PCI術(shù)中，國(guó)產(chǎn)比伐盧定抗凝治療具有良好的安全性和有效性。

心肌梗死； 血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈； 比伐盧定； 抗凝

與普通肝素比較，比伐盧定預(yù)防缺血性事件的療效大致相當(dāng)，但出血不良反應(yīng)更少，而臨床上高度重視抗凝的出血風(fēng)險(xiǎn)［1-2］。目前，國(guó)產(chǎn)比伐盧定應(yīng)用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的資料較少，本研究旨在觀察其抗凝的近期療效和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn):(1)急性STEMI患者，符合行急診PCI的適應(yīng)證；(2)與患者溝通，同意使用比伐盧定。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前已行溶栓，或已使用華法林、璜達(dá)肝葵鈉、低分子肝素抗凝者；(2)已經(jīng)發(fā)生急性心肌梗死機(jī)械并發(fā)癥者；(3)既往有腦出血、腦血管畸形及顱內(nèi)腫瘤病史，3個(gè)月內(nèi)有缺血性腦卒中、活動(dòng)性出血及重大手術(shù)病史者；(4)有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；(5)血小板計(jì)數(shù)低于80×109/L。

1.2 入選對(duì)象分組

入選2012年7月至2013年3月于我院就診的急性STEMI并接受急診PCI術(shù)的90例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為比伐盧定組(40例)和肝素組(50例)。其中比伐盧定組男30例，女10例，年齡38～75(56.7±12.6)歲；肝素組男41例，女9例，年齡33～71(55.2±11.5)歲，所有患者均自愿入選，研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 抗凝抗栓方案

兩組患者均于急診PCI術(shù)前頓服阿司匹林500 mg和硫酸氯吡格雷600 mg。進(jìn)入手術(shù)室后，比伐盧定(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司)組術(shù)前先給予比伐盧定0.75 mg/kg負(fù)荷劑量靜脈注射，再繼續(xù)以1.75 mg.kg-1.h-1靜脈泵入，直至手術(shù)結(jié)束停用；肝素(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司)組術(shù)前給予肝素100 U/kg靜脈注射，所有手術(shù)均在1 h內(nèi)完成，術(shù)中未追加肝素。兩組術(shù)后均未再繼續(xù)使用比伐盧定和普通肝素，12 h后給予璜達(dá)肝葵鈉或低分子肝素抗凝。

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

分別在患者用藥前檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原，用藥后1 h、4 h復(fù)測(cè)APTT，用藥后4 h、24 h復(fù)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料和冠狀動(dòng)脈病變特征比較

兩組患者在年齡、性別、體質(zhì)量、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、血清肌酐、腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)峰值等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P＞0.05，表1)。兩組患者在病變支數(shù)、罪犯血管、心肌梗死溶栓實(shí)驗(yàn)(TIMI)血流分級(jí)及介入路徑等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P＞0.05，表2)。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組冠狀動(dòng)脈病變特征比較［例(%)］

2.2 血小板計(jì)數(shù)及凝血指標(biāo)比較

兩組術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、APTT值等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)，比伐盧定組停藥后1 h的APTT值明顯小于肝素組(P＜0.05)，但停藥后4 h的APTT值雖仍小于肝素組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表4)。

表3 兩組用藥前血小板計(jì)數(shù)和凝血指標(biāo)比較(ˉ±s)

表3 兩組用藥前血小板計(jì)數(shù)和凝血指標(biāo)比較(ˉ±s)

組別例數(shù)血小板計(jì)數(shù)(×109/L)APTT(s)凝血酶原時(shí)間(s)凝血酶時(shí)間(s)纖維蛋白原(g/L)比伐盧定組40 197.9±98.2 28.7±4.0 10.7±2.9 11.3±2.6 3.0±1.1肝素組 50 188.6±85.2 27.9±4.1 11.2±3.0 12.6±2.7 3.1±0.8 t值0.329 0.493 0.461 0.269 0.246 P值0.740 0.630 0.660 0.860 0.810

2.3 術(shù)后30 d主要不良心血管事件(MACE)及出血并發(fā)癥比較

兩組患者隨訪30 d，均無(wú)死亡、支架內(nèi)血栓及再發(fā)心肌梗死發(fā)生，比伐盧定組術(shù)后30 d有1例出現(xiàn)心力衰竭，肝素組無(wú)MACE事件發(fā)生，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。比伐盧定組有2例(5.0%)輕度出血，為1例尿道出血，1例消化道出血；肝素組有4例(8.0%)輕度出血，為1例痰中帶血，1例消化道出血，2例牙齦出血，給予對(duì)癥處理后均緩解，兩組患者均無(wú)重度出血及血小板減少發(fā)生，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.321，P=0.57)。

表4 兩組用藥后血小板計(jì)數(shù)和APTT值比較(ˉ±s)

表4 兩組用藥后血小板計(jì)數(shù)和APTT值比較(ˉ±s)

組別例數(shù)術(shù)后1 h APTT(s)術(shù)后4 h APTT(s)血小板計(jì)數(shù)(×109/L)術(shù)后24 h血小板計(jì)數(shù)(×109/L)比伐盧定組40 1600±25.6 37.6±11.5 185.2±87.5 190.3±85.6肝素組 50 1650±27.6 40.3±12.6 185.2±78.6 191.5±87.4 t值2.412 0.573 0.254 0.306 P值0.020 0.560 0.870 0.790

3 討論

多年來(lái)，普通肝素因其給藥方便、起效快、抗凝效果肯定等優(yōu)點(diǎn)，一直是冠狀動(dòng)脈介入診療術(shù)中抗凝治療的首選。但許多研究均表明，肝素用于防治血栓形成仍存在自身缺點(diǎn)，首先，肝素對(duì)與血凝塊結(jié)合的凝血酶沒(méi)有作用，而這種凝血酶能極大地促進(jìn)血栓形成，并且肝素的作用可以被斑塊破裂時(shí)激活的血小板釋放的大量血小板Ⅳ因子抵消；其次，肝素主要通過(guò)與抗凝血酶結(jié)合間接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低；再次，肝素可與許多血漿蛋白呈非特異性結(jié)合，包括富含組胺的糖蛋白、血小板Ⅳ因子等，這導(dǎo)致肝素抗凝劑量的易變性，而且為確保適宜抗凝水平，需頻繁監(jiān)測(cè)抗凝指標(biāo)；最后，使用普通肝素抗凝的患者5%～10%會(huì)出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。

相反，比伐盧定可以克服普通肝素的上述缺點(diǎn)。比伐盧定為直接凝血酶抑制劑，不需要抗凝血酶Ⅲ作為輔助因子，可直接抑制Ⅱa因子活性，從而使其抗凝作用與量效關(guān)系更吻合。比伐盧定半衰期較短，對(duì)凝血酶的抑制具有可逆性，抗凝效果可以預(yù)測(cè)，不需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。另外，比伐盧定不受激活血小板的影響，并可抑制血小板活化，而肝素可被已激活的血小板釋放的血小板Ⅳ因子或其他物質(zhì)中和，故比伐盧定可進(jìn)一步降低缺血事件發(fā)生；而且對(duì)于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者，ATBAT等研究已證實(shí)在PCI術(shù)中應(yīng)用比伐盧定替代普通肝素的有效性和安全性。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)，比伐盧定可在擇期或急診PCI術(shù)中替代肝素，與肝素比較，有效性相當(dāng)，而安全性更高，出血風(fēng)險(xiǎn)更低。

本研究以接受急診PCI術(shù)的人群為研究對(duì)象，隨機(jī)分為比伐盧定組和肝素組，兩組基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)比國(guó)產(chǎn)比伐盧定和肝素在急診PCI術(shù)中的抗凝效果和對(duì)臨床終點(diǎn)事件的影響。結(jié)果顯示，術(shù)后1 h，比伐盧定組患者較肝素組APTT值下降更明顯，術(shù)后4 h，比伐盧定組APTT值基本恢復(fù)正常，而肝素組APTT值仍偏高，但兩組差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件和血小板減少，比伐盧定組輕度出血事件發(fā)生率略低于肝素組，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析其中原因，考慮可能主要與本研究樣本量小有關(guān)，其次，可能與本研究入選病例危險(xiǎn)分層偏低等有關(guān)；而肝素組未出現(xiàn)血小板減少事件，除考慮與樣本量小有關(guān)外，可能與本研究肝素使用時(shí)間短，術(shù)后即改用璜達(dá)肝葵鈉或低分子肝素抗凝有關(guān)，故需更大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。本研究還表明，術(shù)后30 d內(nèi)新發(fā)心肌梗死、頑固性心肌缺血、心原性猝死等MACE與普通肝素組患者相近，這與國(guó)外研究結(jié)果基本一致［3-4］。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)比伐盧定具有半衰期短、抗凝效果確切、出血風(fēng)險(xiǎn)低、不引起血小板減少等優(yōu)點(diǎn)，作為普通肝素替代藥物，在急診PCI術(shù)中應(yīng)用安全、有效。

［1］Ma L，Yao YA，Li JM，et al.Effects of domestic bivalirudin on coagulation in patients underwent coronary interventional therapy［J］.Chin J Cardiovasc Med，2012，17:189-192.(in Chinese)馬嵐，姚義安，李繼敏，等.國(guó)產(chǎn)注射用比伐盧定對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療患者凝血功能的影響［J］.中國(guó)心血管雜志，2012，17:189-192.

［2］Wang Y，F(xiàn)an SY.Highlight of antithrombotic therapy for acute coronary syndrome in 2012［J］.Chin J Cardiovasc Med，2013，18:139-141.(in Chinese)王勇，范書英.2012年急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗栓治療熱點(diǎn)聚焦［J］.中國(guó)心血管雜志，2013，18:139-141.

［3］Feit F，Manoukian SV，Ebrahimi R，et al.Safety and efficacy of bivalirudin monotherapy in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndromes:a report from the ACUITY(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy)trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51:1645-1652.

［4］Kastrati A，Neumann FJ，Mehilli J，et al.Bivalirudin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention［J］.N Engl J Med，2008，359:688-696.

A comparative study of domestic bivalirudin and ordinary heparin during emergency percutaneous coronary intervention

Zhang Yong，Wang Chen，Wang Jun，Xiong Hui.
Emergency Department，Wuhan Asia Heart Hospital，Wuhan 430022，China

Myocardial infarction； Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary；Bivalirudin； Anticoagulant

Zhang Yong，Email:zhangyong.zy@163.com

2013-07-15)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.02.010

430022武漢亞洲心臟病醫(yī)院急診科

張勇，電子信箱:zhangyong.zy@163.com