圍術(shù)期抗凝治療致起搏器囊袋出血一例并文獻(xiàn)回顧

原源 李曉玉 安學(xué)志 張萍

.海峽心血管病例交流.

圍術(shù)期抗凝治療致起搏器囊袋出血一例并文獻(xiàn)回顧

原源 李曉玉 安學(xué)志 張萍

抗凝藥； 心臟起搏器，人工； 出血； 除顫器，植入型

隨著起搏器治療的廣泛開展及起搏器功能的日趨完善，其手術(shù)適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，接受人群也日益壯大，其中相當(dāng)一部分為血栓事件的高風(fēng)險(xiǎn)患者，圍術(shù)期繼續(xù)應(yīng)用抗凝抗血小板藥物有可能增加起搏器植入術(shù)中及術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)，而如果停用上述藥物，又可能導(dǎo)致嚴(yán)重的血栓事件。圍術(shù)期能否應(yīng)用這些藥物、如何合理選擇用藥方案一直是學(xué)術(shù)界討論的熱點(diǎn)話題，至今尚未形成統(tǒng)一的臨床共識(shí)。介于此，筆者介紹1例起搏器植入術(shù)后抗凝抗血小板治療致囊袋出血的病例，并就起搏器植入圍術(shù)期抗凝抗血小板藥物的使用問題進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 病例資料

患者男性，93歲，主因“突發(fā)暈厥1 d”于2013年3月22日入院。入院前1 d患者于家中站立時(shí)突發(fā)意識(shí)喪失，家人測其脈搏35次/min左右，患者于數(shù)秒后清醒，感胸悶，全身乏力，為救治由120緊急送入院。既往有Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯、左前分支阻滯及完全性右束支傳導(dǎo)阻滯病史2年，高血壓2級(jí)、冠心病(心功能Ⅲ級(jí))、血脂異常及慢性阻塞性肺疾病多年，長期口服拜阿司匹林100 mg/d。入院查體患者意識(shí)清，可正確作答，查體尚合作，肢端冷，血壓105/59 mmHg，心率34次/ min。心電圖示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，室性逸搏，心率30次/ min；血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.73×109/L，血紅蛋白139 g/L，血小板計(jì)數(shù)170×109/L，中性粒細(xì)胞62.8%；轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、電解質(zhì)正常；心肌酶:肌酸激酶同工酶2.7 ng/ml，肌鈣蛋白I 0.04 ng/ml(均正常)；凝血功能:D-二聚體1.27 mg/L，余正常。初步診斷:心動(dòng)過緩，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，室性逸搏心律。當(dāng)日停用拜阿司匹林并安裝臨時(shí)起搏器。于3月25日安裝永久性雙腔起搏器(PhilosⅡD，BIOTRONIK；心房電極參數(shù):電壓0.7 V，電阻660 Ω；心室電極參數(shù):電壓0.5 V，電阻1180 Ω)，術(shù)后沙袋壓迫8 h。治療期間患者因慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作誘發(fā)慢性心功能不全急性加重，超聲心動(dòng)圖示右心房右心室增大，室間隔增厚，左心室松弛性減低；腦鈉肽3100 pg/ml；腎功能正常，血清肌酐60 μmol/L?；颊叽锩黠@，持續(xù)臥床，為預(yù)防血栓風(fēng)險(xiǎn)，3月27日開始口服胰激肽原酶腸溶片240 IU 3次/d，患者D-二聚體持續(xù)升高，由入院當(dāng)日1.27 mg/L逐步升至14.82 mg/L(3月30日)，活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)正常，遂于3月31日晨加用低分子量肝素鈉注射液(齊征)2500 Axa IU 1次/12 h皮下注射。4月1日患者出現(xiàn)起搏器囊袋腫脹、壓痛陽性，波動(dòng)感明顯，局部超聲示起搏器周圍液性暗區(qū)，范圍4.8 cm×4.7 cm ×0.4 cm。考慮“囊袋血腫”，停用上述抗凝抗血小板藥物，血腫吸收不佳并逐步增大。4月4日行起搏器囊袋穿刺，抽取暗紅色陳舊血液19 ml并送檢細(xì)菌培養(yǎng)，沙袋壓迫24 h。后患者血腫逐步吸收，細(xì)菌培養(yǎng)回報(bào)陰性，4月12日復(fù)查D-二聚體降至4.44 mg/L，患者好轉(zhuǎn)出院，每月連續(xù)隨訪至今未復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 抗凝抗血小板治療人群起搏器植入術(shù)后囊袋血腫的發(fā)病現(xiàn)狀

目前，越來越多有血栓風(fēng)險(xiǎn)或血栓事件的患者接受了抗血小板或抗凝治療，其中常規(guī)服用華法林治療的主要包括:心房顫動(dòng)、機(jī)械心臟瓣植入、靜脈血栓栓塞、腦血管病或肺血栓栓塞的患者；長期服用抗血小板藥，如阿司匹林和(或)氯吡格雷的主要包括:冠心病的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，特別是急性冠狀動(dòng)脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后的患者。上述患者中相當(dāng)部分會(huì)接受電生理設(shè)備(Electrophysiological device，EPD)，如永久起搏器(permanent pacemaker，PPM)、心臟復(fù)律除顫器(cardioverter-defibrillator，ICD)或心臟再同步化治療設(shè)備(cardiac resynchronization therapy device，CRTD)的植入治療。國外報(bào)道，EPD植入術(shù)后繼發(fā)囊袋血腫者約5.0%左右［1-2］，國內(nèi)報(bào)道的發(fā)生率與其相近(3.8%～5.8%)［3-4］；而不停用抗凝抗血小板治療的患者起搏器植入術(shù)后囊袋血腫的總發(fā)生率則高達(dá)16.2%～42.3%［5-6］。

胰激肽原酶是人體激酶體系中的蛋白水解酶之一，該酶能夠激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶，預(yù)防和治療微血管中形成的微血栓，舒張血管平滑肌細(xì)胞，刺激其凋亡，促進(jìn)新生血管形成。主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、眼底病及缺血性腦血管病，并被推薦為缺血性疾病常規(guī)治療無效的替代治療［7］，目前尚無胰激肽原酶口服制劑致圍術(shù)期出血的報(bào)道及相關(guān)研究。就本例患者而言，高齡、圍術(shù)期服用胰激肽原酶以及使用低分子肝素均與囊袋出血有關(guān)。

雖然低分子肝素已被廣泛應(yīng)用于臨床，長期以來低分子肝素的高危人群，如老老年患者，卻皆被排除在相關(guān)臨床試驗(yàn)之外，以至于這些高?；颊叩挠盟幇踩约斑m應(yīng)證至今仍未明確。Robert-Ebadi等［8］建議降低該類患者低分子肝素的預(yù)防用量。而兩項(xiàng)分別為依諾肝素(MEDENOX)和達(dá)肝素鈉(PREVENT)的，旨在探究低分子肝素在預(yù)防危重患者靜脈血栓形成的重要臨床試驗(yàn)，結(jié)果卻不支持上述觀點(diǎn)［9-10］。低分子肝素的劑效研究表明，增加其劑量與抗X a活性水平升高及出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［11］。Robert-Ebadi等建議老年人使用低分子肝素可參考血清抗X a活性水平:0.6～1.0 IU/ml，低分子肝素2次/d；1.0～2.0 IU/ml，低分子肝素1次/d。也有一些類似研究給出了其他的推薦范圍［11-12］，但至今尚無依據(jù)抗X a活性變化調(diào)整低分子肝素用量的參考指南。

2.2 易栓患者的危險(xiǎn)度分層及其圍術(shù)期抗凝抗血小板的治療建議

隨著起搏器植入人群的快速增多，針對其中易栓患者的手術(shù)血栓栓塞、出血風(fēng)險(xiǎn)評估就顯得日益重要。然而，到目前為止國內(nèi)外仍沒有囊括動(dòng)靜脈栓塞危險(xiǎn)因素在內(nèi)的分層研究?，F(xiàn)在較常用的是美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)《圍術(shù)期抗栓治療循證醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南》［13］中提出的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)分層(表1)，該分層基于抗凝治療的3種主要臨床適應(yīng)證——心臟機(jī)械瓣、心房顫動(dòng)以及深靜脈血栓形成(VTE)，指南推薦:(1)對于需要進(jìn)行手術(shù)的長期口服維生素K拮抗劑(VKA)患者，建議術(shù)前5 d停用VKA(1B)；(2)對于血栓低風(fēng)險(xiǎn)的患者，不建議使用過渡性抗凝治療(2C)，過渡性抗凝治療是指在圍術(shù)期VKA被迫中斷、INR達(dá)不到治療水平時(shí)采用的暫時(shí)性抗凝治療，療程一般10～12 d，主要包括低分子肝素皮下注射、普通肝素靜脈點(diǎn)滴(表2)；(3)對于正在服用乙酰水楊酸(ASA)藥物的中高風(fēng)險(xiǎn)患者，如需要行非心臟手術(shù)，圍術(shù)期可繼續(xù)口服ASA而不是術(shù)前7～10 d停用(2C)；(4)對于有心臟機(jī)械瓣、心房顫動(dòng)或VTE的患者，存在血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)，建議在停用VKA同時(shí)采用過渡性抗凝(2C)。

表1 圍術(shù)期血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)度分層

由于指南中研究人群的局限性，我們在臨床工作中仍不能直接套用，而需按照手術(shù)類型、個(gè)體差異及既往疾病等多因素來綜合考量。

2.3 不同抗凝抗血小板方案對起搏器植入術(shù)后囊袋出血的影響

就不同抗凝抗血小板治療對PPM植入圍術(shù)期出血的影響及影響大小，國內(nèi)外學(xué)者也進(jìn)行了深入研究。相關(guān)臨床觀察及研究將受試人群分為主要5類(部分分類研究見表3): (1)單一抗血小板藥物治療組，即單用拜阿司匹林或氯吡格雷；(2)雙重抗血小板藥物治療組，多為拜阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷/噻吩并吡啶；(3)抗凝及抗血小板藥物混合治療組，即在抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈普通肝素泵入或皮下注射低分子肝素或口服香豆素類抗凝藥；(4)單純抗凝藥物治療組，即單純口服華法林或單用靜脈普通肝素或皮下注射低分子肝素；(5)對照組，即未使用任何抗凝抗血小板藥物［2，5，6，14-16］。

文獻(xiàn)顯示，起搏器植入圍術(shù)期單一抗血小板治療是相對安全的［2，14］。而雙重抗血小板治療在起搏器植入圍術(shù)期引發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)卻說法不一，Lee等［14］的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，圍術(shù)期不間斷雙抗治療并不增加囊袋出血風(fēng)險(xiǎn)；Przybylski等［5］進(jìn)一步就不間斷服用單抗及雙抗引發(fā)PPM及ICD植入術(shù)后出血情況進(jìn)行了前瞻性比較研究，結(jié)果表明，相較單抗，雙抗治療亦不會(huì)明顯增加其出血風(fēng)險(xiǎn)(P= 0.0637)。而其他一些研究則提示，起搏器圍術(shù)期持續(xù)雙抗治療明顯增加了術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)［2，6］。慶幸的是，后者的研究也提示，雙抗治療所致術(shù)后囊袋出血往往較輕，大多可通過觀察、局部壓迫或細(xì)針抽吸得以控制。

表2 過渡性抗凝治療的不同劑型

表3 雙抗與起搏器植入圍術(shù)期囊袋血腫相關(guān)性研究的部分文獻(xiàn)

對于長期接受抗凝治療的患者，為減少其在起搏器植入圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)，通常會(huì)在術(shù)前3～5 d停用抗凝藥物，以使INR降至1.5以下，而對于血栓栓塞的高風(fēng)險(xiǎn)人群，則往往要采用肝素過渡治療［17］。然而研究表明，不管INR是否大于1.5，治療量的肝素過渡治療均會(huì)明顯增加起搏器植入圍術(shù)期的出血風(fēng)險(xiǎn)，繼發(fā)較嚴(yán)重的囊袋出血，多需切開甚至輸血支持、起搏器重置［2，14］；Marquie等［18］研究還表明，術(shù)后使用肝素會(huì)明顯提高患者術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生及其死亡風(fēng)險(xiǎn)。也有一些研究結(jié)果與此不同，一項(xiàng)采用低分子肝素作為起搏器圍術(shù)期過渡抗凝治療的研究表明，低分子肝素作為長期口服華法林患者圍術(shù)期的過渡治療選擇，安全性較高［15］。另一項(xiàng)針對PPM及ICD植入期間不停用口服華法林的出血并發(fā)癥的研究則表明，口服華法林與未口服華法林組所致囊袋出血的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。一些研究還就抗血小板結(jié)合抗凝治療進(jìn)行了觀察，其中一項(xiàng)研究為ASA聯(lián)合香豆素類抗凝藥口服［2］，另一研究中則是在術(shù)前2 d開始用低分子肝素代替雙抗，術(shù)后第2天恢復(fù)雙抗治療［6］，兩項(xiàng)研究均未提示抗凝結(jié)合抗血小板治療的患者在圍術(shù)期具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。然而本例患者在起搏器植入術(shù)前3 d停用一切抗凝抗血小板藥物，術(shù)后第2天開始口服治療量的胰激肽原酶，術(shù)后第6天加用預(yù)防量的低分子肝素，術(shù)后第7天依舊出現(xiàn)了明顯的囊袋出血。

綜上所述，起搏器植入圍術(shù)期是否繼續(xù)抗凝抗血小板治療，需要根據(jù)患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高低、手術(shù)類型等綜合因素確定。對于存在明確血栓栓塞危險(xiǎn)因素，需不間斷抗凝抗血小板治療以防栓塞發(fā)生的患者而言，單一抗血小板治療相對安全，發(fā)生囊袋出血的風(fēng)險(xiǎn)低而且保守治療有效；對于圍術(shù)期使用雙重抗血小板藥物的患者而言，一些較大型的研究傾向于該治療會(huì)提高術(shù)后出現(xiàn)囊袋血腫的風(fēng)險(xiǎn)，但發(fā)生嚴(yán)重出血事件的幾率相對較低；相較于抗血小板治療，單純抗凝治療致囊袋出血的風(fēng)險(xiǎn)偏高，且多為嚴(yán)重出血，但亦有個(gè)別研究提示低分子肝素、口服華法林可能相對安全，但上述結(jié)果仍需多中心、大樣本的對照研究予以證實(shí)。

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A case report of pacemaker pocket haematoma caused by perioperative anticoagulation therapy and literature review

Yuan Yuan，Li Xiaoyu，An Xuezhi，Zhang Ping.
Department of Geriatrics，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China

Anticoagulants； Pacemaker，artificial；Hemorrhage； Defibrillators，implantable

Zhang Ping，Email:13611216601@ 163.com

2013-10-10)

(本文編輯:譚瀟)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.02.018

100035北京積水潭醫(yī)院干部科

張萍，電子信箱:13611216601@163.com