氨氯地平/阿托伐他汀復方制劑對初發(fā)高血壓伴邊緣血脂異?；颊哐軆绕すδ艿挠绊?/h1>
2014-03-23 07:41:20任川祖凌云鄭樂民郭麗君李衛(wèi)虹陳寶霞付志偉高煒
中國心血管雜志 2014年2期
任川 祖凌云 鄭樂民 郭麗君 李衛(wèi)虹 陳寶霞 付志偉 高煒
.臨床研究.
氨氯地平/阿托伐他汀復方制劑對初發(fā)高血壓伴邊緣血脂異常患者血管內皮功能的影響
任川 祖凌云 鄭樂民 郭麗君 李衛(wèi)虹 陳寶霞 付志偉 高煒
目的 觀察氨氯地平/阿托伐他汀復方制劑對初發(fā)高血壓合并邊緣高膽固醇血癥患者的血管內皮和動脈壁功能與解剖，以及Framingham心血管發(fā)病風險的影響。方法 前瞻性入選2012年2～12月在北京大學第三醫(yī)院心內科門診就診的57例初發(fā)1～2級高血壓合并邊緣高膽固醇血癥的患者，予以氨氯地平/阿托伐他汀鈣片5 mg/10 mg治療，剔除治療4周后血壓仍≥140/90 mmHg的患者，最終40例患者入選。觀察治療對血壓及常規(guī)生化指標、雙側頸動脈內膜中層厚度、肱踝脈搏波速度及踝臂指數和血管內皮功能標志物一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(eNOS)和內皮素1水平的影響。結果 患者年齡26～65歲，平均(48.5±9.5)歲，男性25例(62.5%)。1級高血壓患者30例(75%)，2級10例(25%)。與基線相比，氨氯地平/阿托伐他汀5 mg/10 mg復方制劑治療12周和24周時的收縮壓［(127.54±10.02)mmHg和(124.21±9.50)mmHg比(141.74±11.64)mmHg，均為P＜0.01］，舒張壓［(77.50±10.78)mmHg和(75.16±8.23)mmHg比(89.63±6.12)mmHg，P=0.02，0.00］，TC［(4.17±0.64)mmol/L和(4.37±0.66)mmol/L比(5.46±0.69)mmol/L，均為P＜0.01］，LDL-C［(2.46±0.57)mmol/L和(2.47±0.58)mmol/L比(3.46±0.66)mmol/L，均為P＜0.01］，TG［(1.57±0.77)mmol/L和(1.62±0.90)mmol/L比(2.04±1.50)mmol/L，P=0.07，0.01］，高敏C反應蛋白［(2.14±2.11)mg/L和(2.11±1.36)mg/L比(4.17±3.18)mg/L，P=0.03，0.00］均有明顯下降。隨治療時間的延長(0周，4周，12周，24周)，血清NO［(19.00±1.57)nmol/m l，(20.78±1.35) nmol/m l，(22.67±1.37)nmol/ml，(25.23±1.42)nmol/ml］，eNOS［(17.70±1.67)U/m l，(19.04± 1.19)U/m l，(24.06±1.68)U/ml，(25.61±1.70)U/ml］水平逐漸升高，內皮素1［(94.73±3.74) pg/m l，(87.74±0.56)pg/ml，(76.89±8.15)pg/ml，(66.71±8.39)pg/ml］水平逐漸下降，各時間點間差異有統(tǒng)計學意義(均為P＜0.01)。治療24周時頸動脈內膜中層厚度［右側:(0.71±0.15)mm比(0.83±0.22)mm，P＜0.01；左側:(0.76±0.18)mm比(0.84±0.23)mm，P=0.02］，肱踝脈搏波速度［右側:(1 319±241)m/s比(1 572±295)m/s，P＜0.01；左側:(1 316±208)m/s比(1 574±256)m/s，P＜0.01］較基線值也有顯著下降，但雙側踝臂指數沒有明顯改變。此外，治療24周后，再次評估Framingham 10年心血管病風險顯著下降(5.8%±6.5%比10.0%±10.1%，P＜0.01)。結論 初發(fā)1～2級高血壓患者接受聯(lián)合降壓調脂治療，可能有助于改善血管內皮功能，延緩動脈粥樣硬化進展。
高血壓； 氨氯地平/阿托伐他??； 內皮功能； 動脈粥樣硬化
高血壓、血脂異常等被認為是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)可控制的危險因素。氨氯地平/阿托伐他汀(amlodipine/atorvastatin，AML/ATO) 5 mg/10 mg是臨床上常用的降壓調脂復方制劑，研究證實能明顯改善患者的依從性［1］。入選了19 342例高危心血管病風險的高血壓患者的ASCOTBPLA［2］研究證實，降壓基礎上同時給予調脂治療，可進一步降低心血管事件的發(fā)病風險［3］。然而，既往的研究多針對高危的高血壓人群，而對于中低危高血壓患者聯(lián)合降壓和降脂治療是否也可同樣獲益尚不清楚。本研究入選初發(fā)高血壓合并邊緣血脂異常的患者，觀察AML/ATO復方制劑治療對血管內皮和動脈壁功能與解剖，以及Framingham心血管發(fā)病風險的影響。
1 對象和方法
1.1 研究對象
前瞻性入選2012年2～12月于我院就診的初發(fā)1～2級高血壓伴邊緣高膽固醇血癥的患者。根據JNC-7標準明確診斷高血壓，至少2周未應用過降壓藥物。邊緣高膽固醇血癥符合中國血脂異常防治指南［4］標準:總膽固醇(total cholesterol，TC)為5.18～6.19 mmol/L或者低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)3.37～4.12 mmol/L。入選患者的其他心血管危險因素［4］［年齡男≥45歲，女≥55歲、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)低、肥胖和早發(fā)缺血性心血管病家族史］少于3個。既往無糖尿病、冠心病、心力衰竭及肝腎功能異常等。共入選患者57例，剔除單藥治療4周血壓仍≥140/90 mmHg的患者16例和1例自動退出的患者，最終40例患者參加本研究并完成隨訪。本研究經北京大學第三醫(yī)院倫理委員會批準: IRB00006761-2011 096(2)，所有入選患者均已書面簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 研究藥物 入選患者予以AML/ATO鈣片5 mg/10 mg(商品名多達一，輝瑞制藥有限公司生產，批號:1100405)每日1次單藥治療，療程共24周。
1.2.2 觀察指標 (1)一般資料:收集所有患者的性別、年齡、身高、體質量、早發(fā)冠心病家族史、吸煙史，水銀血壓計測量收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)，間隔10 min復測，兩次取平均值。(2)實驗室檢查:所有患者于藥物治療0周、12周、24周清晨(空腹10～12 h后)采集肘正中靜脈血4 ml，我院檢驗科應用自動化分析儀檢測患者的血清肝功、尿酸(uric acid，UA)、肌酐(creatinine，Cr)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、血脂，包括TC、三酰甘油(triglycerides，TG)、HDL-C及LDL-C。(3)內皮生化標志物:一氧化氮(nitric oxide，NO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，eNOS)、內皮素1(endothlin-1，ET-1)測定，于藥物治療0、4、12、24周清晨(空腹10～12 h后)采集肘正中靜脈血4 ml置于促凝劑+分離膠黃管，4℃1 500 r/min離心10 min，-20℃冰箱凍存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定ET-1(試劑盒R&D Systems)、NO(試劑盒R&D Systems)、eNOS(試劑盒R&D Systems)。(4)頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)測定:在治療0和24周由經驗豐富的、并不知曉本研究的超聲醫(yī)師應用GE vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀檢查。采用8.0 MHz線陣探頭，縱向探查頸總動脈，利用超聲軟件系統(tǒng)通過400取樣點計算IMT的平均值。(5)肱踝脈搏波速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)及踝臂指數(ankle-arm index，ABI)測定:于治療0周和24周監(jiān)測?；颊哽o坐休息15 min后，由專人使用歐姆龍科林-全自動動脈硬化檢測儀BP203RPE-Ⅲ檢查。(6) Framingham心血管危險評分［5］:治療0周和24周后進行。
1.3 統(tǒng)計學方法
2 結果
2.1 患者基線臨床資料
40例患者年齡26～65歲，平均(48.5± 9.5)歲，男性25例(62.5%)，女性15例(37.5%)。符合1級高血壓患者30例(75%)，2級10例(25%)；既往有吸煙史9例(22.5%)，早發(fā)冠心病家族史4例(10%)，肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者13例(32.5%)，低HDL-C患者5例(12.5%)，其他心血管危險因素0個為4例(10%)；1個為21例(52.5%)；2個為15例(37.5%)。
2.2 治療前后血壓、生化指標的變化
治療0、12和24周的血壓、生化指標數據見表1。與基線相比，治療12、24周時的SBP、DBP、TC、LDL-C、TG和hs-CRP均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義。HDL-C、UA、Cr、FPG均無明顯改變。而12周與24周血壓及生化指標差異均無統(tǒng)計學意義。
2.3 治療前后NO、eNOS、ET-1的變化
隨著治療時間的延長，患者的NO、eNOS水平逐漸升高，ET-1水平逐漸下降，0周與4周，4周與12周，12周與24周比較，差異均有統(tǒng)計學意義，見表2。
2.4 治療前后動脈硬化亞臨床指標的變化
與治療0周相比，治療24周后IMT［右側: (0.71±0.15)mm比(0.83±0.22)mm，P＜0.01；左側:(0.76±0.18)mm比(0.84±0.23)mm，P=0.02］，baPWV［右側:(1 319±241)m/s比(1 572± 295)m/s，P＜0.01；左側:(1 316±208)m/s比(1 574±256)m/s，P＜0.01］均顯著下降，但ABI沒有明顯改變［右側:(1.15±0.08)比(1.13±0.07)，P=0.17；左側:(1.11±0.07)比(1.11±0.05)，P= 0.58］。
表1 AML/ATO治療前后血壓及生化指標的變化(±s，40例)
表1 AML/ATO治療前后血壓及生化指標的變化(±s，40例)
注:Pa:0周與12周比較；Pb:0周與24周比較
觀察指標0周12周24周PaPbSBP(mmHg)141.74±11.64 127.54±10.02 124.21±9.50＜0.01＜0.01 DBP(mmHg)89.63±6.12 77.50±10.78 75.16±8.23 0.02＜0.01 TC(mmol/L)5.30±1.20 4.17±0.64 4.37±0.66＜0.01＜0.01 TG(mmol/L)2.04±1.50 1.57±0.77 1.62±0.90 0.07 0.01 HDL-C(mmol/L)1.23±0.27 1.20±0.29 1.22±0.30 0.75 0.71 LDL-C(mmol/L)3.31±0.91 2.46±0.57 2.47±0.58＜0.01＜0.01 UA(μmol/L)359.22±83.46 321.07±60.85 332.91±62.51 0.16 0.31 Cr(μmol/L)82.04±12.23 79.14±13.25 80.68±11.66 0.62 0.49 FPG(mmol/L)5.64±0.97 5.46±0.45 5.77±1.04 0.18 0.17 hs-CRP(mg/L)4.17±3.18 2.14±2.11 2.11±1.36 0.03＜0.01
表2 AML/ATO治療前后內皮功能指標的變化(±s，40例)
表2 AML/ATO治療前后內皮功能指標的變化(±s，40例)
注:各指標0周與4周，4周與12周，12周與24周比較，均為P＜0.01
指標0周4周12周24周NO(nmol/ml)19.00±1.57 20.78±1.35 22.67±1.37 25.23±1.42 eNOS(U/ml)17.70±1.67 19.04±1.19 24.06±1.68 25.61±1.70 ET-1(pg/ml)94.73±3.74 87.74±0.56 76.89±8.15 66.71±8.39
2.5 Framingham心血管危險評分變化
經過24周的治療，F(xiàn)ramingham 10年心血管病風險顯著下降(5.8%±6.5%比10.0%±10.1%，P＜0.01)，見圖1。
圖1 AML/ATO治療前后10年心血管病危險比較
3 討論
ASCOT-LLA研究［3］證實，對血脂不高(LDL-C＜3.49 mmol/L)但合并多項危險因素的高血壓人群，降壓聯(lián)合阿托伐他汀治療可在單純降壓降低冠心病事件10%的基礎上，使致死性冠心病和非致死性心肌梗死風險再降低36%，為高血壓患者應當實施降壓聯(lián)合抗AS治療的新策略提供了依據。隨后，2010年中國高血壓防治指南［6］指出，他汀類藥物降脂治療對心血管疾病危險分層為中、高危者可帶來顯著臨床獲益。目前，關于中低危高血壓患者聯(lián)合降壓和降脂治療是否也可同樣獲益尚不清楚。我們在初發(fā)1～2級高血壓中低?；颊咧械难芯刻崾荆涍^24周AML/ATO復方制劑聯(lián)合降壓調脂治療，患者的血壓、血脂水平明顯下降，患者的內皮功能、炎癥狀態(tài)、動脈壁僵硬度和動脈硬化程度也得到明顯改善，同時，短期的治療還可觀察到患者10年心血管病風險的顯著下降。
內皮細胞功能異常是“內皮-高血壓-心血管事件”鏈的始動因子和載體。苯磺酸氨氯地平分子的右旋體有抗氧化應激、促進NO內源性釋放等作用。阿托伐他汀除調脂作用外，還能夠改善血管內皮功能、減少炎癥等作用。在人臍靜脈內皮細胞的研究發(fā)現(xiàn)，苯磺酸氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)合治療與單劑相比，NO的釋放可以增高達2倍左右。這種協(xié)同效應考慮與增強了eNOS的功能同時減少過氧化物的產生有關［7-8］。本研究結果顯示，經過AML/ ATO復方制劑治療后患者NO和eNOS水平均逐漸升高，而ET-1水平逐漸降低，并伴有炎癥指標hs-CRP的明顯下降。在一項中國高血壓合并原發(fā)性高脂血癥患者的研究中，AML/ATO復方制劑治療也觀察到了CRP的明確下降，而單獨應用氨氯地平卻沒有這樣的作用［9］。
先前研究提示，PWV、ABI、IMT可間接反映器官損害的程度，與心血管惡性事件獨立相關。本研究觀察到治療前后的頸動脈IMT及baPWV均有明顯改善。AVALON-AWC試驗［10］將668例高血壓合并血脂異常的患者隨機分為安慰劑組、氨氯地平5 mg組、阿托伐他汀10 mg組，或同時服用氨氯地平5 mg和阿托伐他汀10 mg。經過28周的隨訪結果顯示，盡管所有組的動脈順應性與基線相比都有所改善，但同時服用氨氯地平和阿托伐他汀組改善更多。類似的結果也在中國高血壓合并高脂血癥人群中得到證實［11］。這些在高?；颊咧械慕Y果支持我們在中低?；颊咧械陌l(fā)現(xiàn)。
AVALON研究［12］在629例高血壓合并高脂血癥或者冠心病其他危險因素大于3個的人群中，發(fā)現(xiàn)經過氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀5 mg/10 mg 28周的治療，10年心血管病風險由15.1%下降至6.9%。本研究盡管只入選了初發(fā)高血壓伴邊緣高脂血癥的中低?；颊撸驳玫搅祟愃频慕Y果，即10年心血管病風險從相對中危降至較低危水平(10.0%±10.1%比5.8%±6.5%，P＜0.01)，提示高血壓患者早期實施降壓聯(lián)合降脂抗AS一級預防治療的重要性。
綜上，我們的研究結果提示，對初發(fā)1～2級高血壓伴邊緣血脂升高的中低?；颊呗?lián)合降壓調脂治療，除實現(xiàn)理想降壓和血脂水平控制外，還可能有助于改善血管內皮功能，抑制炎癥，延緩動脈硬化的進展。然而，本研究樣本量偏少，未設對照組，分析只納入了血壓達標的患者，可能使結果產生偏倚。同時隨訪時間較短，未能對遠期心血管事件進行評估，結果尚存局限性，今后還應進行更大樣本量的深入研究證實。
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Influence of am lodipine/atorvastatin therapy on vascular endothelial function in patients w ith new ly diagnosed hypertension and edge of dyslipidem ia
Ren Chuan，Zu Lingyun，Zheng Lemin，Guo Lijun，Li Weihong，Chen Baoxia，F(xiàn)u Zhiwei，Gao Wei.
Department of Cardiology，Peking University Third Hospital，Key Laboratory of Cardiovascular Molecular Biology and Regulatory Peptides，Ministry of Health，Key Laboratory of Molecular Cardiovascular Sciences，Ministry of Education，Beijing 100191，China
Objective To observe the influence of amlodipine/atorvastatin(AML/ATO)single-pill therapy in patients with newly diagnosed hypertension and edge of hypercholesterolemia on vascular endothelial function，the function and anatomy of artery wall and Framingham cardiovascular risk.Methods From February to December in 2012 at Peking University Third Hospital Cardiology Clinic，57 patients who were newly diagnosed grade 1 to 2 hypertension and the edges of hypercholesterolemia were prospectively enrolled.All patients were prescribed AML/ATO(5 mg/10 mg).4 weeks later，patients with blood pressure more than 140/90 mmHg were removed.Finally 40 patients completed the follow-up.We observed the impact of therapy on blood pressure，routine biochemical indicators，bilateral carotid artery intima-media thickness(IMT)，bilateral brachial-ankle pulse wave velocity(baPWV)，bilateral ankle-brachial index (ABI)and biomarkers of endothelial function including nitric oxide(NO)，nitric oxide synthase(eNOS) and endothelin-1(ET-1).Results The mean age of patients was 48.5±9.5 years(26-65 years old)，including 25 males(62.5%).There were 30 patients(75%)diagnosed hypertension of grade 1，10 patients diagnosed hypertension of grade 2.Compared with baseline，after AML/ATO(5 mg/10 mg) therapy for 12 and 24 weeks，SBP［(127.54±10.02)mmHg and(124.21±9.50)mmHg vs.(141.74± 11.64)mmHg，both P＜0.01］，DBP［(77.50±10.78)mmHg and(75.16±8.23)mmHg vs.(89.63± 6.12)mmHg，P=0.02，0.00］，TC［(4.17±0.64)mmol/L and(4.37±0.66)mmol/L vs.(5.46±0.69) mmol/L，both P＜0.01］，LDL-C［(2.46±0.57)mmol/L and(2.47±0.58)mmol/L vs.(3.46±0.66) mmol/L，both P＜0.01］，TG［(1.57±0.77)mmol/L and(1.62±0.90)mmol/L vs.(2.04±1.50) mmol/L，P=0.07，0.01］，hs-CRP［(2.14±2.11)mg/L and(2.11±1.36)mg/L vs.(4.17±3.18)mg/ L，P=0.03，0.00］were significantly decreased.With the therapy prolonged(0 week，4 weeks，12 weeks，24 weeks)，the plasma levels of NO［(19.00±1.57)nmol/ml，(20.78±1.35)nmol/m l，(22.67± 1.37)nmol/ml，(25.23±1.42)nmol/ml］，eNOS［(17.70±1.67)U/ml，(19.04±1.19)U/m l，(24.06±1.68)U/ml，(25.61±1.70)U/ml］were gradually increased and plasma levels of ET-1［(94.73±3.74)pg/ml，(87.74±0.56)pg/m l，(76.89±8.15)pg/ml，(66.71±8.39)pg/ml］gradually decreased，there were significant difference between every time point(P＜0.01).Meanwhile，after therapy for 24 weeks，IMT［right side:(0.71±0.15)mm vs.(0.83±0.22)mm，P＜0.01；left side:(0.76±0.18)mm vs.(0.84±0.23)mm，P=0.02］，baPWV［right side:(1 319±241)m/s vs. (1 572±295)m/s，P＜0.01；left side:(1 316±208)m/s vs.(1574±256)m/s，P＜0.01］were significantly decreased compared with baseline，but no significant changes in bilateral ABI were observed.In addition，after therapy for 24 weeks，F(xiàn)ramingham 10-years cardiovascular risk re-evaluated was significantly decreased(5.8%±6.5%vs.10.0%±10.1%，P＜0.01).Conclusions Antihypertensive combined lipid-lowering therapy in patients in moderate and low risk who were newly diagnosed hypertension of grade 1 to 2 may help to improve vascular endothelial function and delay the progress of atherosclerosis.
Hypertension； Am lodipine/atorvastatin； Endothelial function； Atherosclerosis
Guo Lijun，Email:guo_li_jun@sohu.com
2014-02-09)
(本文編輯:周白瑜)
10.3969/j.issn.1007-5410.2014.02.002
國家自然科學基金(81300076)，北京市自然科學基金(7132195)，海正輝瑞制藥有限公司研究者發(fā)起基金(WS1931003)
100191北京大學第三醫(yī)院心內科，衛(wèi)生部心血管分子生物學與調節(jié)肽重點實驗室，分子心血管學教育部重點實驗室
郭麗君，電子信箱:guo_li_jun@sohu.com
This work was supported by grants from National Natural Science Foundation of China(No.81300076)，Beijing Municipal Natural Science Foundation(No.7132195)and Investigator initiated research grant from hisun-Pfizer Pharmaceutical Company Limited(No.WS1931003)
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任川 祖凌云 鄭樂民 郭麗君 李衛(wèi)虹 陳寶霞 付志偉 高煒
.臨床研究.
氨氯地平/阿托伐他汀復方制劑對初發(fā)高血壓伴邊緣血脂異常患者血管內皮功能的影響
任川 祖凌云 鄭樂民 郭麗君 李衛(wèi)虹 陳寶霞 付志偉 高煒
目的 觀察氨氯地平/阿托伐他汀復方制劑對初發(fā)高血壓合并邊緣高膽固醇血癥患者的血管內皮和動脈壁功能與解剖，以及Framingham心血管發(fā)病風險的影響。方法 前瞻性入選2012年2～12月在北京大學第三醫(yī)院心內科門診就診的57例初發(fā)1～2級高血壓合并邊緣高膽固醇血癥的患者，予以氨氯地平/阿托伐他汀鈣片5 mg/10 mg治療，剔除治療4周后血壓仍≥140/90 mmHg的患者，最終40例患者入選。觀察治療對血壓及常規(guī)生化指標、雙側頸動脈內膜中層厚度、肱踝脈搏波速度及踝臂指數和血管內皮功能標志物一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(eNOS)和內皮素1水平的影響。結果 患者年齡26～65歲，平均(48.5±9.5)歲，男性25例(62.5%)。1級高血壓患者30例(75%)，2級10例(25%)。與基線相比，氨氯地平/阿托伐他汀5 mg/10 mg復方制劑治療12周和24周時的收縮壓［(127.54±10.02)mmHg和(124.21±9.50)mmHg比(141.74±11.64)mmHg，均為P＜0.01］，舒張壓［(77.50±10.78)mmHg和(75.16±8.23)mmHg比(89.63±6.12)mmHg，P=0.02，0.00］，TC［(4.17±0.64)mmol/L和(4.37±0.66)mmol/L比(5.46±0.69)mmol/L，均為P＜0.01］，LDL-C［(2.46±0.57)mmol/L和(2.47±0.58)mmol/L比(3.46±0.66)mmol/L，均為P＜0.01］，TG［(1.57±0.77)mmol/L和(1.62±0.90)mmol/L比(2.04±1.50)mmol/L，P=0.07，0.01］，高敏C反應蛋白［(2.14±2.11)mg/L和(2.11±1.36)mg/L比(4.17±3.18)mg/L，P=0.03，0.00］均有明顯下降。隨治療時間的延長(0周，4周，12周，24周)，血清NO［(19.00±1.57)nmol/m l，(20.78±1.35) nmol/m l，(22.67±1.37)nmol/ml，(25.23±1.42)nmol/ml］，eNOS［(17.70±1.67)U/m l，(19.04± 1.19)U/m l，(24.06±1.68)U/ml，(25.61±1.70)U/ml］水平逐漸升高，內皮素1［(94.73±3.74) pg/m l，(87.74±0.56)pg/ml，(76.89±8.15)pg/ml，(66.71±8.39)pg/ml］水平逐漸下降，各時間點間差異有統(tǒng)計學意義(均為P＜0.01)。治療24周時頸動脈內膜中層厚度［右側:(0.71±0.15)mm比(0.83±0.22)mm，P＜0.01；左側:(0.76±0.18)mm比(0.84±0.23)mm，P=0.02］，肱踝脈搏波速度［右側:(1 319±241)m/s比(1 572±295)m/s，P＜0.01；左側:(1 316±208)m/s比(1 574±256)m/s，P＜0.01］較基線值也有顯著下降，但雙側踝臂指數沒有明顯改變。此外，治療24周后，再次評估Framingham 10年心血管病風險顯著下降(5.8%±6.5%比10.0%±10.1%，P＜0.01)。結論 初發(fā)1～2級高血壓患者接受聯(lián)合降壓調脂治療，可能有助于改善血管內皮功能，延緩動脈粥樣硬化進展。
高血壓； 氨氯地平/阿托伐他??； 內皮功能； 動脈粥樣硬化
高血壓、血脂異常等被認為是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)可控制的危險因素。氨氯地平/阿托伐他汀(amlodipine/atorvastatin，AML/ATO) 5 mg/10 mg是臨床上常用的降壓調脂復方制劑，研究證實能明顯改善患者的依從性［1］。入選了19 342例高危心血管病風險的高血壓患者的ASCOTBPLA［2］研究證實，降壓基礎上同時給予調脂治療，可進一步降低心血管事件的發(fā)病風險［3］。然而，既往的研究多針對高危的高血壓人群，而對于中低危高血壓患者聯(lián)合降壓和降脂治療是否也可同樣獲益尚不清楚。本研究入選初發(fā)高血壓合并邊緣血脂異常的患者，觀察AML/ATO復方制劑治療對血管內皮和動脈壁功能與解剖，以及Framingham心血管發(fā)病風險的影響。
1 對象和方法
1.1 研究對象
前瞻性入選2012年2～12月于我院就診的初發(fā)1～2級高血壓伴邊緣高膽固醇血癥的患者。根據JNC-7標準明確診斷高血壓，至少2周未應用過降壓藥物。邊緣高膽固醇血癥符合中國血脂異常防治指南［4］標準:總膽固醇(total cholesterol，TC)為5.18～6.19 mmol/L或者低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)3.37～4.12 mmol/L。入選患者的其他心血管危險因素［4］［年齡男≥45歲，女≥55歲、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)低、肥胖和早發(fā)缺血性心血管病家族史］少于3個。既往無糖尿病、冠心病、心力衰竭及肝腎功能異常等。共入選患者57例，剔除單藥治療4周血壓仍≥140/90 mmHg的患者16例和1例自動退出的患者，最終40例患者參加本研究并完成隨訪。本研究經北京大學第三醫(yī)院倫理委員會批準: IRB00006761-2011 096(2)，所有入選患者均已書面簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 研究藥物 入選患者予以AML/ATO鈣片5 mg/10 mg(商品名多達一，輝瑞制藥有限公司生產，批號:1100405)每日1次單藥治療，療程共24周。
1.2.2 觀察指標 (1)一般資料:收集所有患者的性別、年齡、身高、體質量、早發(fā)冠心病家族史、吸煙史，水銀血壓計測量收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)，間隔10 min復測，兩次取平均值。(2)實驗室檢查:所有患者于藥物治療0周、12周、24周清晨(空腹10～12 h后)采集肘正中靜脈血4 ml，我院檢驗科應用自動化分析儀檢測患者的血清肝功、尿酸(uric acid，UA)、肌酐(creatinine，Cr)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、血脂，包括TC、三酰甘油(triglycerides，TG)、HDL-C及LDL-C。(3)內皮生化標志物:一氧化氮(nitric oxide，NO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，eNOS)、內皮素1(endothlin-1，ET-1)測定，于藥物治療0、4、12、24周清晨(空腹10～12 h后)采集肘正中靜脈血4 ml置于促凝劑+分離膠黃管，4℃1 500 r/min離心10 min，-20℃冰箱凍存，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定ET-1(試劑盒R&D Systems)、NO(試劑盒R&D Systems)、eNOS(試劑盒R&D Systems)。(4)頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)測定:在治療0和24周由經驗豐富的、并不知曉本研究的超聲醫(yī)師應用GE vivid E9彩色多普勒超聲診斷儀檢查。采用8.0 MHz線陣探頭，縱向探查頸總動脈，利用超聲軟件系統(tǒng)通過400取樣點計算IMT的平均值。(5)肱踝脈搏波速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)及踝臂指數(ankle-arm index，ABI)測定:于治療0周和24周監(jiān)測?；颊哽o坐休息15 min后，由專人使用歐姆龍科林-全自動動脈硬化檢測儀BP203RPE-Ⅲ檢查。(6) Framingham心血管危險評分［5］:治療0周和24周后進行。
1.3 統(tǒng)計學方法
2 結果
2.1 患者基線臨床資料
40例患者年齡26～65歲，平均(48.5± 9.5)歲，男性25例(62.5%)，女性15例(37.5%)。符合1級高血壓患者30例(75%)，2級10例(25%)；既往有吸煙史9例(22.5%)，早發(fā)冠心病家族史4例(10%)，肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者13例(32.5%)，低HDL-C患者5例(12.5%)，其他心血管危險因素0個為4例(10%)；1個為21例(52.5%)；2個為15例(37.5%)。
2.2 治療前后血壓、生化指標的變化
治療0、12和24周的血壓、生化指標數據見表1。與基線相比，治療12、24周時的SBP、DBP、TC、LDL-C、TG和hs-CRP均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義。HDL-C、UA、Cr、FPG均無明顯改變。而12周與24周血壓及生化指標差異均無統(tǒng)計學意義。
2.3 治療前后NO、eNOS、ET-1的變化
隨著治療時間的延長，患者的NO、eNOS水平逐漸升高，ET-1水平逐漸下降，0周與4周，4周與12周，12周與24周比較，差異均有統(tǒng)計學意義，見表2。
2.4 治療前后動脈硬化亞臨床指標的變化
與治療0周相比，治療24周后IMT［右側: (0.71±0.15)mm比(0.83±0.22)mm，P＜0.01；左側:(0.76±0.18)mm比(0.84±0.23)mm，P=0.02］，baPWV［右側:(1 319±241)m/s比(1 572± 295)m/s，P＜0.01；左側:(1 316±208)m/s比(1 574±256)m/s，P＜0.01］均顯著下降，但ABI沒有明顯改變［右側:(1.15±0.08)比(1.13±0.07)，P=0.17；左側:(1.11±0.07)比(1.11±0.05)，P= 0.58］。
表1 AML/ATO治療前后血壓及生化指標的變化(±s，40例)
表1 AML/ATO治療前后血壓及生化指標的變化(±s，40例)
注:Pa:0周與12周比較；Pb:0周與24周比較
觀察指標0周12周24周PaPbSBP(mmHg)141.74±11.64 127.54±10.02 124.21±9.50＜0.01＜0.01 DBP(mmHg)89.63±6.12 77.50±10.78 75.16±8.23 0.02＜0.01 TC(mmol/L)5.30±1.20 4.17±0.64 4.37±0.66＜0.01＜0.01 TG(mmol/L)2.04±1.50 1.57±0.77 1.62±0.90 0.07 0.01 HDL-C(mmol/L)1.23±0.27 1.20±0.29 1.22±0.30 0.75 0.71 LDL-C(mmol/L)3.31±0.91 2.46±0.57 2.47±0.58＜0.01＜0.01 UA(μmol/L)359.22±83.46 321.07±60.85 332.91±62.51 0.16 0.31 Cr(μmol/L)82.04±12.23 79.14±13.25 80.68±11.66 0.62 0.49 FPG(mmol/L)5.64±0.97 5.46±0.45 5.77±1.04 0.18 0.17 hs-CRP(mg/L)4.17±3.18 2.14±2.11 2.11±1.36 0.03＜0.01
表2 AML/ATO治療前后內皮功能指標的變化(±s，40例)
表2 AML/ATO治療前后內皮功能指標的變化(±s，40例)
注:各指標0周與4周，4周與12周，12周與24周比較，均為P＜0.01
指標0周4周12周24周NO(nmol/ml)19.00±1.57 20.78±1.35 22.67±1.37 25.23±1.42 eNOS(U/ml)17.70±1.67 19.04±1.19 24.06±1.68 25.61±1.70 ET-1(pg/ml)94.73±3.74 87.74±0.56 76.89±8.15 66.71±8.39
2.5 Framingham心血管危險評分變化
經過24周的治療，F(xiàn)ramingham 10年心血管病風險顯著下降(5.8%±6.5%比10.0%±10.1%，P＜0.01)，見圖1。
圖1 AML/ATO治療前后10年心血管病危險比較
3 討論
ASCOT-LLA研究［3］證實，對血脂不高(LDL-C＜3.49 mmol/L)但合并多項危險因素的高血壓人群，降壓聯(lián)合阿托伐他汀治療可在單純降壓降低冠心病事件10%的基礎上，使致死性冠心病和非致死性心肌梗死風險再降低36%，為高血壓患者應當實施降壓聯(lián)合抗AS治療的新策略提供了依據。隨后，2010年中國高血壓防治指南［6］指出，他汀類藥物降脂治療對心血管疾病危險分層為中、高危者可帶來顯著臨床獲益。目前，關于中低危高血壓患者聯(lián)合降壓和降脂治療是否也可同樣獲益尚不清楚。我們在初發(fā)1～2級高血壓中低?；颊咧械难芯刻崾荆涍^24周AML/ATO復方制劑聯(lián)合降壓調脂治療，患者的血壓、血脂水平明顯下降，患者的內皮功能、炎癥狀態(tài)、動脈壁僵硬度和動脈硬化程度也得到明顯改善，同時，短期的治療還可觀察到患者10年心血管病風險的顯著下降。
內皮細胞功能異常是“內皮-高血壓-心血管事件”鏈的始動因子和載體。苯磺酸氨氯地平分子的右旋體有抗氧化應激、促進NO內源性釋放等作用。阿托伐他汀除調脂作用外，還能夠改善血管內皮功能、減少炎癥等作用。在人臍靜脈內皮細胞的研究發(fā)現(xiàn)，苯磺酸氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)合治療與單劑相比，NO的釋放可以增高達2倍左右。這種協(xié)同效應考慮與增強了eNOS的功能同時減少過氧化物的產生有關［7-8］。本研究結果顯示，經過AML/ ATO復方制劑治療后患者NO和eNOS水平均逐漸升高，而ET-1水平逐漸降低，并伴有炎癥指標hs-CRP的明顯下降。在一項中國高血壓合并原發(fā)性高脂血癥患者的研究中，AML/ATO復方制劑治療也觀察到了CRP的明確下降，而單獨應用氨氯地平卻沒有這樣的作用［9］。
先前研究提示，PWV、ABI、IMT可間接反映器官損害的程度，與心血管惡性事件獨立相關。本研究觀察到治療前后的頸動脈IMT及baPWV均有明顯改善。AVALON-AWC試驗［10］將668例高血壓合并血脂異常的患者隨機分為安慰劑組、氨氯地平5 mg組、阿托伐他汀10 mg組，或同時服用氨氯地平5 mg和阿托伐他汀10 mg。經過28周的隨訪結果顯示，盡管所有組的動脈順應性與基線相比都有所改善，但同時服用氨氯地平和阿托伐他汀組改善更多。類似的結果也在中國高血壓合并高脂血癥人群中得到證實［11］。這些在高?；颊咧械慕Y果支持我們在中低?；颊咧械陌l(fā)現(xiàn)。
AVALON研究［12］在629例高血壓合并高脂血癥或者冠心病其他危險因素大于3個的人群中，發(fā)現(xiàn)經過氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀5 mg/10 mg 28周的治療，10年心血管病風險由15.1%下降至6.9%。本研究盡管只入選了初發(fā)高血壓伴邊緣高脂血癥的中低?；颊撸驳玫搅祟愃频慕Y果，即10年心血管病風險從相對中危降至較低危水平(10.0%±10.1%比5.8%±6.5%，P＜0.01)，提示高血壓患者早期實施降壓聯(lián)合降脂抗AS一級預防治療的重要性。
綜上，我們的研究結果提示，對初發(fā)1～2級高血壓伴邊緣血脂升高的中低?；颊呗?lián)合降壓調脂治療，除實現(xiàn)理想降壓和血脂水平控制外，還可能有助于改善血管內皮功能，抑制炎癥，延緩動脈硬化的進展。然而，本研究樣本量偏少，未設對照組，分析只納入了血壓達標的患者，可能使結果產生偏倚。同時隨訪時間較短，未能對遠期心血管事件進行評估，結果尚存局限性，今后還應進行更大樣本量的深入研究證實。
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Ren Chuan，Zu Lingyun，Zheng Lemin，Guo Lijun，Li Weihong，Chen Baoxia，F(xiàn)u Zhiwei，Gao Wei.
Department of Cardiology，Peking University Third Hospital，Key Laboratory of Cardiovascular Molecular Biology and Regulatory Peptides，Ministry of Health，Key Laboratory of Molecular Cardiovascular Sciences，Ministry of Education，Beijing 100191，China
Objective To observe the influence of amlodipine/atorvastatin(AML/ATO)single-pill therapy in patients with newly diagnosed hypertension and edge of hypercholesterolemia on vascular endothelial function，the function and anatomy of artery wall and Framingham cardiovascular risk.Methods From February to December in 2012 at Peking University Third Hospital Cardiology Clinic，57 patients who were newly diagnosed grade 1 to 2 hypertension and the edges of hypercholesterolemia were prospectively enrolled.All patients were prescribed AML/ATO(5 mg/10 mg).4 weeks later，patients with blood pressure more than 140/90 mmHg were removed.Finally 40 patients completed the follow-up.We observed the impact of therapy on blood pressure，routine biochemical indicators，bilateral carotid artery intima-media thickness(IMT)，bilateral brachial-ankle pulse wave velocity(baPWV)，bilateral ankle-brachial index (ABI)and biomarkers of endothelial function including nitric oxide(NO)，nitric oxide synthase(eNOS) and endothelin-1(ET-1).Results The mean age of patients was 48.5±9.5 years(26-65 years old)，including 25 males(62.5%).There were 30 patients(75%)diagnosed hypertension of grade 1，10 patients diagnosed hypertension of grade 2.Compared with baseline，after AML/ATO(5 mg/10 mg) therapy for 12 and 24 weeks，SBP［(127.54±10.02)mmHg and(124.21±9.50)mmHg vs.(141.74± 11.64)mmHg，both P＜0.01］，DBP［(77.50±10.78)mmHg and(75.16±8.23)mmHg vs.(89.63± 6.12)mmHg，P=0.02，0.00］，TC［(4.17±0.64)mmol/L and(4.37±0.66)mmol/L vs.(5.46±0.69) mmol/L，both P＜0.01］，LDL-C［(2.46±0.57)mmol/L and(2.47±0.58)mmol/L vs.(3.46±0.66) mmol/L，both P＜0.01］，TG［(1.57±0.77)mmol/L and(1.62±0.90)mmol/L vs.(2.04±1.50) mmol/L，P=0.07，0.01］，hs-CRP［(2.14±2.11)mg/L and(2.11±1.36)mg/L vs.(4.17±3.18)mg/ L，P=0.03，0.00］were significantly decreased.With the therapy prolonged(0 week，4 weeks，12 weeks，24 weeks)，the plasma levels of NO［(19.00±1.57)nmol/ml，(20.78±1.35)nmol/m l，(22.67± 1.37)nmol/ml，(25.23±1.42)nmol/ml］，eNOS［(17.70±1.67)U/ml，(19.04±1.19)U/m l，(24.06±1.68)U/ml，(25.61±1.70)U/ml］were gradually increased and plasma levels of ET-1［(94.73±3.74)pg/ml，(87.74±0.56)pg/m l，(76.89±8.15)pg/ml，(66.71±8.39)pg/ml］gradually decreased，there were significant difference between every time point(P＜0.01).Meanwhile，after therapy for 24 weeks，IMT［right side:(0.71±0.15)mm vs.(0.83±0.22)mm，P＜0.01；left side:(0.76±0.18)mm vs.(0.84±0.23)mm，P=0.02］，baPWV［right side:(1 319±241)m/s vs. (1 572±295)m/s，P＜0.01；left side:(1 316±208)m/s vs.(1574±256)m/s，P＜0.01］were significantly decreased compared with baseline，but no significant changes in bilateral ABI were observed.In addition，after therapy for 24 weeks，F(xiàn)ramingham 10-years cardiovascular risk re-evaluated was significantly decreased(5.8%±6.5%vs.10.0%±10.1%，P＜0.01).Conclusions Antihypertensive combined lipid-lowering therapy in patients in moderate and low risk who were newly diagnosed hypertension of grade 1 to 2 may help to improve vascular endothelial function and delay the progress of atherosclerosis.
Hypertension； Am lodipine/atorvastatin； Endothelial function； Atherosclerosis
Guo Lijun，Email:guo_li_jun@sohu.com
2014-02-09)
(本文編輯:周白瑜)
10.3969/j.issn.1007-5410.2014.02.002
國家自然科學基金(81300076)，北京市自然科學基金(7132195)，海正輝瑞制藥有限公司研究者發(fā)起基金(WS1931003)
100191北京大學第三醫(yī)院心內科，衛(wèi)生部心血管分子生物學與調節(jié)肽重點實驗室，分子心血管學教育部重點實驗室
郭麗君，電子信箱:guo_li_jun@sohu.com
This work was supported by grants from National Natural Science Foundation of China(No.81300076)，Beijing Municipal Natural Science Foundation(No.7132195)and Investigator initiated research grant from hisun-Pfizer Pharmaceutical Company Limited(No.WS1931003)
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