• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2及谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶M1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系研究

    2014-03-23 00:39:46安慧茹吳雪瓊王仲元
    中國(guó)防癆雜志 2014年1期
    關(guān)鍵詞:藥物性乙酰化抗結(jié)核

    安慧茹 吳雪瓊 王仲元

    結(jié)核病是一種全球性的公共健康問題,異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)是治療結(jié)核病的主要藥物。然而,它們均具有肝毒性,且三者聯(lián)用可以導(dǎo)致肝損傷的可能性增加[1]。而藥物性肝損傷的發(fā)生常常使患者被迫中斷甚至終止治療,導(dǎo)致治療效果差、結(jié)核病復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥,給結(jié)核病的控制帶來不利影響。了解這些藥物引發(fā)肝損傷的危險(xiǎn)因素和機(jī)制,對(duì)降低抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生率和控制結(jié)核病疫情都非常必要。藥物性肝損傷應(yīng)與該藥在肝中代謝毒物產(chǎn)生及排除有關(guān),因此,藥物代謝酶的多態(tài)性應(yīng)與抗結(jié)核藥物的肝損傷密切相關(guān)。

    N-乙?;D(zhuǎn)移酶2(N-acetyltransferase 2,NAT2)在肝臟中參與包括H、R在內(nèi)的一線抗結(jié)核藥物的代謝。NAT2的編碼基因位于第8對(duì)常染色體的短臂2區(qū)2帶,該基因多態(tài)性與NAT2酶活性密切相關(guān)。H通過NAT2的乙?;饔蒙梢阴.悷熾?后者水解為異煙酸和乙酰肼,乙酰肼一部分進(jìn)一步水解為肼,一部分在NAT2酶的作用下生成無(wú)毒物質(zhì)排出體外。肼及乙酰肼已被認(rèn)定是肝毒性物質(zhì),可以導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生[2-3]。因此,NAT2活性可能影響乙酰肼乙?;蔁o(wú)毒物質(zhì)的比例。R具有誘導(dǎo)肝臟多種代謝酶的作用[4],其不僅在肝中去乙?;癁楫悷熾乱阴;峁┮阴;?,且可誘導(dǎo)肝藥酶活性,加速乙酰異煙肼代謝為乙酰肼,從而增加異煙肼的肝毒性。這些過程均與NAT2酶活性相關(guān)。

    谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)是1種多功能的參與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的Ⅱ相解毒代謝酶,在很多外源性化合物和藥物的解毒代謝中起重要作用。編碼GST的人類GST基因是1個(gè)超基因家族,已分離出Alpha(A,GSTA)、Mu(M,GSTM)、Theta(T,GSTT)和pi(P,GSTP)4個(gè)亞家族。人類GST基因決定谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶活性,能催化還原型的谷胱苷肽(GSH)的巰基(-SH)結(jié)合到疏水的化合物上,使親電子的化合物變成親水的物質(zhì),易于從膽汁或尿液中排泄,通過這種方式將體內(nèi)各種致癌物和斷裂劑產(chǎn)生的親電子試劑、有潛在毒性的物質(zhì)及親脂性化合物降解排出,因此GST在機(jī)體代謝有毒化合物、保護(hù)細(xì)胞免受急性毒性化學(xué)物質(zhì)攻擊和抑制細(xì)胞癌變中起著重要的作用[5]。Strange等[6]研究報(bào)道GSTM1、GSTT1基因缺失可導(dǎo)致酶活性喪失。Watanabe等[7]研究發(fā)現(xiàn)GSTM1、GSTT1聯(lián)合缺失可導(dǎo)致曲格列酮的肝毒性明顯增加。以上研究表明,NAT2、GSTM1的基因多態(tài)性的研究,對(duì)于闡明抗結(jié)核藥物性肝損傷的分子機(jī)制具有一定的意義。

    本研究擬通過聚合酶鏈反應(yīng)-直接測(cè)序(PCR-DS)及多重PCR的方法研究中國(guó)人群NAT2、GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)肝損傷關(guān)系的相關(guān)性,以進(jìn)一步闡明抗結(jié)核藥物肝損傷的分子機(jī)制。

    材料和方法

    一、患者來源

    1.患者的選擇標(biāo)準(zhǔn):所有進(jìn)入本研究的患者應(yīng)滿足以下條件:(1)均接受一線抗結(jié)核藥物H、R、Z、乙胺丁醇(E)的治療,方案如下: 2HRZE/4HR,藥物劑量按照體質(zhì)量(kg)計(jì)算,如有藥物性肝損傷的發(fā)生,方案根據(jù)情況隨時(shí)調(diào)整,同時(shí)該例患者歸為肝損傷組。(2)無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良、HIV感染、嗜酒、乙型或丙型等病毒性肝炎、肝病、嚴(yán)重結(jié)核病、心功能不全、合并其他藥物的使用等可以導(dǎo)致肝功能損害的因素的存在。(3)治療前肝功能正常,治療過程中即治療6個(gè)月內(nèi)能密切監(jiān)測(cè)肝功能的變化。(4)肝功能損害符合藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],即血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)高于正常水平的2倍以上,和(或)堿性磷酸酶(ALP)高于正常1.5倍以上;和(或)膽紅素升高伴有惡心、嘔吐等消化道癥狀者。符合藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)除外使用其他藥物和疾病引起肝功能異常的情況,因此,只要以上條件滿足即可診斷為抗結(jié)核藥物性肝損傷。

    2.患者分組:經(jīng)解放軍第三〇九醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過,研究對(duì)象知情,并簽署知情同意書,采用病例-對(duì)照研究方法,選擇2008—2009年度滿足上述條件的我院初治住院結(jié)核病患者208例,選取本科明確抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生的所有患者為肝損傷組(共101例),選取無(wú)抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生的患者為對(duì)照組(共107例),所有患者治療的前2個(gè)月每周檢測(cè)患者ALT、AST、直接膽紅素(DBIL)、總膽紅素(TBIL),之后每月檢測(cè)1次,當(dāng)有惡心、嘔吐、厭食等消化道癥狀時(shí)隨時(shí)檢測(cè)患者肝功能指標(biāo)。ALT,AST檢測(cè)采用IFCC(International Federation of Clinical Chemistry)速率法,單位IU/L,DBIL,TBIL檢測(cè)采用釩酸氧化法,單位μmol/L。

    肝損傷組,男56例,女45例;對(duì)照組,男75例,女32例。肝損傷組,年齡15~64歲,平均年齡(36.00±15.72)歲;對(duì)照組,年齡18~61歲,平均年齡(33.36±16.71)歲,兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.172,P>0.05)。用藥前肝損傷組患者血清ALT(21.47±14.29)IU/L、AST(21.56±10.93)IU/L、DBIL(4.31±1.99)μmol/L、TBIL(11.65±4.71)μmol/L;對(duì)照組ALT(23.95±12.91)IU/L、AST(19.72±9.81)IU/L、DBIL(3.87±2.33)μmol/L、TBIL(11.84±4.83)μmol/L,兩組比較t值分別為1.314、1.278、1.475、0.281,P值均>0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥后,肝損傷組ALT(292.85±141.43)IU/L、AST(219.82±162.13)IU/L、DBIL(16.95±29.41)μmol/L、TBIL(26.82±26.19)μmol/L;對(duì)照組ALT(32.26±18.17)IU/L、AST(24.09±15.39)IU/L、DBIL(4.48±2.55)μmol/L、TBIL(11.88±4.96)μmol/L,兩組比較t值分別為4.835、7.492、4.250、5.637,P值均<0.001,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    二、操作方法和步驟

    1.基因組DNA的提?。翰杉鲜鰞山M患者晨起空腹靜脈血2 ml于含有檸檬酸抗凝劑的試管中,置于-40 ℃儲(chǔ)存?zhèn)溆?。常溫溶解凍存血液,使用全血基因組DNA提取試劑盒(北京天根生化科技有限公司,DP304試劑盒),按照說明書提取1 ml靜脈血中的基因組DNA,溶解于0.1×TE緩沖液,置于-20 ℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

    2.NAT2基因檢測(cè):(1) 引物的設(shè)計(jì)與合成:從www.ncbi.nlm.nih.gov數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得NAT2基因序列,利用Oligo 6.0軟件設(shè)計(jì)上游引物5′-TGAA AGAATTGGCTATAAGA-3′;下游引物5′-CAA AATAACGTGAGGGTAGAG-3′,上海生工生物技術(shù)有限公司合成,該對(duì)引物可擴(kuò)增NAT2基因編碼區(qū)及其下游基因共951 bp片段。(2) PCR擴(kuò)增:在50 μl 反應(yīng)體系中,4 種dNTP的終濃度為0.2 mmol/L,引物的終濃度各為0.3 mmol/L,DNA 模板10~100 ng,Taq DNA聚合酶1 U。擴(kuò)增參數(shù)為94 ℃變性1 min, 52 ℃退火1 min,72 ℃延伸1 min,35個(gè)循環(huán)后72 ℃延伸7 min。用2%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)擴(kuò)增產(chǎn)物。

    3.NAT2基因測(cè)序與基因型分析:上述擴(kuò)增產(chǎn)物50 μl送上海生工生物技術(shù)有限公司測(cè)序。利用http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi進(jìn)行測(cè)序結(jié)果的序列比對(duì),并根據(jù)http://nat.mbg.duth.gr/Human%20NAT2%20alleles_2013.htm提供的信息及參照Huang等[2]、Cho等[9]進(jìn)行測(cè)序結(jié)果的NAT2基因型分析。

    4.GSTM1、GSTT1基因檢測(cè)及基因型分析:(1)GSTM1、GSTT1引物來源:參照文獻(xiàn)[10]的報(bào)道,GSTM1上游引物:5′-GAACTCCCTGAAAA GCTAAAGC-3′,GSTM1下游引物:5′-CTTGGGCTCAAATATACGGTGG-3′,該對(duì)引物擴(kuò)增產(chǎn)生219 bp片段。GSTT1上游引物:5′-TTCCTTACTGGTCCTCACATCTC-3′,GSTT1下游引物:5′-TCACCGGATCATGGCCAGCA-3′,擴(kuò)增產(chǎn)物459 bp。β-球蛋白上游引物:5′-CAACTTCATCCACGTTCACC-3′,β-球蛋白下游引物:5′-GAAGA GCCAAGGACAGGTAC-3′,擴(kuò)增產(chǎn)物268 bp。(2)PCR擴(kuò)增:在50 μl 反應(yīng)體系中,4 種dNTP的終濃度為0.2 mmol/L,引物的終濃度各為0. 3 mmol/L,DNA 模板10~100 ng,Taq DNA聚合酶1 U。擴(kuò)增參數(shù)為94 ℃變性40 s, 52 ℃退火1 s,72 ℃延伸1 min,35個(gè)循環(huán)后72 ℃延伸7 min。用2%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)擴(kuò)增產(chǎn)物。(3)GSTM1、GSTT1基因擴(kuò)增產(chǎn)物分析:用2%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)擴(kuò)增產(chǎn)物。以β-球蛋白上下游引物擴(kuò)增陽(yáng)性為參照,若產(chǎn)生219 bp片斷說明GSTM1為非缺失基因型,否則為缺失基因型;若產(chǎn)生459 bp片斷說明GSTT1為非缺失基因型,否則為GSTT1缺失基因型。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    結(jié) 果

    一、NAT2基因多態(tài)性

    本研究共發(fā)現(xiàn)8個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn),包括基因編碼區(qū)190 C→T,282 C→T,341 T→C,481 C→T,499 G→A,590 G→A,803 A→G,857 G→A,除282多態(tài)性位點(diǎn)不導(dǎo)致氨基酸改變外,其余均引起氨基酸替換。各個(gè)位點(diǎn)堿基分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡,表明樣本來自遺傳平衡群體,有較好的代表性。

    二、NAT2乙?;蛐团c抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系

    依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)乙?;俾实牟煌蓪⑷巳篘AT2基因分為快乙酰化基因型、中乙酰化基因型和慢乙酰化基因型。本研究根據(jù)http://nat.mbg.duth.gr/Human%20NAT2%20alleles_2013.htm提供的信息(部分信息見表1)對(duì)NAT2基因測(cè)序結(jié)果進(jìn)行基因型分析,發(fā)現(xiàn)肝損傷組101例患者中,61例(60.4%)為NAT2快、中乙酰化基因型,40例(39.6%)為NAT2慢乙?;蛐?;對(duì)照組107例患者中,94例(87.9%)為NAT2快、中乙?;蛐?,13例(12.1%)為NAT2慢乙?;蛐?,兩者比較,基因型分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.62,P<0.05)。尤其NAT2*5B/7B、NAT2*6A/7B、NAT2*6A/6A慢乙酰化基因型在兩組中分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.32、14.90、6.40,P值均<0.05)。NAT2*5B/7B基因型患者4例均發(fā)生了抗結(jié)核藥物肝損傷。NAT2*6A/7B、NAT2*6A/6A基因型患者發(fā)生抗結(jié)核藥物肝損傷OR值分別達(dá)到8.40(95%CI=2.85~24.73)、4.67(95%CI=1.42~15.44)(表2)。

    表1 NAT2基因型與堿基改變及氨基酸變化之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系

    表2 各乙?;蛐头植己桶l(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系

    三、GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性

    GSTM1缺失基因型占57.7%(120/208),GSTT1缺失基因型占46.6%(97/208)。部分PCR產(chǎn)物2%瓊脂糖電泳圖譜見圖1。

    M:DNA相對(duì)分子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(1100,1000,900,800,700,600,500, 400,300,200,100 bp);陰:陰性對(duì)照,樣本編號(hào)1~23為部分患者DNA的擴(kuò)增產(chǎn)物

    四、GSTM1及GSTT1基因型與抗結(jié)核藥物性肝損傷關(guān)系

    肝損傷組GSTM1缺失基因型占63.4%(64/101),GSTM1非缺失基因型占36.6%(37/101);對(duì)照組GSTM1缺失基因型占51.4%(55/107),GSTM1非缺失基因型占48.6%(52/107),利用χ2檢驗(yàn)處理,兩組比較GSTM1缺失基因型發(fā)生藥物性肝損傷OR值偏高,為1.64(95%CI=0.94~2.84,P>0.05)。肝損傷組GSTT1缺失基因型占47.5%(48/101),GSTT1非缺失基因型占52.5%(53/101),對(duì)照組GSTT1缺失基因型占45.8%(49/107),GSTT1非缺失基因型占54.2%(58/107), 利用χ2檢驗(yàn)處理,兩組比較OR值接近(P>0.05)(表3)。

    五、NAT2基因型與GSTM1基因型聯(lián)合作用與抗結(jié)核藥物性肝損傷關(guān)系

    同時(shí)具有NAT2慢乙?;蛐图癎STM1缺失基因型的患者發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的OR值高達(dá)10.21(95%CI=3.87~26.96,P<0.05),高于只具有NAT2慢乙?;蛐?OR=4.74;95%CI=2.42~9.28,P<0.01)或GSTM1缺失基因型(OR=1.64;95%CI=0.94~2.84,P>0.05)的患者(表4)。

    討 論

    藥物代謝酶在藥物代謝過程中起著非常關(guān)鍵的作用,這些酶的基因多態(tài)性影響著酶的活性,與藥物性肝損傷密切相關(guān)[3,11]。

    早期有報(bào)道,認(rèn)為NAT2快乙酰化型患者更容易發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷[12]。之后,較多報(bào)道認(rèn)為慢乙?;蛐突颊咭子诎l(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷[12-13],但近來也有學(xué)者認(rèn)為NAT2乙酰化基因型與抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生無(wú)關(guān)[14]。鑒于上述報(bào)道的不同,有必要進(jìn)一步研究國(guó)人NAT2乙酰化基因型及其基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損傷之間的關(guān)系。

    本研究發(fā)現(xiàn),NAT2慢乙?;蛐团c抗結(jié)核藥物性肝損傷密切相關(guān),其中NAT2*6A/7B、NAT2*6A/6A基因型者在兩組中分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的OR值分別為8.40、4.67,這與國(guó)外許多學(xué)者的報(bào)道一致[2,13-14]。Huang等[2]通過對(duì)224例接受抗結(jié)核藥物治療的結(jié)核病患者的研究發(fā)現(xiàn),與快乙?;蛐突颊呦啾龋阴;蛐突颊咧械腘AT2*6/6、NAT2*6/7基因型發(fā)生藥物性肝損傷的OR值為4.02,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Possuelo等[13]也報(bào)道NAT2*6/6,基因型者在使用抗結(jié)核藥物后,肝損傷組和無(wú)肝損傷組的分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的OR值為5.7。Higuchi等[14]也發(fā)現(xiàn)NAT2*6A/7B基因型者易于發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷。Wang等[15]對(duì)14篇中外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié),對(duì)照分析了474例抗結(jié)核藥物性肝損傷患者及1446例未發(fā)生藥物性肝損傷的患者,發(fā)現(xiàn)與NAT2快乙酰化基因型比較,NAT2慢乙?;蛐桶l(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的OR值為4.697,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;通過亞群分析發(fā)現(xiàn),在亞洲人群和非亞洲人群中,NAT2慢乙酰化基因型更易于發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷。這也更加證實(shí)了NAT2慢乙?;蛐团c抗結(jié)核藥物性肝損傷密切相關(guān)。

    表3 GSTM1及GSTT1基因型與抗結(jié)核藥物性肝損傷關(guān)系

    表4 結(jié)核病患者NAT2及GSTM1基因型聯(lián)合作用與抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系

    Huang等[10]對(duì)中國(guó)臺(tái)北人群有、無(wú)抗結(jié)核藥物性肝損傷的各115例患者進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn):GSTM1缺失基因型發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的OR值為2.23(P=0.033),與抗結(jié)核藥物性肝損傷密切相關(guān)。Leiro等[16]對(duì)西班牙35例抗結(jié)核藥物性肝損傷及60例無(wú)肝損傷患者的GSTM1及GSTT1基因型的多態(tài)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):GSTT1缺失基因型發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的OR值為2.60(P=0.03),GSTM1缺失基因型發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的OR值為0.73(P=0.48)。本研究發(fā)現(xiàn)GSTT1、GSTM1缺失基因型與抗結(jié)核藥物性肝損傷無(wú)關(guān),這與Monteiro等[17]、Tang等[18]的研究一致。Monteiro等[17]對(duì)117例接受抗結(jié)核藥物治療的結(jié)核病患者的研究發(fā)現(xiàn),藥物性肝損傷的發(fā)生率為33.3%;GSTT1、GSTM1缺失基因型與抗結(jié)核藥物性肝損傷無(wú)關(guān),但與GSTM1非缺失基因型相比,具有GSTM1缺失基因型的患者服用抗結(jié)核藥物后發(fā)生肝損傷更嚴(yán)重。Tang等[18]對(duì)89例發(fā)生藥物性肝損傷的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者和未發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),GSTT1、GSTM1缺失基因型與抗結(jié)核藥物性肝損傷無(wú)關(guān)。上述研究關(guān)于GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系的不一致性,可能與GSTM1、GSTT1基因型分布存在人群及種族的差異或抗結(jié)核藥物肝損傷與多基因共同作用或基因與環(huán)境共同作用有關(guān)。本研究雖未發(fā)現(xiàn)它們與抗結(jié)核藥物性肝損傷的直接關(guān)系,但發(fā)現(xiàn)GSTM1缺失基因型發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)偏高,是否存在關(guān)聯(lián),將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量加以證實(shí)。

    本研究首次對(duì)NAT2基因多態(tài)性與GSTM1基因多態(tài)性聯(lián)合作用與抗結(jié)核藥物性肝損傷的關(guān)系進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)與單純具有NAT2慢乙酰化基因型(OR=4.74,P<0.05)、GSTM1缺失基因型(OR=1.64,P>0.05)患者相比,同時(shí)具有NAT2慢乙?;蛐图癎STM1缺失基因型患者發(fā)生抗結(jié)核藥物肝損傷OR值高達(dá)10.21(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    總之,NAT2乙?;蛐团c抗結(jié)核藥物性肝損傷密切相關(guān),而慢乙?;蛐突颊吒装l(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷。同時(shí)具有NAT2慢乙?;蛐团cGSTM1缺失基因型的患者發(fā)生抗結(jié)核藥物肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增高。通過對(duì)NAT2及GSTM1基因的進(jìn)一步研究,有望深入了解抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制、建立抗結(jié)核藥物致肝損傷易感基因型的分子生物學(xué)檢測(cè)方法,以指導(dǎo)臨床抗結(jié)核藥物和保肝藥物的應(yīng)用。這對(duì)于減少肝損傷的發(fā)生、控制結(jié)核病疫情具有重要意義。

    [1] Steele MA, Burk RF, Desprez RM.Toxic hepatitis with iso-niazid and rifampin—a meta analysis. Chest, 1991, 99(2):465-471.

    [2] Huang YS, Chern HD, Su WJ,et al. Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis.Hepatology,2002,35(4):883-889.

    [3] Huang YS.Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and the susceptibility to antituberculosis drug-induced liver injury.Expert Opin Drug Metab Toxicol,2007,3(1):1-8.

    [4] Rae JM, Johnson MD, Lippman ME, et al. Rifampin is a selective, pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes: studies with cDNA and oligonucleotide expression arrays. J Pharmacol Exp Ther,2001,299(3):849-857.

    [5] Pearson WR, Vorachek WR, Xu SJ, et al. Identification of class-mu glutathione transferase genesGSTM1-GSTM5 on human chromosome 1p13.Am J Hum Ganet,1993,53(1): 220-230.

    [6] Strange RC, Jones PW, Fryer AA. Glutathione S-transferase: genetics and role in toxicology. Toxicol Lett,2000,112-113:357-363.

    [7] Watanabe I, Tomita A, Shimizu M, et al. A study to survey susceptible genetic factors responsible for troglitazone-associa-ted hepatotoxicity in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther,2003,73(5):435-455.

    [8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案).中華消化雜志,2007,27(11):765-767.

    [9] Cho HJ, Koh WJ, Ryu YJ, et al. Genetic polymorphisms ofNAT2 andCYP2E1 associated with antituberculosis drug induced hepatotoxicity in Korean patients with pulmonary tuberculosis. Tuberculosis,2007,87(6): 551-556.

    [10] Huang YS, Su WJ,Huang YH, et al. Genetic polymorphisms of manganese superoxide dismutase, NAD(P)H: quinone oxidoreductase, glutathione S-transferase M1 and T1, and the susceptibility to drug-induced liver injury.J Hepatol,2007,47(1):128-134.

    [11] Huang YS, Chern HD, Su WJ,et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology, 2003,37(4):924-930.

    [12] Yamamoto T, Suou T, Hirayama C. Elevated serum amino-transferase induced by isoniazid in relation to isoniazid acetylator phenotype. Hepatology,1986, 6(2): 295-298.

    [13] Possuelo LG,Castelan JA,de Brito TC,et al.Association of slow N-acetyltransferase 2 profile and anti-TB drug-induced hepatotoxicity in patients from Southern Brazil.Eur J Clin Pharmacol,2008,64(7):673-681.

    [14] Higuchi N,Tahara N,Yanagihara K,et al.NAT2*6A, a haplotype of the N-acetyltransferase 2 gene, is an important biomarker for risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Japanese patients with tuberculosis. World J Gastroenterol,2007, 13(45):6003-6008.

    [15] Wang PY, Xie SY, Hao Q, et al.NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis, 2012,16(5):589-595.

    [16] Leiro V, Fernandez-Villar A, Valverde D,et al. Influence of glutathione S-transferase M1 and T1 homozygous null mutations on the risk of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in a Caucasian population.Liver International,2008,28(6):835-839.

    [17] Monteiro TP, El-Jaick KB, Jeovanio-Silva AL, et al. The roles of GSTM1 and GSTT1 null genotypes and other predictors in anti-tuberculosis drug-induced liver injury.J Clin Pharm Ther,2012,37(6):712-718.

    [18] Tang SW, Lv XZ, Zhang Y, et al.CYP2E1,GSTM1 andGSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a nested case-control study. J Clin Pharm Ther, 2012,37(5):588-593.

    猜你喜歡
    藥物性乙?;?/a>抗結(jié)核
    抑癌蛋白p53乙酰化修飾的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
    藥物性肝損傷的診治與分析
    抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)376例分析
    蘇智軍:藥物性肝損傷的預(yù)防
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    傅青春:藥物性肝損傷的防治
    肝博士(2020年4期)2020-09-24 09:21:20
    骨疼丸致重度藥物性肝損傷1例
    中成藥(2018年7期)2018-08-04 06:04:26
    貴州夏枯草的抗結(jié)核化學(xué)成分研究
    慢性支氣管哮喘小鼠肺組織中組蛋白H3乙?;揎椩鰪?qiáng)
    鏈霉菌CPCC 203702中抗結(jié)核分枝桿菌活性次級(jí)代謝產(chǎn)物的分離與鑒定
    主要高危人群抗結(jié)核治療不良反應(yīng)發(fā)生情況分析
    国产麻豆69| tube8黄色片| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 午夜日本视频在线| 97在线视频观看| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲精品美女久久av网站| 2022亚洲国产成人精品| 久久ye,这里只有精品| 国产亚洲精品久久久com| 九九爱精品视频在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲国产av新网站| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 午夜精品国产一区二区电影| videosex国产| 国产成人免费观看mmmm| 最近手机中文字幕大全| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲精品国产av成人精品| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产一区二区在线观看av| 最近中文字幕高清免费大全6| 三级国产精品片| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 最黄视频免费看| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 成人午夜精彩视频在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| √禁漫天堂资源中文www| 欧美国产精品va在线观看不卡| 伊人久久国产一区二区| 精品熟女少妇av免费看| 九色成人免费人妻av| 国产亚洲精品久久久com| 涩涩av久久男人的天堂| 看免费成人av毛片| 国产一区二区三区av在线| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久久久久久国产电影| 国产成人一区二区在线| 丝袜人妻中文字幕| 丰满乱子伦码专区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 精品一区二区三卡| 亚洲第一区二区三区不卡| 成人国产av品久久久| 少妇人妻久久综合中文| 在线观看免费高清a一片| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美精品一区二区免费开放| 青春草亚洲视频在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 午夜视频国产福利| 伊人亚洲综合成人网| 国产精品免费大片| 精品一区二区三区视频在线| 国产色婷婷99| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产又色又爽无遮挡免| 日韩人妻精品一区2区三区| 高清av免费在线| 丝袜脚勾引网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产成人精品无人区| 亚洲av福利一区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 在线观看一区二区三区激情| av.在线天堂| 少妇的丰满在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 搡老乐熟女国产| 麻豆乱淫一区二区| 宅男免费午夜| 国产精品偷伦视频观看了| 午夜免费鲁丝| 蜜桃国产av成人99| 看免费成人av毛片| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲精品av麻豆狂野| 中文字幕制服av| 看十八女毛片水多多多| 亚洲国产av影院在线观看| 咕卡用的链子| av在线老鸭窝| 久久99一区二区三区| 久久久国产一区二区| 国产精品一区www在线观看| av视频免费观看在线观看| 午夜日本视频在线| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲成人一二三区av| 亚洲国产日韩一区二区| 久久精品国产自在天天线| av卡一久久| 高清在线视频一区二区三区| 精品国产露脸久久av麻豆| 777米奇影视久久| 亚洲国产色片| 国产精品国产av在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 晚上一个人看的免费电影| 大香蕉久久网| 亚洲综合色惰| 又黄又粗又硬又大视频| 在线观看人妻少妇| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久国产一区二区| 亚洲五月色婷婷综合| 日韩成人伦理影院| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲成人手机| 久久精品国产亚洲av天美| 国产有黄有色有爽视频| 国产男女内射视频| 久久人人爽人人片av| 欧美激情国产日韩精品一区| 免费观看a级毛片全部| 毛片一级片免费看久久久久| 精品亚洲成a人片在线观看| 在线看a的网站| 丰满乱子伦码专区| 国产精品久久久久久精品古装| 大香蕉久久网| 七月丁香在线播放| 欧美人与性动交α欧美软件 | 国产成人av激情在线播放| 中文字幕亚洲精品专区| 熟女电影av网| 国产成人精品婷婷| 51国产日韩欧美| 免费在线观看完整版高清| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 街头女战士在线观看网站| 黄色毛片三级朝国网站| 精品亚洲成a人片在线观看| 中文天堂在线官网| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久久久久久大尺度免费视频| 免费高清在线观看日韩| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 麻豆乱淫一区二区| 久久婷婷青草| 2022亚洲国产成人精品| 黄色毛片三级朝国网站| 国产日韩欧美在线精品| 这个男人来自地球电影免费观看 | √禁漫天堂资源中文www| 免费看av在线观看网站| 大香蕉久久网| 精品久久蜜臀av无| 一二三四在线观看免费中文在 | 大片电影免费在线观看免费| 99热全是精品| 国产在线免费精品| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲中文av在线| 亚洲精品色激情综合| 在线免费观看不下载黄p国产| 不卡视频在线观看欧美| 一级毛片 在线播放| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久精品国产亚洲av涩爱| 一级毛片 在线播放| 丝袜脚勾引网站| 久久久久精品人妻al黑| 中国三级夫妇交换| 99热6这里只有精品| 性高湖久久久久久久久免费观看| xxx大片免费视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 看免费成人av毛片| 亚洲精品色激情综合| 久久久精品区二区三区| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩av免费高清视频| 妹子高潮喷水视频| 婷婷色综合大香蕉| 欧美精品亚洲一区二区| 老女人水多毛片| 岛国毛片在线播放| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美性感艳星| 夫妻午夜视频| 国产高清国产精品国产三级| 久久精品夜色国产| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 美女主播在线视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 午夜福利乱码中文字幕| 国产精品.久久久| 国产精品国产三级专区第一集| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 大片免费播放器 马上看| 另类精品久久| 国产又色又爽无遮挡免| 欧美精品人与动牲交sv欧美| av又黄又爽大尺度在线免费看| 男男h啪啪无遮挡| 老熟女久久久| 国产精品 国内视频| 91精品国产国语对白视频| 美女中出高潮动态图| 日韩中字成人| 曰老女人黄片| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产男女内射视频| 免费黄网站久久成人精品| 成人毛片a级毛片在线播放| 最近中文字幕高清免费大全6| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 五月天丁香电影| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 少妇人妻 视频| 美女国产高潮福利片在线看| 黄色配什么色好看| 一边亲一边摸免费视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 日日爽夜夜爽网站| 久热这里只有精品99| 国产欧美日韩综合在线一区二区| av女优亚洲男人天堂| 免费大片黄手机在线观看| 777米奇影视久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久久久久久久久久久大奶| 精品少妇内射三级| 国产精品国产av在线观看| 桃花免费在线播放| 妹子高潮喷水视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 免费大片18禁| 国产成人精品一,二区| 波多野结衣一区麻豆| 国产精品嫩草影院av在线观看| 黄色配什么色好看| 黑人猛操日本美女一级片| 涩涩av久久男人的天堂| 成人黄色视频免费在线看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 九草在线视频观看| 精品一区在线观看国产| 乱人伦中国视频| 18在线观看网站| 春色校园在线视频观看| 亚洲在久久综合| 啦啦啦在线观看免费高清www| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久久亚洲精品成人影院| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产男人的电影天堂91| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | av黄色大香蕉| 国产精品成人在线| 老司机影院成人| 久久久久久久久久久免费av| 国产精品一区二区在线不卡| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产一区二区三区av在线| 丝袜脚勾引网站| 99视频精品全部免费 在线| 久久99热这里只频精品6学生| 午夜免费观看性视频| 亚洲伊人久久精品综合| 999精品在线视频| 一级,二级,三级黄色视频| av电影中文网址| 久久鲁丝午夜福利片| 夫妻午夜视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美日韩精品成人综合77777| 午夜激情av网站| 夫妻性生交免费视频一级片| 观看美女的网站| 日韩欧美一区视频在线观看| 七月丁香在线播放| 狠狠精品人妻久久久久久综合| av在线观看视频网站免费| a级毛片黄视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲av男天堂| 黄色 视频免费看| 男女啪啪激烈高潮av片| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲,欧美,日韩| 午夜久久久在线观看| 老女人水多毛片| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久人人爽人人片av| 男女免费视频国产| 美女内射精品一级片tv| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产亚洲欧美精品永久| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美日韩精品成人综合77777| 青春草国产在线视频| 人成视频在线观看免费观看| 丰满少妇做爰视频| 色94色欧美一区二区| 久久精品久久精品一区二区三区| 免费看不卡的av| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 三上悠亚av全集在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 满18在线观看网站| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| www.熟女人妻精品国产 | 欧美性感艳星| kizo精华| 激情五月婷婷亚洲| h视频一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 亚洲精品一区蜜桃| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 久久久久久人人人人人| 亚洲熟女精品中文字幕| 青春草国产在线视频| 22中文网久久字幕| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品一区二区在线观看99| 看免费av毛片| 欧美+日韩+精品| 久久热在线av| 1024视频免费在线观看| 国产精品女同一区二区软件| 18禁观看日本| 亚洲欧美精品自产自拍| 中国国产av一级| 亚洲图色成人| 精品福利永久在线观看| av在线播放精品| 欧美 日韩 精品 国产| 精品熟女少妇av免费看| 激情五月婷婷亚洲| 韩国精品一区二区三区 | 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产精品.久久久| 一级a做视频免费观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 天堂中文最新版在线下载| 国产视频首页在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 边亲边吃奶的免费视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲色图综合在线观看| 午夜影院在线不卡| 成人手机av| 亚洲四区av| 十八禁网站网址无遮挡| 在线观看三级黄色| 中文字幕制服av| 国产免费一级a男人的天堂| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲美女黄色视频免费看| 高清欧美精品videossex| 尾随美女入室| 亚洲av福利一区| 中文字幕免费在线视频6| 婷婷色综合大香蕉| 三上悠亚av全集在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 内地一区二区视频在线| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 高清毛片免费看| 草草在线视频免费看| 韩国av在线不卡| 视频在线观看一区二区三区| 97人妻天天添夜夜摸| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲人与动物交配视频| 1024视频免费在线观看| 国产亚洲一区二区精品| 成人黄色视频免费在线看| 18禁动态无遮挡网站| 国产国语露脸激情在线看| 婷婷成人精品国产| 免费人妻精品一区二区三区视频| 韩国高清视频一区二区三区| 波多野结衣一区麻豆| 中文字幕亚洲精品专区| 国产一区二区在线观看av| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产一区亚洲一区在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 天堂俺去俺来也www色官网| freevideosex欧美| 性色av一级| 69精品国产乱码久久久| 久久人人97超碰香蕉20202| www.色视频.com| 91成人精品电影| 777米奇影视久久| 日韩一区二区视频免费看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 9色porny在线观看| 看免费成人av毛片| 99九九在线精品视频| 日本-黄色视频高清免费观看| a级毛片黄视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 51国产日韩欧美| 亚洲精品,欧美精品| 国产成人欧美| 成人国产麻豆网| 高清毛片免费看| 一级毛片 在线播放| 欧美日韩亚洲高清精品| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 丝袜喷水一区| 国产男女内射视频| 日韩成人伦理影院| av在线播放精品| 亚洲成色77777| 精品少妇内射三级| 老司机影院毛片| 高清欧美精品videossex| 人成视频在线观看免费观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 69精品国产乱码久久久| 十八禁高潮呻吟视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 两个人免费观看高清视频| 久久综合国产亚洲精品| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 性色avwww在线观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 三级国产精品片| 婷婷色综合大香蕉| 91成人精品电影| 亚洲av福利一区| 国产午夜精品一二区理论片| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 午夜老司机福利剧场| 男女免费视频国产| 亚洲国产色片| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产精品久久久久久久久免| 日韩制服骚丝袜av| 国产淫语在线视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 90打野战视频偷拍视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美国产精品一级二级三级| 18+在线观看网站| 黄色怎么调成土黄色| 国产高清不卡午夜福利| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲av日韩在线播放| 人妻少妇偷人精品九色| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲图色成人| 国产精品三级大全| 国产在线视频一区二区| 国产精品久久久久成人av| 亚洲av国产av综合av卡| 成年av动漫网址| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| a级片在线免费高清观看视频| 高清不卡的av网站| 国产成人精品久久久久久| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 天美传媒精品一区二区| 免费观看av网站的网址| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲av.av天堂| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 欧美97在线视频| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久久国产精品麻豆| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 乱人伦中国视频| √禁漫天堂资源中文www| 久久久久国产网址| 亚洲精品日本国产第一区| 中文欧美无线码| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲内射少妇av| 国产在线视频一区二区| 老司机亚洲免费影院| 街头女战士在线观看网站| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美另类一区| 波野结衣二区三区在线| 欧美精品亚洲一区二区| 成人国产麻豆网| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 美女中出高潮动态图| 午夜免费鲁丝| 大话2 男鬼变身卡| 国产精品久久久久久久久免| 国产男人的电影天堂91| 国产一区二区三区综合在线观看 | 久久99蜜桃精品久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 精品一区在线观看国产| 久久国产精品大桥未久av| 最近的中文字幕免费完整| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 久久久精品免费免费高清| 一二三四中文在线观看免费高清| av网站免费在线观看视频| 中文字幕亚洲精品专区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产精品无大码| 在线观看人妻少妇| 在线观看美女被高潮喷水网站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲av.av天堂| 亚洲国产精品999| 人妻人人澡人人爽人人| 一区二区三区精品91| 97在线人人人人妻| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产av码专区亚洲av| 麻豆乱淫一区二区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| av电影中文网址| 欧美精品一区二区免费开放| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲国产欧美在线一区| 久久久久精品人妻al黑| 亚洲国产精品成人久久小说| 视频区图区小说| 国产日韩欧美在线精品| 国精品久久久久久国模美| 国产免费福利视频在线观看| 另类精品久久| 久久久国产一区二区| 女人久久www免费人成看片| 一二三四在线观看免费中文在 | 丝袜在线中文字幕| 国产男女内射视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲国产av新网站| kizo精华| 国产亚洲精品久久久com| 国产熟女午夜一区二区三区| 日韩一区二区视频免费看| 好男人视频免费观看在线| 免费人妻精品一区二区三区视频| 在线观看一区二区三区激情| 黄色怎么调成土黄色| 中文天堂在线官网| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 免费观看av网站的网址| 久久久久久人人人人人| 精品一区在线观看国产| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国国产精品蜜臀av免费| 欧美日韩综合久久久久久| a级毛色黄片| av免费在线看不卡| 日本黄色日本黄色录像| 色婷婷久久久亚洲欧美| 哪个播放器可以免费观看大片| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 日韩在线高清观看一区二区三区| 最近手机中文字幕大全| 日韩中字成人| 蜜桃在线观看..| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 宅男免费午夜| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日韩中字成人| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产精品久久久久成人av| 一区在线观看完整版| 精品一品国产午夜福利视频| 成人无遮挡网站| 欧美精品一区二区免费开放| 午夜福利乱码中文字幕| 一本久久精品| 日本色播在线视频| 天天影视国产精品|