肝臟基礎(chǔ)疾病對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷的影響及防治措施評(píng)價(jià)

雷建平 鄧國防 劉

抗結(jié)核治療中藥物性肝損傷是一個(gè)迫切需要有效防范的問題[1]。筆者在回顧分析本院2006年1月至2010年12月間抗結(jié)核藥物性肝損傷及預(yù)后[2-3]的基礎(chǔ)上，制定了結(jié)核病治療中藥物性肝損傷的防治措施，擬探討肝臟基礎(chǔ)疾病對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷的影響，并評(píng)價(jià)所制定的防治措施的臨床效果。

材料和方法

一、 患者來源及分組

2011年1月至2012年12月間本科收治的全部肺結(jié)核患者1337例；男667例，女670例；年齡12～92歲、平均年齡(40.0±13.1)歲。患者出院后繼續(xù)由本科門診醫(yī)生隨診觀察6個(gè)月以上。全部患者為A組，其中有肝臟基礎(chǔ)疾病患者287例。出現(xiàn)肝損傷的245例患者為B組；B組又分為入院前肝損傷211例(即出現(xiàn)肝損傷前未接受防治措施者)為B1組(其中有肝臟基礎(chǔ)疾病者96例)，入院后發(fā)生肝損傷的34例為B2組。入院時(shí)未發(fā)生肝損傷的1126例患者中有肝臟基礎(chǔ)疾病者191例。

肝損傷患者中基礎(chǔ)疾病分布：245例肝損傷患者中與病毒性肝炎有關(guān)者104例(42.4%，104/245)，包括乙型肝炎(簡稱“乙肝”)病毒攜帶者20例(8.2%,20/245)、乙肝患者83例(33.9%,83/245)(入院前肝損傷71例，入院后肝損傷12例)、丙肝1例(0.4%,1/245)，與病毒性肝炎無關(guān)者141例。245例肝損傷患者中共有肝臟基礎(chǔ)疾病者116例(47.3%,116/245)，未發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物之外的其他誘發(fā)因素者127例(51.8%,127/245)，2例無其他誘因患者發(fā)生過敏性肝損傷。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；乙肝和乙肝病毒攜帶者的診斷符合文獻(xiàn)[6]的標(biāo)準(zhǔn)；丙型肝炎(簡稱“丙肝”)的診斷符合文獻(xiàn)[7]的標(biāo)準(zhǔn)。

三、防治措施

1． 規(guī)范問診內(nèi)容：使用抗結(jié)核藥前全面詢問患者的肝臟基礎(chǔ)疾病及可能影響肝臟功能的相關(guān)全身性疾病。包括：飲食習(xí)慣、飲酒史、肝炎史、膽管系統(tǒng)疾病史、引發(fā)肝臟病變的寄生蟲接觸史，以及發(fā)病史、營養(yǎng)不良有關(guān)病史、內(nèi)分泌及代謝性疾病史、中毒史、用藥不良反應(yīng)史、藥物過敏史及過敏性疾病家族史、是否有便秘、當(dāng)前是否在服用治療其他疾病的藥物，等等。

2． 制定實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測和治療中監(jiān)測項(xiàng)目：抗結(jié)核治療之前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能 [丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、總膽紅素(TBIL)、血漿白蛋白(Alb)]、乙肝6項(xiàng)、乙肝DNA拷貝數(shù)、丙肝抗體和丙肝RNA拷貝數(shù)。治療中每月監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，乙肝患者每月監(jiān)測乙肝DNA拷貝數(shù)。

3． 針對(duì)肝臟基礎(chǔ)疾病的治療處理措施：有肝臟基礎(chǔ)疾病者均根據(jù)原發(fā)肝臟基礎(chǔ)疾病的狀態(tài)給予適當(dāng)?shù)闹委熁蛱幚怼?1)并存乙肝DNA≥104拷貝/ml (相當(dāng)于2000 IU/ml)者同時(shí)給予抗病毒治療；治療前即有肝功能異常者，乙肝DNA≥103拷貝/ml者也同時(shí)給予抗病毒治療；并有肝硬化者，即使乙肝DNA檢測陰性也同時(shí)給予抗病毒治療[6]。(2)合并丙肝者，同時(shí)給予利巴韋林抗病毒治療[7]。(3)酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝內(nèi)膽汁淤積癥者、自身免疫性肝炎患者也應(yīng)同時(shí)作出相應(yīng)的判斷和處理[8-14]。

4． 一般防控措施：(1)及時(shí)糾正低蛋白血癥和營養(yǎng)不良。(2)服藥期間禁止飲酒。(3)避免聯(lián)合使用增強(qiáng)肝毒性的其他藥物，如乙酰氨基酚、紅霉素、阿奇霉素等。

5． 已知肝臟基礎(chǔ)疾病患者的治療藥物調(diào)整：酌情選擇對(duì)肝臟不良反應(yīng)較小的抗結(jié)核藥物組成聯(lián)合方案，適當(dāng)調(diào)整藥物的劑量和用法。(1)慢乙?；愋突颊哌m當(dāng)減少主要在肝內(nèi)代謝的藥物劑量和延長給藥時(shí)間間隔。(2)脂肪肝、酒精肝、肝硬化、病毒性肝炎、乙肝病毒攜帶者中的乙肝表面抗原陽性及表面抗原和E抗原同時(shí)陽性者，可酌情使用利福噴丁(Rft)替代利福平(RFP)、以左氧氟沙星(Lfx)替代吡嗪酰胺(PZA)。(3)正在進(jìn)行抗肝炎病毒治療的結(jié)核病患者使用小劑量利福布丁(Rfb)替代RFP。

6． 合理使用護(hù)肝藥：根據(jù)肝臟基礎(chǔ)疾病的具體情況，可酌情選擇合理且適量的護(hù)肝藥物。

7． 避免不適當(dāng)?shù)厥褂妹庖哒{(diào)節(jié)劑：(1)在結(jié)核病活動(dòng)性尚未有效控制階段、乙肝抗原陽性及病毒復(fù)制尚未得到有效控制的肝炎患者，避免使用促炎性反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)劑如γ-干擾素等。(2)過敏體質(zhì)者盡量避免使用免疫調(diào)節(jié)劑。(3)需要使用免疫調(diào)節(jié)劑者，待炎性反應(yīng)高峰期緩解之后如抗結(jié)核治療或(和)抗病毒治療4周后再使用[15-16]。

8． 肝損傷患者的抗結(jié)核和護(hù)肝治療：對(duì)于ALT在2～8倍正常上限值(upper limit of normal,ULN)之間，或TBIL在2～4 倍ULN之間者，將RFP更換為Rft，給予相應(yīng)的護(hù)肝藥或(和)利膽藥；每1～2周復(fù)查肝功能，并根據(jù)肝功能監(jiān)測的結(jié)果確定是否停用PZA或?qū)ZA更換為Lfx。ALT≥8 ULN者或(和)TBIL≥4倍 ULN者暫停抗結(jié)核治療，給予相應(yīng)的護(hù)肝藥或(和)利膽藥，待肝功能恢復(fù)后再逐個(gè)試用及增加除RFP之外的抗結(jié)核藥物。

9． 過敏性肝損傷的治療：出現(xiàn)過敏性肝損傷者，立即停用在用的各種藥物，給予大劑量的激素沖擊治療，待過敏反應(yīng)消失后再逐個(gè)試用未曾使用過的抗結(jié)核藥物，也可逐個(gè)試用除RFP之外的其他一線藥物中過敏反應(yīng)較小的藥物。必須在取得患者和家屬同意并簽字的情況下才可進(jìn)行藥品試用。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

使用Excel表和CS 2000軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基礎(chǔ)疾病對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷的影響

有肝臟基礎(chǔ)疾病患者肝損傷的發(fā)生率為40.4%(116/287)，高于全部患者中肝損傷的發(fā)生率(18.3%，245/1337)，也高于無肝臟基礎(chǔ)疾病患者肝損傷的發(fā)生率(12.3%，129/1050)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為66.7142、16.2320，P值均<0.01)。乙肝患者肝損傷的發(fā)生率為58.5%(83/142)，高于全部患者中肝損傷的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=119.7547，P<0.01)。

二、防治措施對(duì)肝損傷的影響

1.對(duì)肝損傷發(fā)生率的影響：入院時(shí)未發(fā)生肝損傷的1126例患者中肝損傷的發(fā)生率為3.0%(34/1126),低于全部患者中肝損傷的發(fā)生率18.3%(245/1337)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=142.5437，P<0.01)。1126例患者中有肝臟基礎(chǔ)疾病者191例，其中20例入院后發(fā)生肝損傷，占10.5%(20/191)，低于全部有肝臟基礎(chǔ)疾病患者中肝損傷的發(fā)生率(40.4%，116/287)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=50.5222，P<0.01)。

2.對(duì)肝損傷程度的影響：245例肝損傷患者中ALT≥8倍ULN者41例(全部為B1組)，最高達(dá)37.9倍 ULN，B2組最高達(dá)4.9倍ULN。B1組ALT≥8倍 ULN患者占同組肝損傷患者的比率高于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(41/211，0/34；χ2=7.9344,P<0.01)。TBIL≥4倍 ULN者46例(B1組44例，B2組2例)，B1組最高達(dá)67倍 ULN，B2組最高達(dá)12.3倍ULN，B1組TBIL≥4倍 ULN患者占同組肝損傷患者的比率高于B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(44/211，2/34；χ2=4.3033,P<0.05)。B1組同時(shí)達(dá)到ALT≥8倍 ULN和TBIL≥4倍 ULN 17例；B2組未見同時(shí)達(dá)到ALT≥8倍 ULN、TBIL≥4倍 ULN的患者。

3.對(duì)肝功能常用參數(shù)值的影響：B2組ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL均低于B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為3.9805、3.5226、2.6990、3.2093、2.8648、3.4089，P值均<0.01)；而Alb高于B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t′=4.0968，P<0.01)；ALP組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.4213，P>0.05)(表1)。

表1 兩組肝損傷及其中乙肝肝損傷患者肝功能參數(shù)最高異常值對(duì)比

4.對(duì)中斷抗結(jié)核治療的影響： B1組211例均在外院或基層單位已經(jīng)停用抗結(jié)核藥物，入院治療后肝功能均恢復(fù)正常；其中210例在肝功能恢復(fù)正常后成功恢復(fù)抗結(jié)核治療(99.5%,210/211)。B2組34例中32例不停藥，改原方案中RFP為Rft并進(jìn)行護(hù)肝治療；2例短暫停藥護(hù)肝，待肝功能恢復(fù)后再恢復(fù)抗結(jié)核治療。B2組肝損傷患者中斷抗結(jié)核治療率低于B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2/34，211/211；χ2=220.2098,P<0.01)。

5.過敏性肝損傷患者治療結(jié)果：本研究中3例患者為過敏性肝損傷，B1組2例(伴乙肝和不伴乙肝各1例)，B2組1例(不伴乙肝)。3例患者發(fā)生過敏性肝損傷前均曾有抗結(jié)核藥物治療史及停藥史，再次使用含RFP方案后1～3 h內(nèi)出現(xiàn)畏寒高熱，短期內(nèi)出現(xiàn)黃疸，ALT、TBIL、免疫球蛋白和補(bǔ)體顯著升高。經(jīng)停藥和大劑量激素沖擊治療后病情得到較快緩解，1～2周內(nèi)黃疸消退、ALT與TBIL恢復(fù)正常。之后，2例經(jīng)患者和家屬同意，逐藥試用以確定不含RFP聯(lián)合方案，恢復(fù)治療；1例因患者和家屬不同意試藥，終止抗結(jié)核藥物治療。

6.同時(shí)抗結(jié)核和抗乙肝病毒治療效果: 72例(86.7%,72/83)在1個(gè)月內(nèi)HBV-DNA轉(zhuǎn)為陰性,11例(13.3%,11/83)在2個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性；隨訪6～26個(gè)月尚未見HBV-DNA復(fù)陽患者。245例肝損傷患者中未出現(xiàn)死亡者。

討 論

一、肝損傷危險(xiǎn)因素分析

通過對(duì)1337例結(jié)核病住院患者發(fā)生肝損傷的245例的肝臟相關(guān)基礎(chǔ)疾病分析，證實(shí)了乙肝是抗結(jié)核藥物性肝損傷重要危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[1]相符。尤其我國是乙肝流行的大國[6]，結(jié)核病合并乙肝較為常見，應(yīng)當(dāng)引起結(jié)核病防治工作者的重視。

二、防護(hù)措施對(duì)肝損傷發(fā)生概率的影響

本研究入院時(shí)無肝損傷患者中肝損傷發(fā)生率(3.0%)低于全部患者的肝損傷發(fā)生率(18.3%)；在防治措施保護(hù)下，有肝臟基礎(chǔ)疾病者肝損傷發(fā)生率(10.5%)低于全部有肝臟基礎(chǔ)疾病患者中肝損傷的發(fā)生率(40.4%)。提示本組患者執(zhí)行所制定的肝損傷預(yù)防措施，實(shí)行完整的病史采集和合理的實(shí)驗(yàn)室檢查，有利于及早發(fā)現(xiàn)肝臟基礎(chǔ)疾病和相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而能及時(shí)采取相應(yīng)的處理措施。如病毒性肝炎的治療[7,16]、控制飲酒、在治療早期避免使用免疫調(diào)節(jié)劑[15-16]及針對(duì)性地合理使用護(hù)肝藥等，最終降低了肝損傷的發(fā)生率，與文獻(xiàn)[1]的建議相符。

三、防治措施對(duì)肝損傷程度的影響

本研究顯示，入院后發(fā)生肝損傷患者其肝損傷的程度低于入院前發(fā)生肝損傷患者，實(shí)驗(yàn)室常用肝功能檢測參數(shù)的差異也證實(shí)防治措施有利于保護(hù)肝功能?？赡芘c及早發(fā)現(xiàn)肝損傷，根據(jù)相關(guān)參數(shù)檢查和監(jiān)測結(jié)果合理調(diào)整或停用抗結(jié)核治療藥物、合理護(hù)肝等處置措施有關(guān)，說明所制定的防治措施可提高保肝治療效果。

四、防治措施對(duì)中斷治療的影響

不合理中斷抗結(jié)核藥物治療，是造成結(jié)核病不規(guī)范治療并導(dǎo)致結(jié)核病治療失敗和耐藥的重要原因[17]。本研究顯示，筆者提出的調(diào)整方案和中斷治療的參考值設(shè)定是合理的，可有效減少因肝損傷而中斷抗結(jié)核藥物治療，而且所有肝損傷患者肝功能恢復(fù)良好。說明該措施既有利于提高抗結(jié)核藥物治療效果，也有利于提高臨床安全性。

五、其他啟示

本研究也提示結(jié)核病防治及管理人員應(yīng)更多地了解與結(jié)核病治療相關(guān)的肝病知識(shí)，必須重視相關(guān)危險(xiǎn)因素的病史詢問、重視相關(guān)危險(xiǎn)因素的檢查和監(jiān)測[1]。

本研究還是一個(gè)初步的探索，還需要更深層次的研究來解決更深層次的問題。

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