恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者的近期療效及安全性*

周 培 陳 輝 王魯文 龔作炯△

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科(湖北 武漢，430060) 2.湖北省疾病預(yù)防控制中心

慢性乙型肝炎(CHB)失代償期肝硬化是終末期肝病，由于各種嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生，5年生存率僅為14%［1］。如何盡快抑制HBV 復(fù)制，是有效改善患者病情，提高其生存率的關(guān)鍵。近年來，研究報(bào)道拉米夫定(LAM)已被成功應(yīng)用于CHB 相關(guān)的失代償期肝硬化或肝衰竭的治療［2，3］。與LAM 比較，恩替卡韋(ETV)具有更高的抗病毒活性及高基因耐藥屏障［4］，目前在CHB 的抗病毒治療中得以廣泛應(yīng)用，且多數(shù)取得很好的療效［5］。然而，最近研究報(bào)道ETV 在治療肝功能受損嚴(yán)重的CHB 過程中，包括失代償期肝硬化，會(huì)出現(xiàn)乳酸性酸中毒［6，7］。本研究通過觀察CHB 相關(guān)的失代償期肝硬化患者在應(yīng)用ETV 或LAM 治療后的指標(biāo)變化，探討恩替卡韋治療肝硬化失代償期患者的近期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1 月-2013年6 月我科住院的44 名CHB 肝硬化失代償期患者作為研究對(duì)象。男35 例，女9例，年齡37～66 歲，平均(51.72 ±14.24)歲。依據(jù)2010年版慢性乙型肝炎防治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，CHB 肝硬化失代償期的主要特點(diǎn)包括:HBsAg 陽性;Child-Pugh B 或C 級(jí);血清Alb ＜35 g/L，TBil ＞35 μmol/L，ALT 升高，PTA ＜60%;患者可出現(xiàn)腹水、肝性腦病及門脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈曲張或破裂出血。另外，入組患者HBV DNA≥104拷貝/ml，且入院前至少6 個(gè)月未行抗病毒治療。

病例排除標(biāo)準(zhǔn):①慢性乙型重型肝炎;②重疊感染HIV、HAV、HCV、HDV 或HEV;③妊娠;④合并自身免疫性肝炎;⑤酗酒者(酒精量≥80 g/d);⑥肝細(xì)胞癌(HCC)。

1.2 治療方法 所有患者均給予相應(yīng)的綜合治療，包括護(hù)肝、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)、白蛋白或血漿支持，防治各種并發(fā)癥，如腹水、細(xì)菌感染、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。恩替卡韋組患者(Group Ⅰ，22 例)加用恩替卡韋(商品名:博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5mg/次口服，1 次/d;拉米夫定組患者(Group Ⅱ，22 例)加用拉米夫定［商品名:賀普丁，葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司］100mg/次口服，1 次/d。兩組患者均被告知治療意圖，并簽署知情同意書。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) HBV 感染的血清學(xué)標(biāo)志物定量測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析(ECLIA)(ELECSYS，羅氏診斷，上海)。血清HBV DNA 檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR (LightCycler，羅氏診斷，上海)。血清ALT、Alb、TBil、PTA 測(cè)定采用常規(guī)生化方法。每周檢測(cè)上述指標(biāo)，共8 周。

1.4 藥物不良反應(yīng)的觀察及處理 所有患者每周進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治觯瑱z測(cè)血乳酸水平。若患者血乳酸水平＞2.0 mmol/L，診斷為高乳酸血癥;＞4.0mmol/L，診斷為乳酸酸中毒，立即停用抗病毒治療，同時(shí)行相關(guān)檢查排除其他原因?qū)е碌娜樗嵝运嶂卸荆鐢⊙Y(發(fā)熱，胸部X 線檢查，尿液分析，血培養(yǎng)，腹水分析，腹部超聲，炎癥指標(biāo)檢測(cè)等);評(píng)估心肺功能(血壓，心率，胸部X 線檢查，超聲心動(dòng)圖);及排除腸梗塞(體格檢查，CT)等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在44 例患者中，15 例(34.09%)HBeAg陽性，29 例(65.91%)HBeAb 陽性。兩組患者在治療前的臨床特點(diǎn)(年齡、性別和肝功能)及病毒學(xué)特征(HBV DNA載量和HBeAg/HBeAb 陽性率)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在8 周的治療觀察期內(nèi)，35 例患者(79.55%)存活。兩組患者的存活率比較差異無顯著性意義(17/22 vs.18/22，P ＞0.05)，見表1。

表1 一般情況及治療前各項(xiàng)觀察項(xiàng)目在兩組患者間的比較

表2 兩組患者在治療不同時(shí)段肝功能、PTA、HBV DNA 及乳酸的變化比較(±s)

2.2 兩組患者不同治療時(shí)段血生化及病毒學(xué)指標(biāo)的變化 兩組患者血清HBV DNA 水平均從治療第2 周開始逐漸下降，但恩替卡韋組患者HBV DNA 水平在治療后第5 周下降到低于檢測(cè)下限(＜5 ×102拷貝/ml)，明顯快于拉米夫定組。兩組患者的ALT、TBil 及PTA 指標(biāo)均較治療前有明顯改善 (P ＜0.05)，然而，伴隨HBV DNA 的更快速下降，從治療第5 周開始，恩替卡韋組患者Alb、TBil 及PTA 指標(biāo)較拉米夫定組患者有更明顯的改善(P ＜0.05)。在治療后1 至8 周內(nèi)，隨著病情進(jìn)展，兩組均出現(xiàn)死亡病例，導(dǎo)致兩組患者的例數(shù)發(fā)生相應(yīng)變化。見表2。

2.3 9 例死亡患者的死因及有關(guān)檢測(cè)、觀察指標(biāo)情況 9 例死亡患者的死因均為在治療期間患者病情進(jìn)行性加重，出現(xiàn)嚴(yán)重感染、肝性腦病、肝腎綜合征或消化道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，經(jīng)搶救無效死亡。9 例死亡患者均有明顯的肝功能損傷，終末期肝病模型 (Model for End-Stage Liver Disease，MELD)評(píng)分均＞25。見表3。

表3 9 例死亡患者的一般情況及有關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目比較

2.4 藥物不良反應(yīng)的觀察 在8 周的治療觀察期內(nèi)，恩替卡韋或拉米夫定均無明顯的藥物不良反應(yīng)，患者耐受性好。9 例死亡患者均有不同程度的高乳酸血癥(2.0～4.0 mmol/L)，但無乳酸性酸中毒發(fā)生。見表2。

3 討論

CHB 肝硬化失代償期患者常并發(fā)自發(fā)性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，5年生存率低于15%。現(xiàn)已證實(shí)，HBV 持續(xù)復(fù)制是肝硬化失代償期患者病情持續(xù)進(jìn)展的主要原因，抑制HBV 復(fù)制可使患者病情穩(wěn)定、有效阻止肝硬化繼續(xù)發(fā)展，降低并發(fā)癥的發(fā)生［9］。然而，臨床上常用的抗HBV 藥物中，干擾素由于抗病毒療效有限，藥物不良反應(yīng)明顯，且可誘導(dǎo)免疫增強(qiáng)，使肝損害進(jìn)一步加重，因此肝硬化是干擾素的禁忌癥。阿德福韋酯抗病毒活性較低，起效慢，且有潛在的腎毒性，因此不主張用于肝硬化失代償期患者的治療。拉米夫定雖已被報(bào)道成功應(yīng)用于CHB 相關(guān)的失代償性肝硬化或肝衰竭的治療［2，3］，但由于其較易發(fā)生耐藥性，不利于患者長(zhǎng)期應(yīng)用，因此拉米夫定在肝硬化失代償期患者的應(yīng)用中受到限制。恩替卡韋可強(qiáng)效快速抑制HBV 復(fù)制，具有高基因耐藥屏障，5年的耐藥率＜1.2%，遠(yuǎn)低于其他核苷類藥物，且治療后患者的肝組織學(xué)、病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答率均優(yōu)于拉米夫定［10］。

本研究通過觀察CHB 相關(guān)的失代償期肝硬化患者在應(yīng)用恩替卡韋或拉米夫定治療后的指標(biāo)變化，探討了恩替卡韋治療肝硬化失代償期患者的近期療效及安全性。本研究結(jié)果提示，恩替卡韋較拉米夫定有更顯著的抗病毒活性，可在短期內(nèi)較迅速改善CHB 肝硬化失代償期患者病情，是目前CHB 肝硬化失代償期患者有效而理想的抗病毒藥物。

最近，研究報(bào)道恩替卡韋在治療肝功能受損嚴(yán)重的CHB過程中，包括失代償期肝硬化，會(huì)出現(xiàn)乳酸性酸中毒嚴(yán)重不良反應(yīng)［6，7］。為此，本研究觀察了患者每周的血乳酸水平變化。結(jié)果顯示:在8 周的觀察期內(nèi)，存活的35 例患者，無論使用恩替卡韋或拉米夫定治療，均未出現(xiàn)血乳酸水平的升高。然而，9 例死亡患者均有不同程度的高乳酸血癥(2.0～4.0 mmol/L)，但無乳酸性酸中毒發(fā)生。而且9 例死亡患者均有明顯的肝功能損傷，MELD 評(píng)分均＞25。這是否提示，血清乳酸水平的升高主要與患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)，而與抗病毒藥物本身無明顯相關(guān)，本研究尚不能明確，需進(jìn)一步通過長(zhǎng)期治療觀察。在CHB 肝硬化失代償期患者應(yīng)用恩替卡韋治療的過程中，仍應(yīng)警惕乳酸性酸中毒的發(fā)生。

［1］中華肝臟病學(xué)會(huì)肝纖維化組.肝纖維化診斷及療效評(píng)估共識(shí)［J］.中華肝臟病雜志，2002，10 (5):327 -328.

［2］Tillmann HL，Hadem J，Leifeld L，et al.Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B，a multicenter experience ［J］.J Viral Hepat，2006，13 (4):256 -263.

［3］Dai CY，Yu ML，Hsieh MY，et al.Early response to lamivudine therapy in clinically noncirrhotic chronic hepatitis B patients with decompensation ［J］.Liver Int，2007，27 (10):1364 -1370.

［4］Yao G，Chen C，Lu W，et al.Virologic，serologic，and biochemical outcomes through 2 years of treatment with entecavir and lamivudine in nucleoside-nave Chinese patients with chronic hepatitis B:a randomized，multicenter study ［J］.Hepatol Int，2008，2 (4):486 -493.

［5］Chang TT，Liaw YF，Wu SS，et al.Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B ［J］.Hepatology，2010，52 (3):886 -893.

［6］Lange CM，Bojunga J，Hofmann WP，et al.Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function ［J］.Hepatology，2009，50 (6):2001 -2006.

［7］Marzano A，Marengo A，Marietti M，et al.Lactic acidosis during Entecavir treatment in decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Dig Liver Dis，2011，43 (12):1027 -1028.

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(2010年版)［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2011，21(2):121 -122.

［9］Kim SU，Han KH，Nam CM，et al.Natural history of hepatitis B virus-related cirrhotic patients hospitalized to control ascites ［J］.J Gastroenterol Hepatol，2008，23 (11):1722 -1727.

［10］Chang TT，Glsh Rg，De Man R，et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B ［J］.N Engl J Med，2006，354 (10):1001 -1010.