覆膜和裸金屬支架姑息性治療遠(yuǎn)端惡性膽管梗阻的meta分析

，，，，

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032)

遠(yuǎn)端惡性膽管梗阻是由遠(yuǎn)端膽管系統(tǒng)或膽管附近惡性病變，如遠(yuǎn)端膽管腫瘤、壺腹周圍癌、胰腺癌等引起的膽管梗阻，可引起進(jìn)行性加重的梗阻性黃疸，導(dǎo)致肝臟功能迅速惡化，并易引起嚴(yán)重的感染、胃腸道出血和腎衰竭，病死率極高[1]。由于大多數(shù)病人就診時(shí)已屬疾病晚期，腫瘤切除率較低，因此，膽管內(nèi)置入塑料或自體膨脹式金屬支架進(jìn)行姑息性減壓治療，對(duì)于緩解病人梗阻性黃疸癥狀，提高其生活質(zhì)量至關(guān)重要[2]。與塑料支架相比，自體膨脹式裸金屬支架(USEMS)可以明顯延長(zhǎng)支架的通暢時(shí)間，縮短病人的住院時(shí)間[3]。為了防止腫瘤向支架內(nèi)生長(zhǎng)，進(jìn)一步延長(zhǎng)通暢時(shí)間，自體膨脹式覆膜金屬支架(CSEMS)被發(fā)明并應(yīng)用于臨床。然而，臨床實(shí)踐及隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中CSEMS的治療效果是否優(yōu)于USEMS并無統(tǒng)一結(jié)論。本研究通過整合目前可以搜索到的全部隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)資料，比較CSEMS與USEMS治療遠(yuǎn)端膽管惡性梗阻的利與弊。

1 材料與方法

1.1 材料來源

通過計(jì)算機(jī)分別在MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library及web of knowledge(1994年1月—2013年5月)、CBM(1994年1月—2013年1月)、VIP(1994年1月—2013年1月)、CNKI(1994年1月—2013年5月)及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(1994年1月—2013年5月)進(jìn)行相關(guān)資料的檢索。英文檢索詞包括pancreatic neoplasms、bile duct neoplasms、bile duct obstruction、bile duct diseases、cholestasis、obstructive jaundice、covered self-expandable metal stent、uncovered self-expandable metal stent、stents、endoprosthesis及 randomized controlled trials。中文檢索詞包括胰腺腫瘤、膽管腫瘤、膽管梗阻、膽汁淤積、內(nèi)鏡、覆膜金屬支架、裸金屬支架、金屬支架及隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。對(duì)所有檢索到的文獻(xiàn)，通過查閱其參考文獻(xiàn)擴(kuò)展檢索的范圍，以盡量增加隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCTs)并且沒有發(fā)表狀態(tài)(期刊全文、會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)、摘要或書信)的限制。研究文獻(xiàn)的語種限制為英語及中文。②研究對(duì)象：采用CSEMS或USEMS置入進(jìn)行姑息性治療遠(yuǎn)端惡性膽管梗阻的病人。③干預(yù)措施：比較CSEMS或USEMS對(duì)遠(yuǎn)端膽管惡性梗阻的臨床治療效果。④測(cè)量指標(biāo)：支架在置入后3、6及12月的通暢率、支架的通暢時(shí)間、病人的生存時(shí)間及膽管復(fù)發(fā)梗阻、支架移位(有十二指腸乳頭切開或無)、胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、穿孔、出血、住院時(shí)間、腫瘤的長(zhǎng)入(通過網(wǎng)眼長(zhǎng)入)、腫瘤的過度生長(zhǎng)(支架的遠(yuǎn)端和近端)情況等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

由兩名研究者按設(shè)計(jì)好的表格提取文獻(xiàn)資料并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，通過討論解決，必要時(shí)由第3名研究人員協(xié)助解決。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中關(guān)于隨機(jī)對(duì)照質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方法是否正確、分配方案是否隱藏、是否使用盲法、數(shù)據(jù)是否完整及是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供RevMan 5.2軟件進(jìn)行meta分析。首先用卡方檢驗(yàn)分析納入研究結(jié)果的異質(zhì)性。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。當(dāng)各研究間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。二分類變量以比數(shù)比(OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)處理，各效應(yīng)量均以95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的文獻(xiàn)

共檢索到12篇比較CSEMS與USEMS的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，均為英文，其中全文6篇[4-9]，會(huì)議摘要6篇[10-15]，共1 296例研究對(duì)象。納入的文獻(xiàn)分別來自美國(guó)、瑞典、韓國(guó)、日本及新西蘭等，最大樣本量為400例[6]，最小樣本量為43例[11]，USEMS組共639例，CSEMS組共657例，其中涉及部分覆膜支架研究的文獻(xiàn)4篇[4-6,10]，涉及完全覆膜支架與部分覆膜支架混合研究的文獻(xiàn)2篇[7-8]，不清楚是部分還是完全覆膜支架研究的文獻(xiàn)5篇[11-15]，涉及完全覆膜支架研究的文獻(xiàn)1篇[9]。2篇文獻(xiàn)中支架為經(jīng)皮置入[7-8](圖1)。納入研究的偏倚和基線資料見表1、2。連續(xù)性變量數(shù)據(jù)資料見表3。

2.2 支架置入后3、6、12月的通暢率

本文3篇文獻(xiàn)[4,6,8]包含了592例病人，報(bào)道了置入后3月支架通暢率。4篇文獻(xiàn)[4-6,8]包含721例病人，報(bào)道了支架置入后6和12個(gè)月的通暢率。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，CSEMS與USEMS在置入后3、6及12個(gè)月時(shí)通暢率比較差異無顯著性(OR=1.25～1.82;95%CI0.63～5.25;P>0.05)。

2.3 支架通暢時(shí)間

本文10篇文獻(xiàn)報(bào)道了1 136例病人支架通暢時(shí)間，所得結(jié)果用中位數(shù)[5,9,11,13-13]、區(qū)間[4]或第一四分位數(shù)[6]表示，僅KROKIDIS等[7-8]的2篇文獻(xiàn)使用均值與標(biāo)準(zhǔn)差表示，所以無法進(jìn)行meta分析。其中5篇文獻(xiàn)[4,7-8,11,15]表明CSEMS組保持通暢的時(shí)間更長(zhǎng)且差異具有顯著性。4篇文獻(xiàn)[5,6,9,13]表明CSEMS組與USEMS組相比，支架通暢時(shí)間差異無顯著性。1篇文獻(xiàn)[14]表明USEMS組保持支架通暢的時(shí)間更長(zhǎng)且差異具有顯著性(表3)。

2.4 生存時(shí)間

本文6篇文獻(xiàn)[4-9]提供了849例病人的生存時(shí)間。其中5篇文獻(xiàn)[4-6,8-9,11]所提供的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(Median)、區(qū)間(R)或四分位間距(IQR)表示，無法合并進(jìn)行meta分析，但是結(jié)果都表明CSEMS組與USEMS組間差異無顯著性。而2010年KROKIDIS等[7]的文獻(xiàn)中報(bào)道CSEMS組病人的生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于USEMS組，且差異具有顯著性。見表3。

2.5 支架移位

本文9篇文獻(xiàn)[4-8,10,12,14-15]報(bào)道了1 108例病人支架移位情況，結(jié)果表明，CSEMS組支架移位概率明顯高于USEMS組(OR=9.91;95%CI2.98～32.95;P<0.01)。

2.6 胰腺炎

本文8篇文獻(xiàn)[4-5,7-9,12,14-15]報(bào)道了1 070例病人支架置入后發(fā)生胰腺炎情況，結(jié)果表明CSEMS組與USEMS組發(fā)生胰腺炎的概率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.35;95%CI0.60～3.07;P>0.05)。

2.7 膽囊炎

本文7篇文獻(xiàn)[4-8,14-15]報(bào)道了支架置入后888例病人發(fā)生膽囊炎的情況，結(jié)果表明CSEMS組病人患膽囊炎的概率無明顯提高，兩組間比較差異無顯著性(OR=1.07;95%CI0.42～2.73;P>0.05)。

2.8 膽管炎

本文3篇文獻(xiàn)[6,12,14]報(bào)道了支架置入后561例病人發(fā)生膽管炎情況， CSEMS組與USEMS組發(fā)生膽管炎的概率差異無顯著性(OR=0.98;95%CI0.26～1.63;P>0.05)。

2.9 出血

本文4篇文獻(xiàn)[4,6-8]報(bào)道了支架置入后652例病人出血情況， CSEMS組與USEMS組發(fā)生出血的概率差異無顯著意義(OR=0.45;95%CI0.12～1.64;P>0.05)。

2.10 穿孔

本文4篇文獻(xiàn)[5-7,12]報(bào)道了支架置入后703例病人發(fā)生膽管穿孔情況，CSEMS組與USEMS組發(fā)生膽管穿孔概率差異無顯著性(OR=2.48;95%CI0.57～10.81;P>0.05)。

2.11 住院時(shí)間

本文2篇文獻(xiàn)[7-8]報(bào)道了140例病人的住院時(shí)間，其結(jié)果以平均數(shù)(Mean)與標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示，合并結(jié)果進(jìn)行meta分析，CSEMS組與USEMS組平均住院時(shí)間差異無顯著意義(0.27 d;95%CI0.70～0.15;P>0.05)。見表3。

2.12 復(fù)發(fā)膽管梗阻

本文9篇文獻(xiàn)[4-9,12,14,15]報(bào)道了1 130例病人支架置入后膽管梗阻復(fù)發(fā)情況，CSEMS組與USEMS組膽管梗阻復(fù)發(fā)概率差異無顯著意義(OR=0.98;95%CI0.39～1.06;P>0.05)。

2.13 腫瘤長(zhǎng)入

本文8篇文獻(xiàn)[4-8,10,14,15]報(bào)道了994例病人腫瘤長(zhǎng)入支架情況， CSEMS組發(fā)生腫瘤長(zhǎng)入支架概率明顯小于USEMS組(OR=0.15;95%CI0.05～0.45;P<0.01)。

2.14 腫瘤過度生長(zhǎng)

本文8篇文獻(xiàn)[4-8,10,14,15]報(bào)道了994例病人支架兩端腫瘤過度生長(zhǎng)情況， CSEMS組發(fā)生腫瘤過度生長(zhǎng)概率明顯高于USEMS組(OR=1.87; 95%CI1.06～3.30;P<0.05)。

3 討 論

覆膜金屬支架發(fā)明的主要目的是延長(zhǎng)支架的通暢時(shí)間，降低支架阻塞率。然而對(duì)目前發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行合并meta分析后發(fā)現(xiàn)，在支架置入后的3、6及12個(gè)月，CSEMS與USEMS的支架通暢率并無顯著差別，而且兩組病人發(fā)生再次膽管梗阻的概率也并無顯著差別。進(jìn)一步分析CSEMS是否提高了支架的通暢時(shí)間，結(jié)果顯示，搜索得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以不同的形式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并且把支架再阻塞、支架脫落和病人死亡都?xì)w為支架通暢的截止時(shí)間，而無統(tǒng)一的度量標(biāo)準(zhǔn)。盡管我們嘗試聯(lián)系文獻(xiàn)的作者，但是一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)仍然缺失，所以限制了對(duì)實(shí)驗(yàn)資料的meta分析。但是我們對(duì)影響CSEMS通暢的多種因素進(jìn)行分析后顯示，雖然CSEMS發(fā)生腫瘤長(zhǎng)入的概率更小，但伴有腫瘤的過度增長(zhǎng)及支架移位概率的增高?？梢婋m然覆膜阻擋了腫瘤從支架網(wǎng)孔長(zhǎng)入，但是這種作用的益處卻可因支架兩端腫瘤的過度生長(zhǎng)及支架的移位而抵消。此外，除了腫瘤所致梗阻外，食物的阻塞以及支架與十二指腸乳頭的距離也是非常重要的原因，但是由于文獻(xiàn)中缺少對(duì)此的具體描述，本研究無法確定食物阻塞是否與支架至十二指腸乳頭的距離相關(guān)。進(jìn)一步分析支架置入的方式，研究顯示KROKIDIS 等[7-8]的實(shí)驗(yàn)中支架為經(jīng)皮置入，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CSEMS可保持支架通暢的時(shí)間更長(zhǎng)，其余實(shí)驗(yàn)中支架為內(nèi)鏡下逆行置入。本研究對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了搜索，遺憾的是并未搜查到經(jīng)皮與逆行置入支架治療膽管梗阻的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，所以我們不能明確經(jīng)皮置入的效果是否優(yōu)于內(nèi)鏡下逆行支架置入，但是因?yàn)橹Ъ苡刹煌课恢萌耄?xì)菌的暴露情況及支架置入的角度均可能影響到兩種方法的臨床效果。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

SMITS[10]ISAYAMA[4]LEE[11]GONZALEZ-HUIX[12]CHO[13]TELFORD[5]KULLMAN[6]KROKIDIS[7]KROKIDIS[8]KIM[14]KITANO[15]UNG[9]

表2 12個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的基線資料

表3 連續(xù)性變量資料

注：Q1:第一四分位數(shù)。

此外，通過分析6篇報(bào)道病人生存時(shí)間的文獻(xiàn)顯示，其中5篇文獻(xiàn)[4-6,8,9]中兩組病人的生存時(shí)間均無顯著性差異，只有2010年KROKIDIS等[7]在1篇文獻(xiàn)中報(bào)道CSEMS可顯著提高病人的生存時(shí)間。而KROKIDIS 等[8]在2011年的實(shí)驗(yàn)中擴(kuò)大了兩組病人的數(shù)量，結(jié)果表明兩組病人的生存時(shí)間并無顯著性差異。因此，KROKIDIS等[7]2010年實(shí)驗(yàn)中病人生存期的差異很可能是由于實(shí)驗(yàn)病人樣本量不足所造成的。

與金屬支架的置入相關(guān)的并發(fā)癥包括胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽管出血及穿孔等，與遠(yuǎn)端膽管惡性梗阻病人的生活質(zhì)量密切相關(guān)，而通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)資料的meta分析顯示，與USEMS組病人相比，置入CSEMS的病人發(fā)生胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽管出血及穿孔的概率差異并無顯著性。

綜上所述，與USEMS相比，CSEMS的優(yōu)勢(shì)并不明確，CSEMS并不能提高遠(yuǎn)端膽管惡性梗阻病人在3、6及12個(gè)月的支架通暢率以及病人的生存時(shí)間，并且不能確切表明可顯著提高支架的通暢時(shí)間，以及不能顯著減少病人發(fā)生胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽管出血及穿孔等并發(fā)癥的概率。

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