不同體質(zhì)量指數(shù)2型糖尿病病人h-TSH和TBA變化

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(北京大學(xué)深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518036)

體質(zhì)量超標(biāo)準(zhǔn)(超標(biāo))及肥胖和糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中以及腫瘤的發(fā)生相關(guān)，其發(fā)病率持續(xù)升高，已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題。體質(zhì)量的變化很大程度上是由于能量的攝入和消耗失去平衡所致，而甲狀腺激素調(diào)節(jié)的靜息能量消耗發(fā)生變化是其中原因之一。臨床研究結(jié)果顯示，在甲狀腺功能正常人群中，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與促甲狀腺激素(h-TSH)、游離三碘甲狀腺素(FT3)水平呈正相關(guān)，與游離甲狀腺素(FT4)水平呈負(fù)相關(guān)[1]，通過降低體質(zhì)量可以使這些改變恢復(fù)正常[2],但二者間關(guān)系的潛在機(jī)制尚未明確。研究顯示，膽汁酸通過激活G蛋白耦聯(lián)膜受體TGR5，調(diào)節(jié)甲狀腺激素的水平，參與調(diào)節(jié)人體的能量平衡[3]。為了分析2型糖尿病(T2DM)病人血清中總膽汁酸(TBA)及甲狀腺功能和BMI的關(guān)系，本研究收集了2012年1月—2013年7月于我院內(nèi)分泌科新診斷的T2DM病人進(jìn)行病例對照研究?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2012年1月—2013年7月我院內(nèi)分泌科新診斷的T2DM病人，均符合1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》定義[4]，根據(jù)BMI分為兩組，表觀正常體型組(A組)43例，男24例，女19例；年齡30～70歲；超標(biāo)-肥胖組(B組)48例,男26例，女22例;年齡35～67歲。同時(shí)還符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①近3月無服藥病史,②排除除了非乙醇性脂肪性肝病以外任何肝臟疾病、膽管疾病，③排除進(jìn)展性腎病、肝病、消化道疾病、甲狀腺疾病、心力衰竭、2個(gè)月內(nèi)心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、感染性疾病等病人。兩組性別、年齡比較差異無顯著性(P>0.05)。

1.2 方法

采用常規(guī)方法測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。同時(shí)采集受檢者禁食12 h后的清晨空腹靜脈血2 mL，采用Olympus Au 640全自動(dòng)生化分析儀測定TBA，采用美國貝克庫爾特全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀DXI 800測定h-TSH的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

與A組病人相比，B組病人的BMI、TBA、h-TSH明顯升高(t=2.39～2.99,P<0.05)。見表1。相關(guān)分析結(jié)果顯示，BMI和TBA、h-TSH水平呈正相關(guān)(r=0.60、0.35，P<0.05)；h-TSH和TBA呈正相關(guān)(r=0.37，P<0.05)。見表1。

表1 兩組病人各指標(biāo)比較

3 討 論

肥胖是由于機(jī)體能量代謝失衡所致[5]。本研究結(jié)果顯示，超標(biāo)-肥胖的T2DM病人血清TBA、h-TSH較正常體型T2DM病人明顯升高。LI等[6]研究顯示，在遺傳性肥胖T2DM ob/ob小鼠中，高糖血癥可增加肝臟膽固醇7A羥化酶(CYP7A1)基啟動(dòng)子的組蛋白乙酰化，導(dǎo)致基礎(chǔ)CYP7A1表達(dá)增加，引起體內(nèi)膽汁酸(BA)池增大和膽汁酸構(gòu)成的改變；而在ob/ob小鼠中，胰島素通過胰島素-FoxO1通路、葡萄糖通過刺激表觀遺傳學(xué)機(jī)制增加基礎(chǔ)CYP7A1表達(dá)。提示葡萄糖、胰島素是誘導(dǎo)BA合成的重要因素之一。在本研究中超標(biāo)-肥胖組的血清TBA水平明顯升高。BA是膽固醇在肝臟代謝的終產(chǎn)物，既往所知BA的主要功能是在腸道促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)、藥物和類固醇的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)，在膽固醇的穩(wěn)態(tài)代謝中發(fā)揮重要作用。近年研究結(jié)果顯示，BA作為體內(nèi)的信號分子，通過激活核受體如法呢醇X受體(FXR)在脂肪、葡萄糖和能量代謝中發(fā)揮重要作用[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)XR基因敲除小鼠(FXR-/-)表現(xiàn)為明顯的脂肪肝及血漿的膽固醇和三酰甘油(TG)水平的升高[8]。一些研究顯示，F(xiàn)XR作為BA的感受器，可能也參與了機(jī)體對糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控[9]。激活野生型小鼠或糖尿病的db/db或KKA-(y)小鼠的FXR，可促進(jìn)血糖水平下降，并增加胰島素的敏感性，F(xiàn)XR-/-小鼠顯示糖耐量受損和胰島素抵抗。

在本研究中，所有病人均無甲狀腺疾病病史，與正常體型T2DM組相比，超標(biāo)-肥胖組的T2DM病人的h-TSH均值顯著升高，相關(guān)分析顯示TSH水平和BMI呈正相關(guān)，提示超標(biāo)-肥胖狀態(tài)下體內(nèi)甲狀腺功能發(fā)生改變。這種改變的機(jī)制可能為：①肥胖的高瘦素狀態(tài)可以提高脫碘酶的活性，促進(jìn)T4向T3轉(zhuǎn)化；同時(shí)瘦素可刺激中樞的前TRH的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致TRH的升高，促進(jìn)TSH分泌，導(dǎo)致循環(huán)中T3水平升高[10]；②肥胖狀態(tài)下，脂肪組織釋放一系列炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6，這些炎癥因子在嚙齒類和人類的甲狀腺細(xì)胞中,可以通過抑制鈉-碘共輸送體mRNA的表達(dá),減少碘攝入，導(dǎo)致肥胖病人TSH水平升高。也有學(xué)者認(rèn)為,這可能是一種保護(hù)性機(jī)制，肥胖病人體內(nèi)通過增加脫碘酶的活性提高T4向T3轉(zhuǎn)化率，促進(jìn)能量的消耗來適應(yīng)脂肪的累積[11]。

本研究相關(guān)分析顯示,BMI和TBA、h-TSH水平呈正相關(guān)。在肥胖小鼠飼料中添加膽酸食物后可改善肥胖狀態(tài)，其機(jī)制之一可能是通過激活膜受體TGR5，誘導(dǎo)小鼠棕色脂肪組織中甲狀腺激素Ⅱ型脫碘酶的表達(dá)，提高組織中甲狀腺激素的水平，增加能量的消耗，降低體質(zhì)量[12]。由于成人體內(nèi)棕色脂肪極少，主要是通過骨骼肌細(xì)胞來達(dá)到類似的效果，在人體骨骼肌成肌細(xì)胞中，D2和TGR5的表達(dá)水平也比較高,在骨骼肌細(xì)胞中，BA可以劑量依賴性地提高D2的活性。

綜上所述，超標(biāo)-肥胖T2DM病人循環(huán)血中h-TSH和TBA水平顯著升高，并且和BMI呈正相關(guān)，提示TBA和TSH可能是機(jī)體超標(biāo)-肥胖狀態(tài)下的一種代償反應(yīng)，維持機(jī)體能量代謝平衡，對其深入研究可為探索T2DM代謝異常發(fā)生的機(jī)制以及診治提供新的方向。

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