血液凈化治療冷球蛋白血癥

成水芹　龔德華　季大璽

病歷摘要

現(xiàn)病史62歲男性，因“尿檢異常7月，水腫伴血清肌酐(SCr)升高2月”于2013-08-26入院。

患者于2013年1月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴面色蒼白，外院查血紅蛋白(Hb)79 g/L，尿蛋白定量0.82 g/24h，尿隱血+++，血白蛋白(Alb)及SCr結(jié)果不詳;骨髓涂片示骨髓增生明顯活躍，各系均在正常范圍內(nèi)，鐵染色示缺鐵，PET-CT未見(jiàn)明顯異常，排除出血情況后診斷“缺鐵性貧血”，予補(bǔ)鐵、護(hù)胃等藥物治療。2013年6月開(kāi)始出現(xiàn)雙下肢水腫，右側(cè)為著，外院查D二聚體4 730 μg/L(正常值0～500 μg/L)，Hb 71 g/L，SCr 212 μmol/L，尿蛋白定量5.06 g/24h，Alb 21.7 g/L，下肢超聲示雙側(cè)深靜脈瓣功能不全，右側(cè)脛后靜脈血栓，予潑尼松片30 mg/d，輔以補(bǔ)鐵、保腎、改善循環(huán)等治療至入我院，入院時(shí)患者精神尚可，體力正常，飲食及睡眠正常，排尿正常，體重未監(jiān)測(cè)，大便正常，以“腎病綜合征”收治入院。

既往史、個(gè)人史、家族史：無(wú)特殊。

體格檢查體溫36.7℃，脈搏76次/min，呼吸20次/min，血壓140/90 mmHg，頸部可觸及1約0.2～0.5 cm小淋巴節(jié)腫塊，質(zhì)硬，表面光滑，活動(dòng)欠佳；心、肺、腹未及異常，雙下肢水腫，髕骨下10 cm處測(cè)小腿周徑左側(cè)33 cm，右側(cè)36 cm。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液尿蛋白定量2.63 g/24h(尿量1 900 ml)，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)800萬(wàn)/ml，多形型，尿白細(xì)胞0～1/HP；尿α2巨球蛋白 2.76 mg/L，C3 2.9 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶39.8 U/(g·cr)，視黃醇結(jié)合蛋白 0.2 mg/L，溶菌酶4.9 mg/L；腎衰指數(shù)2.71,濾過(guò)鈉分?jǐn)?shù)1.9%；尿κ輕鏈121.2 mg/L，λ輕鏈77.2 mg/L，κ/λ1.6 mg/L；人中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白55.95 μg/L，腎損傷分子1 0.33 μg/L，白細(xì)胞介素18 9.49 ng/L；尿本周蛋白陰性。

血常規(guī)Hb 64 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.07×109/L，紅細(xì)胞壓積0.206，平均紅細(xì)胞體積99.5，紅細(xì)胞血紅蛋白含量30.9 fl，紅細(xì)胞血紅蛋白含量311 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.056。白細(xì)胞10.1×109/L，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞0.38/0.56，血小板100×109/L(鏡檢細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)異常)。

血生化總膽紅素4.7 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶22 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶19 U/L，乳酸脫氫酶156 U/L，Alb 29.4 g/L，球蛋白30.0 g/L，尿素氮20.90 mmol/L，SCr 260.78 μmol/L，尿酸585.1 μmol/L，胱抑素C 4.65 mg/L，三酰甘油三酯0.77 mmol/L，總膽固醇3.24 mmol/L，肌紅蛋白141.46 ng/ml，鈉138.9 mmol/L，鉀4.57 mmol/L，氯113.6 mmol/L，總二氧化碳14.0 mmol/L，鈣2.11 mmol/L，磷1.70 mmol/L，空腹血糖4.55 mmol/L。

凝血功能凝血酶原時(shí)間12s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值1.03，活化部分凝血活酶時(shí)間31.8s，纖維蛋白原365 mg/dl，血漿D-二聚體0.5 mg/L。

免疫學(xué)ANA、A-dsDNA、pANCA,cANCA，MPO-ANCA，PR3-ANCA、抗GBM抗體、抗TBM抗體均陰性。補(bǔ)體C3 0.412 g/L，C4 0.190 g/L。體液免疫示：抗鏈球菌溶菌素“O”<25 IU/ml、IgA 0.985 g/L、IgE<20 IU/ml、IgG 4.74 g/L、IgM 18.7 g/L、RF<20。免疫球蛋白冷沉淀2 490.57 mg/L(參考值≤192 mg/L)。血κ輕鏈153.5 mg/L，λ輕鏈32.8 mg/L，κ/λ 4.7。免疫固定電泳可見(jiàn)κ型IgM條帶(圖1)。外周血淋巴細(xì)胞亞群示CD4 403個(gè)/μl，CD8 275個(gè)/μl，CD3 736個(gè)/μl，CD4/CD8 1.46；CD20 910個(gè)/μl，Treg 28個(gè)/μl。

圖1　免疫固定電泳可見(jiàn)κ型IgM條帶

溶血檢查直接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性、血清酸化溶血試驗(yàn)陰性、間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性、游離血紅蛋白測(cè)定1.6、血清結(jié)合珠蛋白測(cè)定88.0。

傳染病四項(xiàng)及乙肝兩對(duì)半均陰性。

雙腎B超LK：136 mm×43 mm×68 mm;RK:124 mm×48 mm×62 mm，結(jié)構(gòu)欠清楚，雙腎內(nèi)未見(jiàn)腎盂腎盞擴(kuò)張(8月26日，腎穿刺前)。9月14日復(fù)查雙腎B超可見(jiàn)右腎下極旁108×76 mm的血腫。

其他影像學(xué)檢查頭顱及盆骨平片無(wú)明顯異常。血管超聲提示：右下肢小腿肌間靜脈栓塞。CT血管造影提示：左肺下葉外基底段肺動(dòng)脈可疑小栓塞(圖2)；腎靜脈成像未見(jiàn)明顯異常(腎穿刺前)。

圖2　CT血管造影提示：左肺下葉外基底段肺動(dòng)脈可疑小栓塞(↑)

骨髓細(xì)胞學(xué)粒系占有核細(xì)胞51%，紅系占有核細(xì)胞15%，淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞32.5%，未見(jiàn)漿細(xì)胞，提示繼發(fā)性貧血骨髓象。

骨髓活檢免疫組化增生的小淋巴細(xì)胞示CD20(+++),CD5(+++),CD79a(+),散在CD3(陽(yáng)性)。骨髓增生活躍伴局部小淋巴細(xì)胞明顯增生，不除外淋巴細(xì)胞異常增生性病變。

腎活檢

光鏡1條皮質(zhì)腎組織，18個(gè)腎小球，正切腎小球體積增大。腎小球呈小結(jié)節(jié)狀，彌漫系膜細(xì)胞及毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞增生，致毛細(xì)血管袢腔狹窄，多處系膜溶解，袢內(nèi)單個(gè)核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)3～15個(gè)/袢，見(jiàn)核固縮，數(shù)處見(jiàn)泡沫細(xì)胞，袢內(nèi)大量PAS陽(yáng)性栓塞(圖3A)，囊壁增厚、分層，偶見(jiàn)囊壁斷裂。PASM-Masson：內(nèi)皮下較多嗜復(fù)紅物沉積(圖3B、C)，節(jié)段外周袢分層。腎小管間質(zhì)慢性病變基礎(chǔ)上伴急性病變，小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，較多腎小管上皮細(xì)胞濁腫、細(xì)小空泡變性、小管基膜扭曲、增厚，管腔內(nèi)較多蛋白管型及PAS陽(yáng)性管型，間質(zhì)多灶性單個(gè)核細(xì)胞、漿細(xì)胞及小灶性中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。多處管周毛細(xì)血管管腔內(nèi)亦見(jiàn)PAS陽(yáng)性小血栓，小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、彈力層分層。腎組織剛果紅染色陰。

免疫熒光IgM++、C1q++，呈團(tuán)塊狀彌漫沉積于腎小球系膜區(qū)。C3++，3/5呈團(tuán)塊狀彌漫沉積于腎小球系膜區(qū)(圖4A～C)。κ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫沉積于腎小球毛細(xì)血管袢(圖4D)。λ輕鏈陰性。

圖3　A：腎小球呈結(jié)節(jié)狀，毛細(xì)血管袢腔被PAS物質(zhì)堵塞(PAS，×400)；B、C：腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下較多嗜復(fù)紅物沉積，袢內(nèi)血栓形成(B：PASM-Mosson，×400;C:Mosson三色，×400)

圖4　IgM++(A)，C3++(B)，C1q++(C)，呈團(tuán)塊狀彌漫沉積于腎小球系膜區(qū)；κ輕鏈++(D)，呈顆粒狀彌漫沉積于腎小球毛細(xì)血管袢(IF，×400)

電鏡觀(guān)察1個(gè)腎小球，腎小球系膜區(qū)輕度增寬，系膜基質(zhì)略增多，系膜區(qū)及袢腔內(nèi)、基膜內(nèi)皮下見(jiàn)大量中等偏高密度的均質(zhì)電子致密物(圖5A)，多處管周毛細(xì)血管內(nèi)亦見(jiàn)類(lèi)似電子致密物，致密物無(wú)特殊結(jié)構(gòu)(圖5B)。腎小球基膜上皮側(cè)未見(jiàn)電子致密物。腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)少數(shù)微絨毛化，足突節(jié)段融合增寬40%～50%。

圖5　腎小球基膜內(nèi)皮下見(jiàn)大量中～高電子密度的均質(zhì)致密物(A)，其中未見(jiàn)特殊結(jié)構(gòu)(B)(EM)

小結(jié)：冷球蛋白血癥腎損害，請(qǐng)結(jié)合臨床，除外繼發(fā)因素。

診療分析老年男性患者，中度貧血、冷球蛋白血癥、IgM升高、κ/λ比值升高、κ型單克隆IgM條帶，骨髓活檢不除外小淋巴細(xì)胞異常增生性病變。患者腎損害表現(xiàn)為腎病綜合征伴大量鏡下血尿，SCr升高，雙腎體積增大，血管超聲見(jiàn)右下肢小腿肌間靜脈栓塞，CT血管造影提示肺動(dòng)脈小分支可疑栓塞，血漿D-二聚體輕度升高，排除禁忌癥后行腎活檢穿刺術(shù)。熒光染色I(xiàn)gM++、C1q++、C3++，呈團(tuán)塊狀彌漫沉積于腎小球系膜區(qū)，κ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，λ輕鏈陰性。光鏡下腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)大量PAS陽(yáng)性栓塞，電鏡示腎小球基膜內(nèi)皮下大量中～高電子密度的均質(zhì)致密物，其中無(wú)特殊結(jié)構(gòu)。綜合上述病情特點(diǎn)，該患者的診斷需與如下疾病鑒別。

Ⅱ型或Ⅲ型冷球蛋白血癥該患者免疫學(xué)指標(biāo)排除狼瘡性腎炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，無(wú)乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒(HCV)感染，且無(wú)多克隆免疫球蛋白血癥(如血IgG升高)證據(jù)，臨床可排除Ⅱ型或Ⅲ型冷球蛋白血癥。

華氏巨球蛋白血癥(WM)主要特征是血單克隆IgM升高和骨髓、骨組織或淋巴結(jié)中有淋巴樣漿細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)，是一種B淋巴細(xì)胞腫瘤。WM進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)類(lèi)似為惰性淋巴瘤或白血病，隨著疾病的進(jìn)展，可在后期演變?yōu)榱馨土龌虬籽?。該患者診斷WM或淋巴瘤證據(jù)不足。

纖維連接蛋白腎小球病(GFND)男性居多，>50%的患者<30歲，部分患者有家族史，腎病范圍的蛋白尿最常見(jiàn)，起病時(shí)腎功能正常， 15～20年后發(fā)展為終末期腎臟病，免疫病理纖維連接蛋白染色陽(yáng)性，光鏡下腎小球呈分葉狀，大塊狀的嗜復(fù)紅物沉積于腎小球系膜區(qū)與內(nèi)皮下，電鏡觀(guān)察內(nèi)皮下致密物不均一、呈顆粒狀的電子致密物沉積，致密物中可見(jiàn)直徑12～16 nm的中空管狀改變。該患者超微結(jié)構(gòu)下電子致密物為無(wú)特殊結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，可排除GFND。

輕鏈沉積病免疫病理僅見(jiàn)κ或λ輕鏈沉積于腎小球(主要為腎小球毛細(xì)血管袢)和腎小管基膜，而免疫球蛋白與補(bǔ)體陰性，光鏡下腎小球結(jié)節(jié)樣病變，腎小管間質(zhì)病變突出，超微結(jié)構(gòu)顯示腎小球基膜內(nèi)側(cè)緣及腎小管基膜外側(cè)緣細(xì)沙狀高電子密度的致密物沉積。結(jié)合患者免疫病理IgM陽(yáng)性及超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)該診斷不成立。

重鏈沉積病免疫病理輕鏈染色陰性，單一免疫球蛋白重鏈陽(yáng)性，多數(shù)為IgG，光鏡下腎小球結(jié)節(jié)樣病變，腎小管間質(zhì)病變突出，超微結(jié)構(gòu)特征性改變與輕鏈沉積病相似，結(jié)合本例患者輕鏈染色陽(yáng)性及超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，故該診斷不成立。

輕重鏈沉積病免疫病理同時(shí)具有輕鏈沉積病變重鏈沉積病特點(diǎn)，光鏡與電鏡表現(xiàn)類(lèi)似于輕鏈或重鏈沉積病。本例患者免疫病理未見(jiàn)小管基膜陽(yáng)性，超微結(jié)構(gòu)未見(jiàn)細(xì)沙樣高電子密度的致密物，因此該診斷亦不成立。

膠原Ⅲ腎病為常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)為貧血、SCr升高、蛋白尿。免疫病理膠原Ⅲ染色陽(yáng)性，光鏡下非硬化腎小球基膜內(nèi)皮下和(或)系膜區(qū)大量膠原沉積，超微結(jié)構(gòu)觀(guān)察沉積物為電子致密、散在或束狀聚集、直徑為40～70 nm的纖維狀物質(zhì)，該纖維有明、暗帶及周期性橫紋間隔[1]。故本例患者亦可排除該診斷。

最后診斷(1)單克隆免疫球蛋白病(IgM，κ型)，Ⅰ型冷球蛋白血癥，冷球蛋白血癥腎損害； (2)右下肢小腿肌間靜脈栓塞 ;(3)右腎下極血腫。

治療經(jīng)過(guò)患者入院后檢查發(fā)現(xiàn)左肺下葉肺動(dòng)脈可疑栓塞及右下肢靜脈栓塞、血漿D-二聚體升高、中度貧血，積極低分子肝素鈣注射劑抗凝及輸注紅細(xì)胞懸液4U(800 ml)糾正貧血，患者血漿D-二聚體降至正常，Hb升至87 g/L，暫?？鼓幬镏委?d，重新評(píng)估凝血功能正常，未見(jiàn)腎靜脈血栓形成，為明確腎臟病理病變行腎活檢穿刺術(shù)，結(jié)合臨床、病理及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為冷球蛋白血癥腎損害。腎活檢術(shù)后患者Hb進(jìn)行性下降至41 g/L， B超示右腎下極旁一108 mm×76 mm的血腫，9月16日行雙腎數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查見(jiàn)右腎下段腎實(shí)質(zhì)部分缺失，右腎靜脈顯影不清，未見(jiàn)造影劑外溢，故未行右腎動(dòng)脈介入栓塞治療。因考慮患者氮質(zhì)血癥，行DSA檢查可能會(huì)加重腎臟損害，立即床旁連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)治療(Edwands透析機(jī))，考慮患者血栓形成及腎周血腫，選用枸櫞酸體外抗凝，以50 ml/h的速度動(dòng)脈端血液引流至濾器(型號(hào)為Fx60)，當(dāng)血液一接觸到濾器時(shí)，機(jī)器立即報(bào)警，顯示濾器前壓力為450 mmHg，循環(huán)立即被阻斷，檢查各管路通暢，立即生理鹽水快速?zèng)_洗濾器，無(wú)肉眼可見(jiàn)的凝血絲，沖洗過(guò)程順利，繼續(xù)引流動(dòng)脈血開(kāi)始CVVHD治療，觀(guān)察到血液接觸濾器時(shí)濾器前壓力再次快速升至450 mmHg。分析該患者血液黏質(zhì)度較高，冷球蛋白及IgM水平升高明顯，不能排除高冷球蛋白遇冷析出快速阻塞濾器，故行Prisma-Flex加熱器加熱動(dòng)脈端管路，溫度調(diào)至38℃，透析液溫度調(diào)至39℃，更換濾器，繼續(xù)枸櫞酸抗凝，血流量逐漸升至130 ml/min，透析過(guò)程順利，無(wú)溶血、破膜、阻塞或壓力升高等情況發(fā)生，監(jiān)測(cè)濾器前壓力波動(dòng)于83～99 mmHg，動(dòng)脈壓為-40～-20 mmHg，靜脈壓40～68 mmHg，跨膜壓49～86 mmHg，歷時(shí)8h共出超液體2 000 ml。2天后再次行CVVHD治療，繼續(xù)加熱器加熱動(dòng)脈端管路，治療方案同前，透析過(guò)程順利。復(fù)查SCr 258.13 μmol/L，尿素氮23.93 mmol/L，電解質(zhì)未見(jiàn)異常，Hb穩(wěn)定在90 g/L以上且無(wú)下降趨勢(shì)，建議患者行血漿置換或雙重血漿濾過(guò)清除冷球蛋白及IgM，患者及家屬因經(jīng)濟(jì)原因拒絕，要求拔除頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，針對(duì)原發(fā)病予地塞米松+沙立度胺(TD)化療，輔以保腎、糾正貧血、降壓等藥物治療。

討　　論

1962年，Lospalluto等[2]首先報(bào)道冷球蛋白血癥，冷球蛋白是一種由B淋巴細(xì)胞增殖所形成的單克隆或多克隆免疫球蛋白分子，當(dāng)血液中冷球蛋白異常增多稱(chēng)為冷球蛋白血癥。本例患者診斷為單克隆免疫球蛋白病(IgM，κ型)，Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損害，因腎活檢術(shù)后腎周大血腫，DSA檢查未見(jiàn)造影劑外溢后立即行CVVHD治療，過(guò)程中出現(xiàn)透析濾器的快速堵塞，考慮為冷球蛋白堵塞濾器，經(jīng)加溫后CVVHD治療得以繼續(xù)，臨床上非常少見(jiàn)。

冷球蛋白是在37℃溶解，30℃易于聚合，4℃甚至更低溫下形成可逆性的沉淀。檢測(cè)方法為在37℃時(shí)抽取20 ml血樣在4℃環(huán)境內(nèi)放置7d，通過(guò)冷沉比容方法測(cè)定離心沉淀物量，再通過(guò)免疫固定電泳方法分型[3]。導(dǎo)致冷球蛋白血癥的原因包括血液系統(tǒng)腫瘤、自身免疫性疾病及感染。其治療方法包括原發(fā)病的治療及采用血液凈化輔助清除冷球蛋白。如血液系統(tǒng)腫瘤可行化療，自身免疫性疾病則可行免疫抑制治療，感染則需積極抗感染治療。據(jù)報(bào)道抗B淋巴細(xì)胞增殖的CD20單抗如利妥昔單抗可有效緩解冷球蛋白血癥所致的腎小球腎炎、皮膚血管炎、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變[4,5]。其他方法包括蛋白酶體抑制劑硼替佐米、沙利度胺及雷利度胺[6]。而在原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上可采用血漿置換[7]或雙重血漿濾過(guò)[8,9]治療以清除血漿中的冷球蛋白，對(duì)改善臨床癥狀有益處。其他支持性治療包括保暖、抗血栓、糾正貧血、營(yíng)養(yǎng)支持等。

該患者冷球蛋白及IgM明顯升高，高黏滯血癥，且處于腎病綜合征狀態(tài)，血漿D二聚體升高，血栓形成，此類(lèi)血栓成分復(fù)雜，含有冷球蛋白、IgM、纖維蛋白、血小板等，我們選用低分子肝素鈣先抗凝處理，血漿D-二聚體降至正常。因腎活檢穿刺術(shù)后出現(xiàn)腎周血腫，故未給予抗血栓藥物治療，暫先TD方案治療原發(fā)病?？呻S訪(fǎng)觀(guān)察患者血腫吸收情況，待血腫吸收完全后可選擇有效性及安全性較好的抗血栓藥物，如凝血因子X(jué)a抑制劑利伐沙班片或磺達(dá)肝癸鈉注射劑等藥物治療。

冷球蛋白血癥是系統(tǒng)性小血管炎，典型的臨床三聯(lián)征為皮膚紫癜、乏力、關(guān)節(jié)炎，還可以表現(xiàn)為彌漫性血管炎，嚴(yán)重者可導(dǎo)致出血，如肺出血或腦出血[10,11]。冷球蛋白相關(guān)的血管炎累及腎臟時(shí)可表現(xiàn)為壞死性血管炎，血管內(nèi)皮下沉積物，常常累及中小動(dòng)脈、小靜脈及毛細(xì)血管。本例患者冷球蛋白血癥診斷明確，尿檢可見(jiàn)大量多形型鏡下血尿，難以除外冷球蛋白相關(guān)性血管炎累及腎臟；此外該患者SCr升高，屬于腎活檢穿刺的高危人群，B超下腎臟體積增大，腎筋膜壓力升高，而腎活檢穿刺術(shù)為侵入性操作，穿刺后出現(xiàn)的小出血或小血腫可由針孔解壓，最終形成大血腫。該患者凝血功能持續(xù)正常，可排除由于凝血功能異常所致的腎周出血。

由于冷球蛋白血癥通常合并腎損害，甚至腎衰竭，因此此類(lèi)病例需行腎臟替代治療者亦不在少數(shù)。而在維持性血液透析患者中出現(xiàn)冷球蛋白血癥的比例亦較高，Mosca等[12]觀(guān)察了54例長(zhǎng)期血液透析患者，冷球蛋白血癥的發(fā)生率為83%，而在HCV及非HCV患者中的發(fā)生率分別為93%(25/27)及74%(20/27)，此類(lèi)患者的冷球蛋白成分包括IgG、IgA及IgM。雖然透析患者冷球蛋白血癥的發(fā)生率較高，但臨床上由此導(dǎo)致的濾器堵塞及透析中斷并不常見(jiàn)。

迄今為止，除該患者外關(guān)于冷球蛋白血癥行血液凈化治療出現(xiàn)抗凝無(wú)效的快速濾器堵塞僅見(jiàn)1篇報(bào)道。2009年，Elkington等[13]報(bào)道的一例冷球蛋白血癥所致的白細(xì)胞碎裂性血管炎伴急性腎損傷及肺出血的老年女性患者，采用金寶Prisma flex機(jī)器行連續(xù)性靜-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)治療，常規(guī)置換液溫度設(shè)定為36.5℃，前后稀釋混合模式(前稀釋比例20%)及常規(guī)肝素抗凝，治療中頻繁出現(xiàn)濾器快速凝血。作者考慮血液中冷球蛋白遇冷后冷沉淀阻塞濾器的因素，采用腹膜透析加溫箱將置換液加溫至37.5℃再次治療，血液循環(huán)管路用箔紙包裹防止熱量丟失，將前稀釋比例增加至50%，CVVH治療順利。作者再次嘗試停止置換液加熱時(shí)濾器再次出現(xiàn)堵塞，從而證實(shí)冷球蛋白血癥導(dǎo)致濾器堵塞。該文并未進(jìn)一步分析什么情況下冷球蛋白血癥易導(dǎo)致常規(guī)血液凈化治療出現(xiàn)濾器堵塞問(wèn)題。

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所年治療連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)患者近千例，其中不乏由于自身免疫性疾病及HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥患者，但既往還從未發(fā)生過(guò)由此導(dǎo)致的濾器堵塞問(wèn)題。我們分析本例患者出現(xiàn)此類(lèi)問(wèn)題的原因可能有兩個(gè)：一是此患者冷球蛋白血癥高達(dá)到2 490.57 mg/L，而Elkington等[13]報(bào)道的病例冷球蛋白為510 mg/L；其次此患者同時(shí)合并顯著IgM升高(18.7 g/L)，而IgM是血液中分子體積最大蛋白之一，可顯著增加血液黏滯度。

我們觀(guān)察到冷球蛋白血癥導(dǎo)致的濾器堵塞有一定特點(diǎn)：(1)發(fā)生迅速，可能在體外循環(huán)建立數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘內(nèi)，當(dāng)血液接觸濾器時(shí)即刻出現(xiàn)，且與抗凝充分與否無(wú)太大關(guān)系；(2)濾器堵塞臨床表現(xiàn)為濾器前壓顯著升高為主，采用生理鹽水沖洗濾器并未見(jiàn)明顯血凝塊堵塞濾器空心纖維絲，與通常抗凝不足導(dǎo)致凝血完全不同；(3)此類(lèi)濾器堵塞采用適當(dāng)體外循環(huán)加熱后即可解決。目前有兩種方式加熱，一是如Elkington等[13]報(bào)道的置換液加熱的方式，其次是本文報(bào)道的入濾器前血液管路的加熱。我們認(rèn)為后者可能更有效，因?yàn)椴捎弥脫Q液加熱時(shí)，血液可能在進(jìn)入濾器前即已因散熱、溫度降低而發(fā)生冷球蛋白的沉淀，而血液管路的直接加熱則可避免此問(wèn)題。血液管路的加熱需采用專(zhuān)門(mén)的加熱裝置，精確調(diào)控溫度，以避免局部過(guò)熱導(dǎo)致血細(xì)胞破壞。

小結(jié):冷球蛋白血癥導(dǎo)致血液凈化治療中濾器堵塞問(wèn)題并不常見(jiàn)，但臨床仍需提高對(duì)此類(lèi)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)，以避免出現(xiàn)不必要的并發(fā)癥。臨床遇到不明原因、頻繁及迅速發(fā)生的抗凝無(wú)效的濾器堵塞時(shí)需考慮到其可能。避免其發(fā)生采用血液管路加熱即可。

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