特發(fā)性膜性腎病組織形態(tài)學(xué)改變與預(yù)后的關(guān)系

張麗華　綜述　曾彩虹　審校

膜性腎病(MN)是原發(fā)性腎病綜合征常見病理類型。最新研究發(fā)現(xiàn)70%～80%特發(fā)性膜性腎病(IMN)患者血清抗磷脂酶A2受體抗體陽性，繼發(fā)性MN中該抗體陽性率極低[1]。IMN臨床預(yù)后差別較大，約1/3患者可自行緩解，1/3患者持續(xù)蛋白尿但腎功能穩(wěn)定，另1/3患者在5～10年后進(jìn)入終末期腎病(ESRD)[2,3]。文獻(xiàn)報道，高齡、男性、發(fā)病時血清肌酐(SCr)升高、高脂血癥，尤其是持續(xù)大量蛋白尿，是MN獨(dú)立危險因素[4-8]。作為MN的預(yù)后預(yù)測因子，年齡及性別缺乏嚴(yán)密性及特異性，尿蛋白病程中可有明顯波動，屬時間依賴性，因此臨床醫(yī)師無法僅依據(jù)臨床指標(biāo)對患者做出全面正確的預(yù)后分析[9]。隨著腎臟病理的發(fā)展，組織形態(tài)學(xué)改變對其預(yù)后的影響亦備受關(guān)注。MN特征病理改變?yōu)槟I小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)大量免疫復(fù)合物沉積，免疫熒光見IgG或伴C3沿腎小球基膜(GBM)彌漫、顆粒狀沉積。除上述特征性病變外，不同階段的MN亦可合并其他病理改變，如局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)樣病變、球性廢棄、腎小管間質(zhì)病變、炎性細(xì)胞浸潤、血管病變等[10]。有部分學(xué)者認(rèn)為腎活檢時合并腎小管間質(zhì)損傷的MN對免疫抑制劑治療反應(yīng)及預(yù)后相對較差[11]，亦有學(xué)者持不同觀點。故本文在此就MN病理形態(tài)學(xué)改變與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行綜述。

FSGS樣病變對MN預(yù)后的影響

MN病理合并FSGS較為常見。早在1977年Ehrenreich和Churg[12]發(fā)現(xiàn)30%的MN患者合并FSGS。文獻(xiàn)報道IMN合并FSGS約25%～44.6%，其對MN預(yù)后的影響報道不一[13-18]。Wakai等[15]觀察52例IMN患者，發(fā)現(xiàn)伴FSGS病變的患者腎臟存活率明顯低于不伴FSGS樣病變的患者，且前者尿蛋白定量較多、高血壓發(fā)生率高、初診時SCr較高。Dumoulin等[13]研究72例IMN患者發(fā)現(xiàn)，與不伴FSGS病變的患者(42/72)相比，伴FSGS病變者(30/72)血壓升高更明顯，腎臟病理損害更重(如系膜增生更明顯，球性廢棄比例高，腎小管間質(zhì)及血管病變相對重，電鏡下MN分期高)，隨訪觀察68月，僅1例患者緩解(P=0.002),腎存活率明顯低下(P<0.001)。進(jìn)一步結(jié)合其他文獻(xiàn)數(shù)據(jù)對282例MN患者統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，不伴FSGS病變者緩解率為32%，而伴FSGS病變者緩解率僅12.7%(P<0.001)，并就此提出FSGS樣病變是MN預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，且其重要性超過SCr和尿蛋白定量等臨床指標(biāo)，并建議用此指導(dǎo)腎活檢后治療。2010年Gupta等[19]將23例伴FSGS病變的MN與35例不伴節(jié)段硬化性病變的MN患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，前者尿蛋白定量高(7.41.36gvs3.850.7g，P<0.001),且未硬化腎小球體積更大(855 200±152 640 μm3vs576 666.7±131 233.3 μm3)，因此該研究組提出對于腎小球體積增大明顯的MN患者，應(yīng)警惕合并FSGS病變，建議進(jìn)行連續(xù)病理切片染色檢查，并予ACEI治療。

然而，近年也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)FSGS樣病變并不能預(yù)測IMN患者預(yù)后。Shiiki等[6]發(fā)現(xiàn)IMN伴FSGS樣病變的患者較易進(jìn)展至腎功能衰竭，但是進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)其并不是腎臟死亡的獨(dú)立危險因素。Troyanov等[18]隨訪389例IMN患者發(fā)現(xiàn)，伴FSGS者的腎活檢時SCr水平較高、間質(zhì)纖維化較重、電鏡病理分期高，但是伴/不伴FSGS者的腎臟存活率相似，且多因素分析發(fā)現(xiàn)腎活檢時SCr水平是腎臟死亡的唯一的獨(dú)立預(yù)測因素，并未證實FSGS病變是獨(dú)立危險因素。Heeringa等[17]報道，合并FSGS的MN進(jìn)展至腎功能不全的發(fā)生率為34.5%(20/58),不伴FSGS病變者進(jìn)展至腎功能不全發(fā)生率為8.6%(5/58)，然而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)FSGS病變與動脈硬化、間質(zhì)纖維化、SCr升高、高血壓相關(guān)，因此亦不能說明FSGS樣病變是MN預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。劉春鳳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，伴FSGS病變的MN患者腎活檢前的平均病程較長、腎活檢時平均SCr水平較高、高血壓發(fā)生率高，腎小球濾過率(GFR)較低。此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一些初次腎活檢無FSGS病變的IMN患者進(jìn)展為腎功能不全后重復(fù)腎活檢均存在經(jīng)典型的FSGS病變[17]，因此，F(xiàn)SGS病變可能只是腎小球疾病晚期的一個病理表現(xiàn)。

腎小管間質(zhì)病變對MN預(yù)后的影響

腎小管間質(zhì)損傷是腎臟疾病腎功能惡化進(jìn)展的重要預(yù)測因子[7,20]。Wehrmann等[7]對334例IMN患者隨訪5.2年，單因素生存分析發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)病變、電鏡病理分期高、腎活檢時SCr水平是腎臟預(yù)后不良的因素，多因素分析發(fā)現(xiàn)僅腎小管間質(zhì)病變與預(yù)后相關(guān)。2011年左科等[8]觀察217例IMN患者發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)慢性病變重是其進(jìn)展至ESRD的高危因素，多因素分析證實腎活檢時存在慢性腎衰竭及腎小管間質(zhì)慢性病變重是MN的獨(dú)立危險因素。Troyanov等[18]對389例MN進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，男性患者腎小管間質(zhì)纖維化比例明顯高于女性患者(65%vs52%，P=0.02)，且腎小管間質(zhì)及血管病變與活檢時尿蛋白量無相關(guān)性。伴腎小管間質(zhì)病變患者的平均動脈壓明顯高于無此病變者(105±9 mmHgvs96±8 mmHg，P<0.001)。隨訪10年，伴腎小管間質(zhì)病變的患者腎生存率明顯低于無病變者，但結(jié)合腎活檢時肌酐清除率、年齡、平均動脈壓指標(biāo)后，兩組并無區(qū)別，隨訪期間腎功能下降率與腎小管間質(zhì)病變程度無相關(guān)性。免疫抑制劑治療的緩解率與病變程度亦無相關(guān)性，腎小管間質(zhì)病變程度與腎活檢前的病程、SCr水平呈正相關(guān)。因此，伴腎小管間質(zhì)病變者腎存活率低主要與活檢時肌酐清除率有關(guān)，且并不能提示后續(xù)疾病進(jìn)展速度，并認(rèn)為腎活檢時GFR才是腎臟死亡和臨床死亡的獨(dú)立危險因素。

Dumoulin等[13]的研究亦未證實腎小管間質(zhì)慢性病變與預(yù)后相關(guān)，作者對其他因素進(jìn)行單因素分析，間質(zhì)纖維化與腎功能不全無顯著相關(guān)性，當(dāng)移除FSGS病變因素后分析顯示間質(zhì)纖維化與腎功能不全相關(guān)(P=0.002 6)。因此該研究組提示間質(zhì)纖維化所致的腎臟損傷是FSGS病變腎臟損害的一部分，其本身與MN腎功能不全無相關(guān)性。

實際上，在眾多腎小球疾病中，腎活檢時SCr水平與腎小管間質(zhì)病變程度密切相關(guān)，與腎小管間質(zhì)病變在MN預(yù)后判斷作用的觀點不一致，不排除統(tǒng)計學(xué)手段所導(dǎo)致的誤差。

間質(zhì)T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤量來預(yù)測MN的預(yù)后也有研究。Alexopoulos等[21]對16例接受激素治療的IMN研究發(fā)現(xiàn)，9例達(dá)完全或部分緩解，7例未緩解，兩組患者的年齡、蛋白尿及SCr水平均相當(dāng)，前者間質(zhì)T細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞浸潤數(shù)、人類白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)表達(dá)明顯高于后者，腎小球細(xì)胞浸潤數(shù)兩組無差別。2001年Wu等[22]對19 IMN患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化是MN預(yù)后的不良因素。兩研究結(jié)論相悖的原因，不排除與間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤所伴的腎小管間質(zhì)急慢性病變類型不一致相關(guān)。

腎小球密度對IMN預(yù)后的影響

Tsuboi等[23]研究發(fā)現(xiàn)低腎小球密度(活檢平均皮質(zhì)非硬化腎小球數(shù))是IgA腎病的預(yù)后不良因素之一，同時亦可能是MN的獨(dú)立危險因素[25]。該研究對65例IMN隨訪5年，腎活檢時腎小球密度<3.1 個/mm2者33例，腎小球密度>3.1 個/mm2者32例，兩組患者的年齡、腎功能、尿蛋白定量、血壓、球性/節(jié)段硬化、腎小管間質(zhì)纖維化程度、治療方案均無差異，隨訪結(jié)束時發(fā)現(xiàn)低腎小球密度者持續(xù)尿蛋白>1 g/24h及eGFR下降>50%的比例顯著高于高腎小球密度者，同時對上述因素進(jìn)行單因素、多因素分析發(fā)現(xiàn)，低腎小球密度是GFR下降的唯一獨(dú)立危險因素。此外有文獻(xiàn)報道，低出生體重的腎小球腎炎者預(yù)后差于正常出生體重者，主要與其腎單位數(shù)目少相關(guān)[25-27]。由此可見，無論是先天性或獲得性的腎單位下降均會影響MN預(yù)后。但由于腎活檢取材比較有限，腎小球密度的檢測影響因素多，因此其對預(yù)后的影響尚不十分清楚。

補(bǔ)體沉積情況對MN預(yù)后的影響

早期MN動物模型實驗認(rèn)為補(bǔ)體活化是腎組織損傷、蛋白尿產(chǎn)生的先決條件，同時有研究表明人類MN腎組織病理切片及尿中可以發(fā)現(xiàn)C5b-9，且與病變活動程度及預(yù)后平行，而補(bǔ)體缺乏的Heymann腎病模型，即使上皮細(xì)胞下形成免疫復(fù)合物，也不出現(xiàn)蛋白尿[28,29]。此外腎活檢病理免疫熒光多伴C3沿袢沉積，而有關(guān)于其沉積的強(qiáng)弱對疾病預(yù)后的影響研究較少。Troyanov等[18]研究發(fā)現(xiàn)免疫熒光C3沉積量多的患者24h尿蛋白定量高于沉積量少者(5.6 g/24vs4.6 g/24h，P=0.06),且前者腎功能下降率高于后者(-0.46±0.76vs-0.22±0.75 ml/min·month，P=0.03)。但尿蛋白緩解率及10年腎生存率與C3沉積強(qiáng)度均無相關(guān)性，同時C3沉積量與其他病理特征亦無相關(guān)性。

電鏡病理分期對MN預(yù)后的影響

MN根據(jù)超微結(jié)構(gòu)改變分為Ⅳ期。電鏡病理分期對MN預(yù)后的影響觀點不一致。Neol等[30]對116例MN患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期患者50%好轉(zhuǎn)或達(dá)緩解，無一例進(jìn)展至ESRD，而Ⅲ期患者僅13%病情改善，7%進(jìn)展至ESRD。Zucchelli[4]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ期MN患者61例，有16例進(jìn)展至慢性腎功能不全(CRF)或ESRD，21例Ⅲ～Ⅳ期患者有14例進(jìn)展至ESRD，但該結(jié)果并不能說明病理分期是腎功能衰竭的獨(dú)立危險因素。隨后的研究進(jìn)行多因素分析顯示病理分期對腎功能惡化無影響。此外有研究報道緩解狀態(tài)的膜性腎病患者重復(fù)腎活檢電鏡檢查提示腎小球基膜病變加重，病理分期仍有進(jìn)展。且有研究發(fā)現(xiàn)病理分期與GFR無相關(guān)性。Marx[31]報道MN Ⅲ～Ⅳ期與Ⅰ～Ⅱ期相比，發(fā)展為ESRD的危險性明顯升高(風(fēng)險比5.3， CI 1.9～15.0，P=0.002)，發(fā)展為ESRD或死亡的風(fēng)險也明顯升高(風(fēng)險比2.8， CI 1.3～6.0，P=0.008)，提示MN的分期與預(yù)后相關(guān)。

Barnes等[32]對蛋白尿復(fù)發(fā)的IMN進(jìn)行重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)患者上皮側(cè)電子致密物明顯減少甚至消失，由此說明蛋白尿的復(fù)發(fā)與上皮側(cè)電子致密物消長無關(guān)。但也有研究認(rèn)為MN的分期與預(yù)后不相關(guān)[18]。

Yokoyama等[33]提出電子致密物沉積的方式不同亦會影響MN預(yù)后。該項研究統(tǒng)計分析了105例IMN，根據(jù)電鏡下電子致密物沉積的情況分為兩類：(1)均質(zhì)性電子致密物沉積型，即電子致密物沉積為電鏡下分期的某一期；(2)異質(zhì)性電子致密物沉積型，即電子致密物沉積同時具備電鏡下分期的不同期改變。均質(zhì)性電子致密物沉積型60例、異質(zhì)性電子致密物沉積型45例，兩組患者年齡、性別、蛋白尿無差異，但前者病程相對短、合并高血壓比例低，隨訪近10年，均質(zhì)性電子致密物沉積型較異質(zhì)性電子致密物沉積型ESRD發(fā)生率低(0vs24%，P<0.000 1)，且達(dá)到緩解(尿蛋白定量<1 g/24h)的時間短(264月vs12013月，P<0.000 1)，可見均質(zhì)性電子致密物沉積預(yù)后相對較好。2004年該研究小組在上述分型的基礎(chǔ)上，在均質(zhì)性電子致密物沉積型中分出一亞型，即均質(zhì)性電子致密物深度沉積型，即電子致密物沉積至致密層，并伴明顯規(guī)律均勻的釘突形成。再次證實異質(zhì)性電子致密物沉積和均質(zhì)性電子致密物深度沉積型是IMN的獨(dú)立預(yù)后危險因素[34]。2006年Troyanov等[18]提出異質(zhì)性電子致密物不能預(yù)測患者的預(yù)后，且要把患者分為均質(zhì)性和異質(zhì)性電子致密物沉積型很困難，尤其是把純Ⅱ或Ⅲ期與Ⅱ和Ⅲ期重疊者區(qū)分。

小結(jié)：FSGS樣病變、腎小管間質(zhì)病變與低腎存活率相關(guān)，但并不是其獨(dú)立危險因素，且并不能預(yù)測腎功能下降速率及患者對治療的反應(yīng)，因此不能作為MN的預(yù)后分析因素。電鏡分期、補(bǔ)體C3沉積與MN預(yù)后無明顯相關(guān)性，低腎小球密度可能是其預(yù)后不良因素，但其干擾因素較多。目前，尚未發(fā)現(xiàn)可靠的MN預(yù)后相關(guān)病理指標(biāo)，腎活檢時不同病理改變可能與病程、治療或發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)?，F(xiàn)今MN僅有的最可靠的預(yù)后預(yù)測因子是治療療效，腎活檢時合并不可逆性的慢性病理損傷，如后續(xù)治療有效，臨床預(yù)后亦佳，因此建議對于未接受過系統(tǒng)治療的患者，即使活檢時病理損害重，條件允許情況下仍應(yīng)嘗試免疫抑制劑治療，如果能達(dá)到緩解，可明顯改善患者預(yù)后。

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