可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體與局灶節(jié)段性腎小球硬化

李芙蓉　綜述　鄭春霞　審校

局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)突出表現(xiàn)為蛋白尿和足細(xì)胞損傷[1]，其中足細(xì)胞損傷被認(rèn)為是FSGS發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)和始動因素，在蛋白尿的發(fā)生中起關(guān)鍵作用，因此將FSGS歸為足細(xì)胞病。人們一直致力于FSGS發(fā)病機(jī)制研究，且發(fā)現(xiàn)了一些致病因素，如基因缺陷、病毒感染及某些藥物，然而原發(fā)性FSGS的致病因素尚不清楚。近年來，有研究證實(shí)患者血液中的循環(huán)因子可能是引起原發(fā)性FSGS的主要原因，能夠?qū)е伦慵?xì)胞損傷、腎小球通透性增加[2-7]。Th2細(xì)胞來源的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素13(IL-13)[8]、IL-6家族的心肌營養(yǎng)類細(xì)胞因子1(CLC-1)[9]被認(rèn)為可能是FSGS的循環(huán)因子。令人矚目的是，最近Wei等[10]通過系列研究認(rèn)為可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)是造成FSGS發(fā)病的循環(huán)因子。本文將系統(tǒng)總結(jié)suPAR在足細(xì)胞損傷和蛋白尿發(fā)生中的作用，探討suPAR與FSGS發(fā)病的關(guān)系及其在FSGS臨床診療中的應(yīng)用前景。

尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)又稱CD87，含有7個外顯子和6個內(nèi)含子，缺乏跨膜和胞內(nèi)區(qū)域，屬于單鏈糖基化蛋白，需糖基化磷脂酰肌醇(GPI)錨定于細(xì)胞膜上，包含3個高度同源結(jié)構(gòu)域(DⅠ，DⅡ，DⅢ)，糖基化的uPAR分子量約60 kD，無糖基化的uPAR分子量約35 kD。其中，DI含有與uPA結(jié)合的抗原決定簇， DⅠ和DⅠ-DⅡ含有與αvβ3整合素(αvβ3-integrin)的配體玻連蛋白相結(jié)合的表位，DⅢ與GPI結(jié)合而錨定于細(xì)胞膜上。在足細(xì)胞的信號傳遞過程中，uPAR先與玻連蛋白結(jié)合，然后激活足細(xì)胞αvβ3-integrin，從而激活三磷酸鳥苷酶Ras相關(guān)的C3內(nèi)毒素底物(GTPases Rac)和細(xì)胞分裂同期蛋白42(Cdc42)，引起肌動蛋白細(xì)胞骨架重排,導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生(圖1)。

圖1　uPAR在足細(xì)胞的信號傳遞過程[11]

uPAR不僅在多種免疫細(xì)胞膜上表達(dá)，如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、激活的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，而且在組織固有細(xì)胞(如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞及足細(xì)胞)表達(dá)，此外在某些腫瘤細(xì)胞亦表達(dá)[12,13]。生理?xiàng)l件下uPAR呈低表達(dá)[14]，某些病理狀態(tài)下，如惡性腫瘤、炎癥、動脈粥樣硬化、組織重構(gòu)等，uPAR表達(dá)增高[15,16]。在功能上可調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞黏附、遷移和滲出[17,18]，在惡性腫瘤細(xì)胞，過表達(dá)的uPAR可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增生、遷移、侵襲，并提示預(yù)后不良[19]。

suPAR是細(xì)胞表面的uPAR 由uPA、纖溶酶、糜蛋白酶、金屬蛋白酶及彈性蛋白酶等水解從細(xì)胞表面脫落的片段，存在于血液、尿液、腦脊液和唾液中。目前的研究認(rèn)為可能由DⅠ-Ⅱ-Ⅲ(suPARⅠ-Ⅲ)、 DⅡ-Ⅲ(suPARⅡ-Ⅲ)、 DⅠ(suPARⅠ)、DⅠ-Ⅱ(suPARⅠ-Ⅱ)或DⅢ(suPARⅢ)組成(圖2)。機(jī)體免疫系統(tǒng)激活后可引起血清中suPAR增加，如細(xì)菌感染、瘧疾、惡性腫瘤、發(fā)作性睡眠性血紅蛋白尿癥、人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)感染等[10]。值得注意的是，在嚙齒類動物中發(fā)現(xiàn)suPAR是可以合成分泌的，這種方式是否也存在于人類尚未被闡明。因此，Maas等[20]對suPAR完全從細(xì)胞膜上脫落釋放提出了質(zhì)疑，對suPAR結(jié)構(gòu)、來源和功能還需進(jìn)一步深入研究。

圖2　suPAR幾種可能的結(jié)構(gòu)

uPAR導(dǎo)致足細(xì)胞損傷

Xu等[21]首先發(fā)現(xiàn)了uPAR在腎小球損傷中作用。在大鼠腎小球腎炎模型中，腎小球內(nèi)除了細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積外，內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和足細(xì)胞中uPAR表達(dá)明顯升高。最初他們認(rèn)為uPAR所起的作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)，然而卻發(fā)現(xiàn)uPAR的另一重要作用，即uPAR參與足細(xì)胞的損傷和脫落。Wei等[13]從另外一個角度發(fā)現(xiàn)了uPAR對足細(xì)胞的損傷作用,腎臟疾病中足細(xì)胞的脫落與腫瘤細(xì)胞的遷移相似。該作者受這一現(xiàn)象啟發(fā)，決定研究uPAR在足細(xì)胞損傷中的作用。他們發(fā)現(xiàn)FSGS及糖尿病腎病患者腎小球中尿激酶型纖溶酶原激活物受體(Plaur)mRNA及其蛋白u(yù)PAR表達(dá)上調(diào)，同時(shí)在脂多糖及嘌呤霉素誘導(dǎo)的小鼠腎病模型中發(fā)現(xiàn)，uPAR高表達(dá)于足細(xì)胞膜上。而Plaur敲除小鼠注射脂多糖后并無蛋白尿，但給予重組Plaur基因后，蛋白尿再現(xiàn)。隨后他們的實(shí)驗(yàn)證實(shí)αvβ3-integrin在uPAR信號通路中的作用。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)及小鼠模型發(fā)現(xiàn)uPAR導(dǎo)致玻連蛋白依賴的αvβ3-integrin激活，進(jìn)而激活GTPases Rac 和Cdc42，引起肌動蛋白細(xì)胞骨架重排從而導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生。通過給予uPAR拮抗劑或αvβ3-integrin的拮抗劑cyclo-RGDfV阻斷uPAR-αvβ3-integrin信號通路后減少了足細(xì)胞在基膜上的遷移及蛋白尿產(chǎn)生。Zhang等[22]在大鼠5/6腎切除模型中取得與上述研究相一致的結(jié)果，該模型中足細(xì)胞uPAR表達(dá)上調(diào)、αvβ3-integrin激活，并且還發(fā)現(xiàn)阿米洛利可下調(diào)uPAR表達(dá)，推測阿米洛利通過對足細(xì)胞產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，降低αvβ3-integrin活性從而減輕足細(xì)胞損傷。

suPAR是否為FSGS的致病因素

足細(xì)胞膜上uPAR參與了蛋白尿的產(chǎn)生，那么循環(huán)中suPAR是否也參與足細(xì)胞損傷、蛋白尿的形成？Wei等[10]隨后的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這點(diǎn)，他們將重組小鼠suPARⅠ-Ⅲ質(zhì)粒注入Plaur敲除小鼠體內(nèi)，誘導(dǎo)小鼠蛋白尿產(chǎn)生。同時(shí)將含有suPARⅠ-Ⅱ質(zhì)粒注入到野生型小鼠皮膚中，小鼠產(chǎn)生了蛋白尿及FSGS樣病變。因此，他們認(rèn)為循環(huán)中suPAR激活了足細(xì)胞表面αvβ3-integrin，從而誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生蛋白尿，而這一過程是獨(dú)立于足細(xì)胞膜上uPAR的作用。如果DII點(diǎn)突變的suPAR質(zhì)粒注入小鼠體內(nèi)，無法與αvβ3-integrin結(jié)合，就不能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生蛋白尿?？傊?，他們認(rèn)為完整或部分結(jié)構(gòu)域suPAR都可以誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生蛋白尿。進(jìn)一步他們利用腎移植后發(fā)生蛋白尿患者的血清體外培養(yǎng)分化的足細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)αvβ3-integrin被激活；而經(jīng)血漿置換治療后蛋白尿完全緩解患者的血清培養(yǎng)足細(xì)胞αvβ3-integrin活性下降；同樣，抗suPAR抗體或cyclo-RGDfV能夠使足細(xì)胞αvβ3-integrin的活性下降。因此認(rèn)為循環(huán)suPAR是導(dǎo)致FSGS的致病因素，它可以用來鑒別FSGS及其他蛋白尿性腎臟疾病，可用于FSGS的診斷及指導(dǎo)治療。

suPAR在FSGS患者中的特異性

Wei等[10]利用臨床標(biāo)本發(fā)現(xiàn)FSGS患者血清suPAR水平高于正常健康人、微小病變性腎病(MCD)、膜性腎病(MN)和前兆子癇患者。以3 000 pg/ml作為suPAR閾值，71.4%FSGS患者suPAR濃度升高， MN、先兆子癇患者比例分別為36.4%、14.3%，而 MCD患者、健康志愿者suPAR均<3 000 pg/ml。將FSGS患者分為三個亞群：原發(fā)性FSGS受者、移植后復(fù)發(fā)FSGS、移植后未復(fù)發(fā)FSGS，發(fā)現(xiàn)其中移植后再次復(fù)發(fā)FSGS患者其移植前suPAR濃度是最高的。對移植后FSGS患者進(jìn)行隨訪，移植1年后發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的FSGS患者血清suPAR濃度顯著高于未復(fù)發(fā)患者。因此，該研究認(rèn)為移植前suPAR濃度可以預(yù)測移植后FSGS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)， 移植后suPAR濃度可以幫助評估復(fù)發(fā)。

Wei等[23]進(jìn)一步對兩組FSGS隊(duì)列研究進(jìn)行suPAR測定以驗(yàn)證前期的結(jié)果。研究中仍以3 000 pg/ml作為suPAR的閾值，北美70例FSGS患者中血清suPAR陽性率是84.3%，歐洲94例FSGS患者陽性率是55.3%，而150例健康對照組中只有6%血清中suPAR濃度是升高的。此外還發(fā)現(xiàn)，在歐洲隊(duì)列研究中，NPHS2基因缺陷/遺傳性FSGS患者中suPAR濃度較非基因缺陷/遺傳性FSGS患者高。且炎癥反應(yīng)不能解釋其中suPAR的差別，提示高水平的suPAR是大多數(shù)原發(fā)性FSGS的特征性表現(xiàn)。

但另一些研究小組提出了與Wei等[10,23]課題組相反的觀點(diǎn)。Chen等[24]研究小組發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SGS患者suPAR水平與IgA腎病、狼瘡性腎炎、MN及慢性間質(zhì)性腎炎患者相比較無差異。 Franco-Palacios等[25]研究認(rèn)為移植前血清suPAR水平并不能預(yù)測FSGS是否復(fù)發(fā)。

suPAR在原發(fā)性FSGS及繼發(fā)性FSGS疾病中的作用亦有報(bào)道。Huang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與MCD、MN及正常人群相比，F(xiàn)SGS患者血漿suPAR增高，但74例原發(fā)性FSGS患者與14例繼發(fā)性FSGS患者血漿suPAR并無差別；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，14例繼發(fā)性FSGS患者由于8例未找到明確的致病原因，不能排除這8例患者處于原發(fā)性FSGS早期或是FSGS某一特殊病理分型，因此他們認(rèn)為suPAR對某些原發(fā)性FSGS來說是特異的。Maas等[27]研究小組對原發(fā)性FSGS(11例)、繼發(fā)性FSGS(5例)和MCD患者(7例)suPAR水平進(jìn)行測定發(fā)現(xiàn)，三組間無差別，因此，認(rèn)為檢測suPAR對于FSGS患者沒有意義，但該研究樣本量小，可能存在實(shí)驗(yàn)偏倚，還需要行進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

Wei等[23]課題組在兩組FSGS隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療蛋白尿完全緩解北美FSGS患者， suPAR降低與蛋白尿減少呈正相關(guān)；歐洲FSGS隊(duì)列中服用嗎替麥考酚酯+潑尼松的患者suPAR水平顯著低于服用鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑+潑尼松的患者。不同治療方案導(dǎo)致suPAR水平發(fā)生變化進(jìn)一步支持suPAR在FSGS中的致病作用。Huang等[26]對24例FSGS患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，完全緩解患者血漿suPAR明顯下降，部分緩解或未緩解患者suPAR無變化、甚至上升，該研究認(rèn)為suPAR可能參與了原發(fā)性FSGS的發(fā)病。

北美[23]、歐洲[23]、北京[26]三個研究小組結(jié)果均顯示，F(xiàn)SGS血循環(huán)中suPAR濃度高于健康對照、MCD和MN患者，并且suPAR與eGFR呈現(xiàn)相關(guān)性，但各組因入選標(biāo)準(zhǔn)及患者人種等不同，導(dǎo)致出現(xiàn)不一樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。北美隊(duì)列研究中FSGS患者非裔美國人占33%，而歐洲隊(duì)列研究中FSGS患者主要是歐洲人。因患者年齡、腎功能及治療方案的不同，治療后suPAR的變化與各臨床指標(biāo)呈現(xiàn)不同的相關(guān)性(表1)。

表1　FSGS患者suPAR研究匯總

FSGS：局灶節(jié)段性腎小球硬化；suPAR:可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體；eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；Ccr:內(nèi)生肌酐清除率；SRNS:激素耐藥型腎病綜合征；MMF：嗎替麥考酚酯

關(guān)于suPAR在兒童FSGS患者中的作用，不同研究小組提出了不同觀點(diǎn)。Chan等[28]認(rèn)為高濃度suPAR與Treg細(xì)胞下降有關(guān)，因此suPAR可能是引起兒童FSGS的致病因素。而Bock等[29]則認(rèn)為suPAR并不是引起兒童FSGS的主要致病原因。該小組研究了1～21歲的FSGS、非FSGS腎小球疾病、非腎小球性腎臟疾病患者，排除了年齡、種族、性別差異后發(fā)現(xiàn)suPAR在FSGS、非FSGS腎小球病及健康志愿者中無差別(P>0.05)，非腎小球病慢性腎臟病suPAR的水平高于FSGS患者(P<0.05)。

suPAR的檢測

目前，血循環(huán)中suPAR檢測方法常用的是ELISA法。健康人群中，血清(血漿)中suPAR的濃度約2 000 pg/ml，最高值約4 000 pg/ml[30,31]。在多種疾病狀態(tài)下，血清(血漿)suPAR濃度會升高，如腫瘤、敗血癥、動脈粥樣硬化、肝臟疾病[31-33]。肺癌Ⅲ期的患者suPAR平均濃度3 416 pg/ml，敗血癥患者suPAR平均濃度可達(dá)14 060 pg/ml[31,32]，活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者suPAR也會升高[34]。因此，檢測時(shí)應(yīng)注意排除影響檢測值的病理情況。

利用時(shí)間分辨熒光免疫分析法檢測到人類免疫缺陷獲得性疾病、肺癌、結(jié)腸癌患者循環(huán)中三種suPAR[35-37]。如獲得性免疫缺陷性疾病中，血漿中suPARⅠ-Ⅲ平均濃度4 000 pg/ml，分子量為50 kD ；suPARⅡ-Ⅲ平均濃度5 000 pg/ml ，分子量為35 kD；suPARⅠ平均濃度1 300 pg/ml ，分子量為15 kD。Reiser等[10]研究小組用免疫沉淀方法也檢測到FSGS患者循環(huán)中有三種分子量分別是22 kD、40 kD和45 kD的suPAR。

目前商品化的suPAR ELISA試劑盒并不是針對suPAR某一個結(jié)構(gòu)域而設(shè)計(jì)的特異性抗體，因此檢測的是uPAR所有可能降解片段的總和。所以，目前的檢測方法還不能檢出特異的致病性suPAR，還需進(jìn)一步改進(jìn)。

小結(jié):目前研究證實(shí)約2/3的FSGS患者suPAR水平升高， suPAR通過介導(dǎo)αvβ3-integrin激活導(dǎo)致足細(xì)胞損傷而產(chǎn)生蛋白尿，這是對FSGS發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的一大進(jìn)步[38]。然而，suPAR對于FSGS患者的臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步證實(shí)，并且尚有許多問題需要回答。從循環(huán)因子的角度分析，suPAR僅可以解釋部分FSGS患者的發(fā)病機(jī)制，很有可能其他未知的循環(huán)因子單獨(dú)或協(xié)同suPAR導(dǎo)致FSGS發(fā)生。此外， FSGS患者血循環(huán)中高濃度的suPAR來源于哪類細(xì)胞？這些細(xì)胞發(fā)生了什么變化？何種刺激因素導(dǎo)致這些細(xì)胞的改變？這些問題的闡明將有助于我們進(jìn)一步認(rèn)識suPAR在FSGS發(fā)病中的作用和臨床應(yīng)用價(jià)值。

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