嗜酸性肉芽腫性血管炎腎損害的臨床病理特征及預后

丁月梅　陳櫻花　陳惠萍　章海濤　劉正釗　劉志紅　胡偉新

嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA)是一類以哮喘、嗜酸性粒細胞增多、系統(tǒng)性血管炎為特征的少見疾病。1951年由Churg和Strauss[1]首先報道，故也稱之為Churg-Strauss綜合征(CSS)。文獻報道35%～40%的EGPA合并抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽性，以抗髓過氧化物酶抗體(MPO)-ANCA為主[2,3]，也被歸于ANCA相關(guān)血管炎(AAV)。

25%～45%的EGPA患者出現(xiàn)腎臟受累[4,5]，多數(shù)報道腎臟損害較輕[1,6]，部分報道病情進展迅速[7]，嚴重者可危及生命。長期預后報道不一，大多數(shù)患者病情穩(wěn)定。目前國內(nèi)關(guān)于EGPA腎臟損害僅見個案報道[8]。我們在臨床中發(fā)現(xiàn)EGPA腎損害病情嚴重,預后欠佳，大部分患者進入慢性腎功能不全(CRF)，甚至發(fā)展為終末期腎病(ESRD)。為此本文通過分析14例EGPA腎損害患者的臨床病理特征及預后，以期提高對EGPA腎損害的認識。

對象和方法

病例資料1998年1月至2012年11月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科住院確診為EGPA腎臟損害患者14例。所有的患者均行腎活檢術(shù)，有完整的臨床和病理資料。EGPA診斷參照1990年美國風濕病學會EGPA診斷標準[9]，即至少符合以下標準中4條：(1)哮喘；(2)外圍血嗜酸性粒細胞比例超過白細胞的10%；(3)單神經(jīng)炎或者多發(fā)性神經(jīng)炎；(4)X線表現(xiàn)為非固定的肺部浸潤；(5)鼻竇病變；(6)活檢提示血管外的嗜酸性粒細胞浸潤。

臨床資料起病年齡(首次出現(xiàn)EGPA相關(guān)癥狀的年齡)、總病程(首次出現(xiàn)EGPA相關(guān)癥狀至腎活檢時病程)、腎臟病程(首次出現(xiàn)腎炎表現(xiàn)至腎活檢時病程)、首發(fā)癥狀、累及臟器表現(xiàn)(從發(fā)病至腎活檢時出現(xiàn)的所有臟器損害)等。

腎外表現(xiàn)與血管炎相關(guān)，排除其他原因?qū)е碌呐K器損害。全身癥狀包括發(fā)熱、乏力、納差、體重下降、肌痛。皮膚損害包括皮膚紫癜、淤斑、潰瘍等。關(guān)節(jié)受累指關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎。神經(jīng)受累包括外周神經(jīng)病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。上呼吸道損害指鼻竇炎、鼻肉芽腫。肺部受累指咯血、不明原因呼吸困難、肺間質(zhì)病變、肺部占位。心臟受累指心律失常、心肌缺血、瓣膜功能異常。眼部受累指虹膜睫狀體炎、鞏膜炎、眼底出血。以上臨床表現(xiàn)均排除非血管炎所致的癥狀，如感染、藥物不良反應等。

實驗室檢查尿沉渣紅細胞計數(shù)(Urbc)、尿蛋白定量、血常規(guī)及血生化等。ANCA采用間接免疫熒光(試劑購自德國EUROIMMUN)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA，試劑購自美國SCIMEDX公司)同時檢測。IF法根據(jù)熒光著色特征分為胞質(zhì)型(cANCA)和核周型(pANCA)，ELISA法測定MPO-ANCA、抗蛋白酶3抗體(PR3-ANCA)。檢測抗腎小球基膜(GBM)抗體、抗核抗體(ANA)、C3、C4、IgG、IgE等。

腎組織病理檢查腎組織進行常規(guī)光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。光鏡檢查腎組織經(jīng)石蠟包埋，切片厚度1.5 μm，常規(guī)行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色。免疫熒光采用冰凍切片，觀察腎組織IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q沉積強度及部位。觀察腎組織腎小球新月體比例、袢壞死、球性廢棄及腎小管間質(zhì)浸潤細胞、腎小管炎、間質(zhì)纖維化及腎血管病變。根據(jù)腎小球受累的程度分型[10]：局灶型(≥50%腎小球正常)、新月體型(≥50%腎小球出現(xiàn)細胞性新月體)、混合型(<50%正常腎小球、<50%腎小球出現(xiàn)細胞性新月體、<50%腎小球出現(xiàn)球性硬化)和硬化型(≥50%腎小球出現(xiàn)球性硬化)。腎小管間質(zhì)病變程度根據(jù)間質(zhì)纖維化病變面積分為輕度(<25%)、中度(25%～50%)、重度(>50%)。

血管炎活動性指數(shù)：采用Birminham系統(tǒng)性血管炎活動性評分標準評定急性活動性評分(BVAS)[11]，主要根據(jù)血管炎活動而引起近期出現(xiàn)的臟器損害(如新近出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎功能不全)或原有臟器損害近期加重進行綜合評分。

治療方案誘導治療方案為激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯(MMF)或間斷環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊治療(IV-CTX)，其中5例聯(lián)合葡萄球菌A蛋白免疫吸附(IA)治療[12,13]。激素使用：甲潑尼龍(MP)(0.5 g/d×3d)靜脈沖擊治療后口服潑尼松(Pred)[0.6 mg/(kg·d)]，潑尼松治療4周后逐步減量至10 mg/d維持。MMF治療劑量1～1.5 g/d至少6月，根據(jù)以往我們報道的方法調(diào)整劑量[14]。 CTX劑量為0.75～1.0 g/m2體表面積(1次/月×6次)。維持治療方案為Pred(10 mg/d)聯(lián)合硫唑嘌呤(Aza)(50～100 mg/d)或者雷公藤多苷(TW)(60 mg/d)。

有關(guān)指標定義(1)腎病綜合征(NS)：蛋白尿定量≥3.5 g/24h、血白蛋白<30 g/L、高脂血癥及高度水腫；(2)急性腎炎綜合征(AGN)：急性起病，水腫、高血壓、大量鏡下血尿(Urbc>100萬/ml)或肉眼血尿，尿蛋白定量<3.5 g/24h，血清肌酐(SCr)正常或輕度升高；(3)急進性腎炎綜合征(RPGN)：起病急驟，大量血尿，或可有肉眼血尿、蛋白尿伴腎功能進行性下降，腎臟腫大；(4)CRF：SCr>109.6 μmol/L，雙腎體積縮小;(5)ESRD：SCr≥530.4 μmol/L，雙腎萎縮，或需要維持腎臟替代治療持續(xù)>3月。

統(tǒng)計學方法臨床和實驗室檢查定性數(shù)據(jù)以例數(shù)(百分比)表示，定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差或中位數(shù)表示。組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或者Fisher精確檢驗,計量資料采用t檢驗。所有統(tǒng)計分析采用SPSS 16.0軟件包處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

結(jié)　　果

一般臨床特征14例EGPA占同期診斷的AAV(共282例)的4.96%，其中女性8例，男性6例，年齡20～70歲(中位年齡53歲)，發(fā)病年齡以50～59歲最多(5例，35.7%)，其次60～70歲有3例(21.4%)，40～49歲、30～39歲、20～29歲各2例(14.7%)?？偛〕?～600月(中位病程120月)，腎臟損害病程0.5～36月(中位病程1.0月)，總病程與腎臟病程間隔0～598月(中位數(shù)119月)。

首發(fā)癥狀8例(57.1%)患者以哮喘為首發(fā)癥狀，哮喘至血管炎發(fā)病的中位時間為119月。哮喘大多數(shù)為陣發(fā)性，僅1例患者在血管炎期出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)。其余6例直接以血管炎癥狀起病，分別為咯血(3例)、肉眼血尿(2例)，關(guān)節(jié)痛(1例)。以哮喘起病者病程顯著長于其余患者(321±194月vs12±14月，P<0.01)。兩組患者在臨床病理指標及預后方面無明顯統(tǒng)計學差異(表1)。

表1　嗜酸性肉芽腫性血管炎腎損害患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查

T1:總病程；T2:腎臟損害病程；F:女性；M：男性；Hb：血紅蛋白；EOS：外周血嗜酸性粒細胞；Upro：尿蛋白定量；Urbc：尿沉渣紅細胞計數(shù)；SCr:血清肌酐；Alb：白蛋白；MPO-ANCA:抗髓過氧化物酶抗體-抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體；PR3：抗蛋白酶3抗體；SK：皮膚；E：眼睛；N:鼻竇；A關(guān)節(jié)；GH：肉眼血尿；NS：神經(jīng)系統(tǒng)；L：肺；H：心臟；*：PR3-ANCA陽性

腎外臟器受累以肺部受累最常見，包括肺出血、肺間質(zhì)性病變和肺部結(jié)節(jié)，其次依次為上呼吸道受累和全身癥狀(表2)。皮疹、周圍神經(jīng)、關(guān)節(jié)、心臟和眼部受累比例較低。

表2　14例EGPA腎損害患者腎外臟器受累情況

EGPA：嗜酸性肉芽腫性血管炎

腎臟表現(xiàn)10例(71.4%)表現(xiàn)為RPGN，2例(14.3%)為AGN，另外兩例分別為急性腎損傷(AKI)和CRF。除1例外(腎活檢病理改變?yōu)殚g質(zhì)性腎炎)，其余13例均有不同程度蛋白尿和血尿(表1)。尿蛋白定量0.5～7.8 g/24h(平均2.90±3.53 g/24h)，5例(35%)表現(xiàn)為NS。Urbc 23～3 500萬/ml(平均547±901萬/ml)，其中2例為肉眼血尿。所有患者均有腎功能不全，SCr 130～972 μmol/L(平均498.6±288.6 μmol/L)，7例(50%)需要即時腎臟替代治療。

14例患者血清ANCA均陽性，其中12例為p-/MPO-ANCA陽性，MPO-ANCA 水平20～674.64 RU/ml(230.21±185.65 RU/ml)，2例c-/PR3-ANCA陽性，PR3-ANCA滴度分別為109.54 RU/ml、156.49 RU/ml。

其他實驗室檢查14例患者外周血嗜酸性粒細胞及血清IgE均增多，血嗜酸性粒細胞比例10%～45%(平均18.14%±9.78%)，血清IgE 200～1 000 g/L(平均541±462 g/L)。11例(78.6%)患者合并貧血，平均血紅蛋白88.9±28 g/L。補體C4均正常，3例血清C3輕度下降。

腎臟病理改變14例患者免疫熒光均為寡免疫復合物沉積。1例(例2)腎臟病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，腎小球基本正常。其余13例患者存在不同程度腎小球病變，92.8%患者見腎小球新月體形成，平均新月體比例38%±28%，71.4%患者存在腎小球毛細血管袢壞死，腎小球平均硬化比例28%±22%。12例(85.7%)腎組織見嗜酸性粒細胞浸潤，其中3例為嗜酸性粒細胞肉芽腫，半數(shù)患者存在嚴重的腎小管間質(zhì)慢性化病變；腎活檢病理示：混合型6例、新月體型4例、局灶型2例、硬化型1例。3例NS患者電鏡檢查可見足細胞廣泛足突融合(足突融合范圍大于腎小球血管袢面積50%)，另外2例NS因電鏡標本為硬化球，無法觀察足細胞病變；3例非NS表現(xiàn)者電鏡下亦存在節(jié)段足突融合情況(表3)。

表3　嗜酸性肉芽腫性血管炎腎損害患者的腎臟病理特征

EOS：嗜酸性粒細胞；*：嗜酸性粒細胞性肉芽腫形成；ND：未行電鏡檢查；NA：無結(jié)果(電鏡標本為硬化球)

治療及轉(zhuǎn)歸14例患者均接受免疫抑制治療。12例接受了MP 1.5～3g沖擊治療。誘導治療方案中，激素聯(lián)合MMF 6例，激素聯(lián)合IV-CTX 4例，單用激素3例(例11、例12治療初即存在肺部感染，例13腎臟慢性化病變重)。5例患者聯(lián)合IA治療。維持治療方案中采用激素聯(lián)合Aza 6例，激素聯(lián)合TW 5例(表4)。

誘導治療期間，7例需腎臟替代治療的患者中5例擺脫透析，1例(例13)腎功能未恢復，轉(zhuǎn)入維持性血液透析，1例死亡(首次IA治療時突發(fā)心律失常)。余12例患者隨訪6～83月(中位數(shù)43.5月)，隨訪末2例(14.3%)腎功能正常，[1例進入ESRD(例10，出院后自行停用所用免疫抑制劑)]，余9例(64.3%) SCr 139～217 μmol/L (平均188.7±28.3 μmol/L)。5例治療初期需腎臟替代治療的患者隨訪46～63月(平均52.4±7.0月)，腎功能穩(wěn)定(107～203 μmol/L)，均未進入ESRD。隨訪期間4例血清ANCA轉(zhuǎn)陰，8例滴度下降。1例(例2)隨訪25月時出現(xiàn)腎外復發(fā)(血清ANCA滴度增加伴咯血、皮疹和嗜酸細胞增多)，激素加量后癥狀緩解。

表4　嗜酸性肉芽腫性血管炎腎損害患者的治療和隨訪

Hb：血紅蛋白；EOS：外周血嗜酸性粒細胞；Upro：尿蛋白定量；Urbc：尿沉渣紅細胞計數(shù)；SCr:血清肌酐；ANCA:抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體；Pred：潑尼松；MP：甲潑尼龍；CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：嗎替麥考酚酯；Aza：硫唑嘌呤；TW：雷公藤多苷； IA：免疫吸附；HD：血液透析；*：出院自行停用免疫抑制劑，未完成誘導期治療；#：死亡

討　　論

EGPA發(fā)病率較低，歐洲血管炎流行病學研究表明，EGPA發(fā)生率為每年0.5～6.8/100萬[15，16]，在AAV中占12.2%～21.4%[17，18]。亞洲人群中，有日本學者報道的EGPA總?cè)藬?shù)及每年新發(fā)病例數(shù)較歐洲低[19]。本研究中EGPA占同期AAV的4.96%，和日本報道的數(shù)據(jù)相似。關(guān)于EGPA的發(fā)病年齡亦有不同的報道，F(xiàn)auci等[20]報告20例EGPA患者的年齡為16～74歲 (平均50歲)，而Lanham等[15]報道的平均年齡為38歲。本研究中14例患者發(fā)病年齡在20～70歲，中位年齡53歲，發(fā)病年齡高于文獻報道。

典型EGPA臨床經(jīng)過分為三個階段[20]：(1)過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎等往往作為前驅(qū)癥狀，可持續(xù)>10年；(2)外周血嗜酸細胞增多及嗜酸性粒細胞浸潤組織；(3)系統(tǒng)性血管炎期，表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，如發(fā)熱、肌痛、皮疹、肺部浸潤、多發(fā)性單神經(jīng)炎、腸道及腎臟等損傷。歐洲學者報道中過敏性疾病的表現(xiàn)較典型，哮喘的發(fā)病率為96%～100%[16，21]，本組患者第一階段的臨床表現(xiàn)不典型，僅57.1%的患者以哮喘或其他過敏性癥狀起病。但是在血管炎期，所有患者均存在外周血嗜酸性粒細胞及IgE升高，表明異常變態(tài)反應在EGPA的發(fā)生中具有重要的作用。哮喘等過敏性疾病的發(fā)生率低可能與早期過敏癥狀輕微，造成漏診有關(guān)。此外，日本研究報道的EGPA哮喘發(fā)生率也僅72.7%～89%[19，22]。因此，亞洲國家的EGPA哮喘發(fā)生率低于歐洲國家可能與種族、地域差異性有關(guān)。同時，本組患者直接以系統(tǒng)性血管炎癥狀(包括肺出血、肉眼血尿及關(guān)節(jié)炎)起病者多達42.8%，無明顯過敏性疾病的前驅(qū)癥狀，表明這類患者發(fā)病更為迅速。文獻報道表明過敏性疾病與EGPA病情嚴重程度無明顯聯(lián)系[21，23，24]。

既往研究認為EGPA腎臟受累輕，病程經(jīng)過呈良性，這是其有別于其他類型AAV的重要特征[1,6,15]。梅奧醫(yī)院報道的30例EGPA患者中，6例表現(xiàn)為單純鏡下血尿，3例SCr輕度升高，僅1例死于腎功能衰竭[6]。 Lanham等[15]報道16例EGPA，1例出現(xiàn)腎功能衰竭，3例為NS，其余患者腎臟未受累。但是近年來大量國外文獻報道ANCA陽性的EGPA腎臟損害較嚴重[2,5,7,26]。Sinico等[5]報道的30例EGPA腎臟受累的患者中，腎臟主要表現(xiàn)為AGN/RPGN，ANCA陽性率為76.7%， 50%患者出現(xiàn)腎功能不全。Clutterbuck等[25]報道的16例EGPA，腎功能不全發(fā)生率為87.5%，25%的患者SCr>500 μmol/L，NS發(fā)生率為18.6%。與文獻報道的相比(表5)，本組EGPA中ANCA陽性率高(100%)，腎損害更為嚴重，起病時腎功能不全的發(fā)生率為100%，半數(shù)需要即時腎臟替代治療，NS的發(fā)生率高達35.7%，腎活檢病理上新月體比例較高。本組患者腎臟損害嚴重是否與ANCA陽性率及NS比例高有關(guān)，還是種族差異尚不清楚。

表5　嗜酸性肉芽腫性血管炎腎損害比較

ANCA：抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體

Lanham等[15]提出由于病理標本獲取的受限性，EGPA的3種病理改變，包括嗜酸性粒細胞組織浸潤，血管外肉芽腫和壞死性血管炎[1,6]很少同時存在，其中嗜酸性粒細胞組織浸潤和血管外肉芽腫是EGPA有別于其他AAV的主要特征。本組患者中僅3例(21.4%)同時存在上述3種病變，但腎間質(zhì)嗜酸粒細胞浸潤及嗜酸性肉芽腫比例高于Sinico等[5]和Clutterbuck等[25]的報道，與其外周血嗜酸性粒細胞及IgE升高的現(xiàn)象相一致。表明這些病變在疾病活動期并非少見，病理是發(fā)現(xiàn)和診斷EGPA的重要線索。我們還發(fā)現(xiàn)1例腎臟病理改變?yōu)殚g質(zhì)性腎炎，無腎小球受累。既往文獻也曾有類似報道[5,19,27]。其他少見的病理表現(xiàn)如IgA腎病[16]、局灶節(jié)段性腎小球硬化[28]亦有報道，表明EGPA腎損害病理改變多樣。此外，本文發(fā)現(xiàn)1/3的患者存在大量蛋白尿，這一比例顯著高于國外文獻報道[5，25]，電鏡證實這些患者存在嚴重足細胞病變。Park等[28]也曾報道1例EGPA表現(xiàn)有大量蛋白尿，其病理改變?yōu)榫衷罟?jié)段性腎小球硬化，表明EGPA除造成腎小球血管炎的改變外，還可導致足細胞廣泛損害。EGPA足細胞損害的發(fā)病機制及其對腎臟預后的影響有待進一步研究。

國外文獻報道早期免疫抑制劑治療可改善EGPA患者的腎功能[29,30]。本組7例患者治療初期需腎臟替代治療，經(jīng)過積極免疫抑制治療，5例擺脫了透析，并在長期隨訪期間腎功能保持穩(wěn)定，1例SCr恢復正常，均未進入ESRD，其腎臟預后較胡偉新等[31]既往報道的微型多血管炎好。但總體而言，隨訪結(jié)束時僅2例腎功能恢復正常，9例CKD 3～4期，2例CKD 5期，腎臟總體遠期預后較國外文獻報道EGPA的預后差[5,25,32]。法國血管炎組織研究表明SCr>140 μmol/L、尿蛋白定量>1 g/24h 是EGPA腎臟預后欠佳的危險因素，而本組64.3%的患者存在這兩種危險因素，此外，腎小球新月體和球性廢棄比例高、腎間質(zhì)纖維化病變重，年齡大等因素也與本組病例腎臟預后較差有關(guān)[29,30]。

小結(jié)：本組EGPA病例腎臟損害重，腎臟病理多樣，積極免疫抑制治療能有效改善腎功能，但總體腎臟預后較差，需要早期診斷和積極治療以改善腎臟遠期預后。

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