75例干燥綜合征腎臟損害患者遠(yuǎn)期預(yù)后及影響因素分析

宋　捷　劉正釗　胡偉新　陳櫻花　劉志紅　章海濤

原發(fā)性干燥綜合征是一種常見的自身免疫性疾病，除影響眼部、口腔等外分泌腺外，還累及腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等；病理上以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征[1]。干燥綜合征腎臟損害臨床癥狀隱匿，易漏診，部分可進(jìn)展為腎衰竭。本文通過對(duì)75例長(zhǎng)期隨訪的原發(fā)性干燥綜合征腎臟損害患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及影響因素分析，加深對(duì)干燥綜合征腎臟損害的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

病例資料75例患者符合原發(fā)性干燥綜合征的歐洲診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織病導(dǎo)致的繼發(fā)性干燥綜合征，伴腎臟損害，有完整的病史及實(shí)驗(yàn)室檢查記錄，隨訪觀察時(shí)間>20月。

臨床資料臨床表現(xiàn)來(lái)自病史記載和住院期間的檢查，包括起病年齡、干燥綜合征病程、腎臟病病程、首發(fā)癥狀和體征、累及臟器等。

腎臟損害的定義蛋白尿指尿蛋白定量>0.4 g/24h。鏡下血尿指尿沉渣紅細(xì)胞>1.0 萬(wàn)/ml。慢性腎功能不全指血清肌酐(SCr)≥109.62 μmol/L超過3月。尿崩癥指尿量>4 000 ml/d。夜尿增多指夜間尿量超過白天或夜間尿量持續(xù)超過750 ml。高血壓指收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。ESRD指SCr≥530.4 μmol/L，或需要維持性腎臟替代治療持續(xù)>3月。

尿液檢查包括24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、13h禁水禁食尿滲量；腎小管泌氫功能采用ZD-a型自動(dòng)電位滴定儀測(cè)定。

血液檢查測(cè)定血紅蛋白(Hb)、白蛋白、球蛋白、尿素氮、SCr、尿酸、鈉、鉀、氯、總二氧化碳結(jié)合力、免疫球蛋白、補(bǔ)體、ANA、抗dsDNA抗體、SM抗體、類風(fēng)濕因子、抗RNP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗心磷脂抗體及冷球蛋白。

腎活檢病理采用B超實(shí)時(shí)引導(dǎo)下經(jīng)皮斜角進(jìn)針負(fù)壓吸引法行腎活檢術(shù)。腎活檢標(biāo)本均行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色，光鏡下觀察腎小球、間質(zhì)及血管病變情況，采用冰凍切片行免疫熒光檢測(cè)腎組織免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積的強(qiáng)度及部位。根據(jù)光鏡下腎皮質(zhì)區(qū)及髓質(zhì)交界處腎小管上皮細(xì)胞變性、萎縮和間質(zhì)纖維化范圍將腎小管間質(zhì)病變分為四級(jí)[3](0級(jí)：正常；1級(jí)：病變范圍<25%；2級(jí)：病變范圍26%～50%；3級(jí)：病變范圍>50%)。

治療方案根據(jù)患者尿檢情況、腎功能及腎外表現(xiàn)采用不同的治療方案。大劑量免疫抑制劑治療：潑尼松≥30 mg/d或聯(lián)合其他免疫抑制劑(雷公藤多苷片、來(lái)氟米特等)，持續(xù)>3月。小劑量免疫抑制劑治療：潑尼松<30 mg/d，持續(xù)<3月，或聯(lián)合其他免疫抑制劑。對(duì)癥治療：未使用免疫抑制劑，僅以補(bǔ)鉀糾正酸中毒等對(duì)癥處理。

隨訪終點(diǎn)隨訪終點(diǎn)包括本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止日期、SCr倍增且>109.62 μmol/L、患者死亡或終末期腎病(ESRD)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，腎存活率的生存曲線采用K-M圖表示，采用相關(guān)分析方法分析極限水平腎功能與各指標(biāo)相關(guān)性，獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)分析隨訪終點(diǎn)時(shí)腎功能正常與損傷組初次就診時(shí)各指標(biāo)的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié)　　果

一般臨床特征75例患者，其中女性73例，男性2例，起病年齡為7～68歲，中位年齡39歲，干燥綜合征中位病程36月(0.2～360月)；腎臟病中位病程6月(0.2～252月)，平均26.1±42.39月。

臨床表現(xiàn)

首發(fā)癥狀多數(shù)患者首發(fā)癥狀>2個(gè)，依次為口干(64例，85.33%)、眼干(47例，62.67%)、四肢乏力(22例，29.33%)、夜尿增多(14例，18.67%)、皮疹(5例，6.67%)、水腫(4例，5.33%)、關(guān)節(jié)疼痛(4例，5.33%)、齲齒(2例，2.67%)及發(fā)熱(2例，2.67%)。

腎臟損害表現(xiàn)以尿滲量減低、腎小管酸中毒及低鉀血癥的發(fā)生率最高，其他的臨床表現(xiàn)包括蛋白尿、鏡下血尿、SCr升高及腎結(jié)石等(表1)。

腎外表現(xiàn) 50%以上患者存在口干、眼干和貧血，白細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)疼痛次之，雷諾征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率較低(表2)。

免疫學(xué)指標(biāo)干燥綜合征患者多種自身抗體陽(yáng)性，陽(yáng)性率依次為：抗SSA抗體(83.56%)、ANA(80%)、類風(fēng)濕因子(57.89%)、抗SSB抗體(54.79%)、抗心磷脂抗體(22%)、抗RNP抗體(10.96%)、Sm抗體(6.67%)、抗ds-DNA(1%)。70.67%患者存在高球蛋白血癥；IgG增高(≥16.6 g/L)者達(dá)68.66%。51.35%的患者補(bǔ)體C3降低，5.48%的患者補(bǔ)體C4降低。31%的患者存在高冷球蛋白血癥。24例高球蛋白血癥患者檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群CD20，其中12例患者CD20>200個(gè)/μl。

表1　75例干燥綜合征患者腎臟損害的臨床特征

表2　75例干燥綜合征患者的腎外表現(xiàn)

*：16例患者行胸部CT檢查，2例存在間質(zhì)性肺炎

腎臟病理75例患者中有67例接受腎活檢穿刺，66例(98.5%)主要表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎。所有患者均有不同程度的腎小管間質(zhì)病變，24例患者(35.82%)存在急性病變，主要有小管刷狀緣脫落、腎小管上皮細(xì)胞再生、間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)(以單個(gè)核細(xì)胞為主)；59例(88.06%)患者存在慢性病變，主要有腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。其中37例患者慢性化分級(jí)為1級(jí)，17例為2級(jí)，5例為3級(jí)。38例患者行間質(zhì)細(xì)胞表型檢查，其中27例患者以CD68為主，7例患者以CD4為主，4例患者以CD8為主。59例患者有不同程度的腎小球系膜增生性病變，7例伴膜性病變，1例患者表現(xiàn)為節(jié)段壞死性腎小球腎炎伴新月體形成。免疫熒光方面，39例患者無(wú)明顯免疫復(fù)合物沉積，20例患者伴IgA和C3沉積。9例患者腎小管基膜有C3沉積。

治療情況75例患者中，22例(29.33%)接受大量免疫抑制劑治療，49例(65.33%)接受小劑量免疫抑制劑治療，4例(5.34%)僅對(duì)癥治療。使用大量免疫抑制劑治療的患者，治療過程中無(wú)明顯感染等并發(fā)癥出現(xiàn)。

大劑量和小劑量免疫抑制劑治療組的患者，治療后SCr均較治療前明顯下降。就診時(shí)球蛋白>30 g/L的53例患者中，使用大劑量免疫抑制劑治療的16例患者有5例球蛋白降至正常，使用小劑量免疫抑制劑治療的34例患者有6例球蛋白降至正常，對(duì)癥治療的3例無(wú)患者球蛋白降至正常。另外，隨訪末SCr穩(wěn)定或較前下降的患者，其球蛋白較就診時(shí)有所下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.07)。

遠(yuǎn)期預(yù)后75例患者均規(guī)律隨訪，隨訪時(shí)間20～158月，平均62.76±35.64月，中位隨訪時(shí)間為54月。在隨訪過程中，9例(12%)患者出現(xiàn)新發(fā)腎結(jié)石；3例(4%)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，主要表現(xiàn)為癲癇、頑固性頭痛及精神異常；1例(1.33%)在后期隨訪中并發(fā)急性非淋巴細(xì)胞白血病(M3型)。

75例患者中22例(29.3%)就診時(shí)有腎功能不全，其中8例SCr>176.8 μmol/L。22例SCr升高的患者中有18例行腎活檢檢查，病理均以慢性間質(zhì)性腎炎為主，且腎小管間質(zhì)病變較嚴(yán)重。經(jīng)治療后12例腎功能恢復(fù)正常，5例腎功能改善，3例腎功能維持在原來(lái)水平，2例腎功能惡化(其中1例進(jìn)入終末期腎功能不全，并行腹膜透析治療)。至觀察終點(diǎn)，53例初診時(shí)SCr正常的患者有51例腎功能穩(wěn)定，2例分別在隨訪第36、99月時(shí)SCr倍增且>109.62 μmol/L；22例初診時(shí)SCr高的患者隨訪過程中，12例降至正常，9例SCr穩(wěn)定，僅1例進(jìn)入ESRD(隨訪第61月)，并行腹膜透析治療。無(wú)一例患者死亡。5年、10年人存活率均為100%，5年和10年腎存活率100%和98.67%(圖1)。

圖1　腎存活率

影響預(yù)后因素分析統(tǒng)計(jì)顯示，患者就診時(shí)的SCr水平與NAG呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)0.308，P=0.007)，與尿滲量成負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)-0.212，P=0.048)；而與蛋白尿無(wú)明顯相關(guān)性(P=0.694)?；颊叩腍b與SCr水平呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)-0.304,P=0.008)。用半定量法對(duì)腎小管間質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)分，發(fā)現(xiàn)其病變程度與SCr水平成正相關(guān)性，即腎臟間質(zhì)病變?cè)街?，其SCr越高(相關(guān)系數(shù)為0.273，P=0.025)。

分析腎活檢時(shí)患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與預(yù)后相關(guān)的因素有就診年齡(P=0.044)、腎活檢病理小管間質(zhì)病變慢性化(P=0.001)、球蛋白水平(P=0.018)、IgG水平(P=0.020)及Hb水平(P=0.049)；起病年齡、病程、蛋白尿水平、ANA陽(yáng)性率、補(bǔ)體水平與腎臟預(yù)后無(wú)相關(guān)性。隨訪終點(diǎn)時(shí)SCr升高和正常組的基線資料比較如表3。

表3　隨訪終點(diǎn)時(shí)肌酐升高和正常組的基線資料比較

討　　論

干燥綜合征的原因尚未明確，但遺傳和環(huán)境因素被認(rèn)為扮演了重要的角色[4]，此病以女性患者居多，但也可影響兒童,男性和老年人。本組資料表明干燥綜合征腎臟損害患者男性僅占2.67%。有文獻(xiàn)報(bào)道干燥綜合征并發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤后造成的死亡率很高，而補(bǔ)體C4水平降低與高冷球蛋白血癥被認(rèn)為與淋巴組織惡性腫瘤有關(guān)[5,6]。Lin等[7]統(tǒng)計(jì)原發(fā)性干燥綜合征的死亡率為3.1%，主要死亡原因?yàn)楦腥?，尤其是肺部感染；影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素包括肺動(dòng)脈高壓、間質(zhì)性肺炎、肝功能損害及IgM>3 g/L。而對(duì)于存在干燥綜合征腎臟損害的患者，影響其預(yù)后的因素有高球蛋白血癥[8]及腎小球病變發(fā)展[9]。本組患者中肺部病變發(fā)生率較小，無(wú)明顯肝功能損害，且僅3.17%患者IgM>3 g/L，1例患者后期并發(fā)急性非淋巴細(xì)胞白血病(M3型)，其補(bǔ)體水平正常，冷球蛋白為348 mg/L。隨訪末SCr升高者較SCr正常者相比，初次就診時(shí)的IgG明顯升高(P=0.020)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。本組患者中有7例腎活檢表現(xiàn)為膜性病變，但隨訪觀察SCr穩(wěn)定，與無(wú)膜性病變的患者SCr無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

文獻(xiàn)報(bào)道，干燥綜合征相關(guān)腎臟損害的發(fā)生率為2%～33%不等[10-13]。大多數(shù)干燥綜合征患者表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎(98.51%)，這與其臨床表現(xiàn)(腎小管酸中毒、尿滲量低、夜尿增多)相一致。通過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，就診年齡、腎活檢病理小管間質(zhì)病變慢性化、球蛋白水平、IgG水平及Hb水平與腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。干燥綜合征的間質(zhì)病變常與高球蛋白血癥有關(guān)[8]。張卓莉等[14]研究發(fā)現(xiàn)腎臟損害患者的血清自身抗體陽(yáng)性率與球蛋白水平較無(wú)腎臟損害的患者高，尤其以γ球蛋白水平的差異為著，而高球蛋白血癥反映淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)，因此提示球蛋白的水平與病變活動(dòng)性之間可能存在一定的聯(lián)系。本研究中大多數(shù)患者都有不同程度的高球蛋白血癥、補(bǔ)體降低及多種自身抗體陽(yáng)性，表明本病與體液免疫功能異常有關(guān)。2/3干燥綜合征患者可見ANA陽(yáng)性，但無(wú)特異性[15]。Huo等[16]認(rèn)為ANA對(duì)于那些沒有嚴(yán)格符合2002年修訂標(biāo)準(zhǔn)但是需要免疫抑制劑治療的干燥綜合征患者來(lái)說具有預(yù)測(cè)價(jià)值，并關(guān)系預(yù)后。本研究中，干燥綜合征相關(guān)腎臟損害患者的ANA陽(yáng)性率為80%，統(tǒng)計(jì)顯示隨訪末SCr高的患者與SCr正?；颊叩腁NA滴度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.495)。

干燥綜合征腎臟損害的臨床進(jìn)展緩慢，預(yù)后相對(duì)較好[17]。Goule等[13]統(tǒng)計(jì)471例原發(fā)性干燥綜合征患者，20例患者在3月～16年后發(fā)生腎臟損害，但隨訪觀察中均無(wú)腎衰竭。Maripuri等[18]觀察了24例干燥綜合征腎臟損害患者，16例隨訪超過1年，其中14例腎功能穩(wěn)定，2例腎功能惡化，但均未進(jìn)展至ESRD。本組患者5年、10年人腎存活率均較高，僅2例患者出現(xiàn)SCr倍增，無(wú)死亡患者。說明干燥綜合征腎臟損害患者遠(yuǎn)期預(yù)后相對(duì)較好。本文統(tǒng)計(jì)5年腎存活率100%，10年為98.67%，主要與腎間質(zhì)慢性程度、球蛋白和IgG水平及Hb水平有關(guān)。

干燥綜合征為一種慢性疾病，目前尚無(wú)根治的方法，主要是對(duì)癥治療、緩解癥狀。累及腎臟時(shí)也以對(duì)癥治療為主，如用枸櫞酸鉀、NaHCO3或補(bǔ)鉀藥糾正酸中毒、低鉀血癥。任紅等[17]觀察30例干燥綜合征合并腎功能不全患者，采用免疫抑制劑治療后，26例患者腎功能恢復(fù)或穩(wěn)定，預(yù)后較好。目前認(rèn)為腎臟病理上存在明顯淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，或伴臨床高γ球蛋白血癥者，需激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療，療效較好，腎功能會(huì)恢復(fù)或長(zhǎng)期穩(wěn)定。本研究發(fā)現(xiàn)，采用免疫抑制劑治療的患者，無(wú)論是大劑量還是小劑量，SCr均較對(duì)癥治療下降明顯。

小結(jié):本研究統(tǒng)計(jì)了75例原發(fā)性干燥綜合征腎臟損害患者的臨床表現(xiàn)、腎臟病理、治療方案與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體遠(yuǎn)期預(yù)后較好。影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素為腎間質(zhì)慢性化程度、高球蛋白血癥、高IgG及貧血。

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