宮頸癌合并大出血的臨床特征及放療療效觀察

李廣虎，程 勇，劉云琴，趙于飛，錢(qián)立庭

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院放療科，安徽合肥 230001)

宮頸癌為婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤，陰道出血是宮頸癌患者的主要癥狀，大出血多見(jiàn)于較晚期宮頸癌患者，必須緊急處理。宮頸癌合并大出血患者常常伴有貧血、感染，難以耐受同步放化療。本文回顧分析2002年1月至2012年12月安徽省立醫(yī)院收治的19例宮頸癌合并大出血患者的臨床資料，總結(jié)其放療近期療效及生存情況等。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組宮頸癌合并大出血患者共19例，年齡33～65歲，平均年齡為44.5歲。首發(fā)癥狀以不規(guī)則陰道流血13例，伴腹痛7例。臨床分期按確診時(shí)FIGO分期:Ⅱb期4例，Ⅲa期1例，Ⅲb期14例(73.6%)。合并慢粒白血病1例，骨髓增生異常綜合征—難治性貧血(MDS-RA)1例，隱形梅毒1例。陰道受侵13例(68.4%)，下1/3陰道受侵2例。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。病理類型均為鱗癌，臨床大體分型:菜花型16例，潰瘍型1例，糜爛型2例，腫瘤直徑 ＞4 cm 者18例(94.7%)。

1.2 大出血及貧血情況 急性大出血(24 h內(nèi)出血量大于300 mL，或一次性急性出血量200 mL以上)10例，出血量300～1 000 mL，誘因?yàn)槟[瘤壞死脫落5例，婦科檢查3例，宮頸活切之后2例;慢性持續(xù)性出血9例，就診時(shí)Hb＜70 g·L－1。治療中最低 Hb 42 ～80 g·L－1，平均62 g·L－1。

1.3 止血方法及輔助治療 靜脈止血13例，所用藥品止血敏、止血芳酸、VitC(止血三聯(lián))、VitK1、立止血等。陰道填塞壓迫止血13例，陰道內(nèi)填塞無(wú)菌紗布或碘仿紗條壓迫止血，看準(zhǔn)出血點(diǎn)后，對(duì)準(zhǔn)出血點(diǎn)加壓填塞效果較好，可加用云南白藥，立止血等，24～48 h后取出或更換紗條。雙側(cè)子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)止血9例，栓塞前行區(qū)域灌注化療，灌注奧沙利鉑 100 mg，阿霉素 40 mg，5-Fu 750 mg，氟脲苷 1.0 等，相繼的明膠海綿顆粒及PVA顆粒血管栓塞阻斷腫瘤血流供應(yīng)。腔內(nèi)后裝放射治療止血10例，截石位，取出陰道填塞物，置施源器，連接施源管。常規(guī)計(jì)算機(jī)制定治療計(jì)劃，按治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行治療。治療過(guò)程中通過(guò)監(jiān)視屏幕密切觀察患者情況，如遇特殊情況，可按緊急回源鍵停機(jī)。所有患者均輸注洗滌紅細(xì)胞，1～12 U，平均3.7 U。7例使用EPO升紅細(xì)胞治療?？股刂委?0例，主要應(yīng)用左氧氟沙星/頭孢類+甲硝唑?yàn)橹鳌?/p>

1.4 放射治療 體外照射+192Ir高劑量率后裝近距離治療，參照［1］。全盆腔前/后野外照射，每次 2 Gy，5 次/周，盆腔平面中心劑量30 Gy/3周完成，然后盆腔中間擋鉛3 cm，子宮旁劑量追加20 Gy/2周，體外照射總劑量46～50 Gy，中位劑量50 Gy。腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者同時(shí)照射腹主動(dòng)脈旁淋巴引流區(qū)。同時(shí)采用近距離放療，敷貼6～28 Gy/1～4次/1～4周，中位劑量18 Gy;腔內(nèi)12～20 Gy/2～3次/2～3周，中位劑量18 Gy，總劑量18～44 Gy/5～6.5周(A點(diǎn))，中位劑量36 Gy。3例因經(jīng)濟(jì)困難等原因中止治療.

1.5 化療 4例行同步放化療，1例紫杉醇+順鉑2周期，3例順鉑40 mg/周方案。4例行輔助化療，紫杉醇+順鉑或順鉑+5-氟尿嘧啶方案。

1.6 近期療效評(píng)價(jià) 近期療效判定標(biāo)準(zhǔn):放療后1個(gè)月依據(jù)婦科檢查及盆腔MRI或CT結(jié)果評(píng)定近期療效，按WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解CR，部分緩解PR，無(wú)變化NC和病情進(jìn)展PD。

1.7 隨訪 生存期從患者確診宮頸癌開(kāi)始之日起計(jì)算，終止時(shí)間為患者死亡日期或末次隨訪的日期。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件，采用Kaplan-Meier法計(jì)算腫瘤患者總生存率。

2 結(jié)果

2.1 止血效果、近期療效和總體生存狀況 所有患者經(jīng)治療后出血均停止。放療后近期療效達(dá)CR者5例(26.3%)、PR者13例(68.4%)、NC者1例，近期療效總有效率(CR+PR)為 94.7%。全組 1、2、3年生存率分別為72.2%、46.4%和38.7%，中位生存期18個(gè)月。

2.2 死亡情況 隨訪截止時(shí)間為2013年8月31日，隨訪率94.7%，1人失訪。至隨訪終止日期共死亡12例，死于局部復(fù)發(fā)者8例(其中雙腎積水6例);死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例。

3 討論

本組宮頸癌合并大出血患者臨床特征顯著:平均年齡較一般宮頸癌年輕，首發(fā)癥狀以不規(guī)則陰道流血伴腹痛占為主，IIIb期占多數(shù)，同時(shí)合并陰道受侵，病理類型均為鱗癌，臨床大體分型菜花型占多數(shù)，大多數(shù)腫瘤直徑均＞4 cm。我科報(bào)道的123例根治性放射治療Ⅱ～Ⅲ期子宮頸癌，5年生存率為62.6%，Ⅱ ～Ⅲ期5年生存率分別為68%和45.8%［1］。我科回顧性分析182例宮頸癌根治性放射治療療效及預(yù)后分析，總的5年生存率為63%，單因素分析顯示腫瘤直徑、血紅蛋白水平、FIGO分期、病理分級(jí)與患者5年生存率顯著相關(guān)，多因素分析顯示FIGO分期、血紅蛋白水平、病理分級(jí)是影響5年生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。本組報(bào)道的宮頸癌合并大出血患者1、2、3年生存率分別為72.2%、46.4%和38.7%，明顯低于我科報(bào)道的行根治性放療的宮頸癌患者。

3.1 宮頸癌大出血的止血處理 止血處理包括靜脈止血、陰道填塞、子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、腔內(nèi)后裝、微波固化、福爾馬林濕敷等，根據(jù)患者病情和醫(yī)療條件，選擇合適的止血方法，達(dá)到快速止血的目的。

3.1.1 介入治療 1976年Miler等首次應(yīng)用選擇性動(dòng)脈栓塞技術(shù)控制盆腔惡性腫瘤導(dǎo)致大出血獲得成功，解決了中晚期宮頸癌出血的難題。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞對(duì)宮頸癌大出血是一種安全、有效的治療方法。能夠?qū)崿F(xiàn)快速控制出血，降低再出血的發(fā)生率，改善患者的一般情況，通過(guò)切斷腫瘤的供養(yǎng)血管減少腫瘤大?。?］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其控制出血率為75% ～100%，且因其操作簡(jiǎn)單，損傷小，止血速效，患者容易接受。副作用有下腹疼痛，發(fā)熱，臀部及肛周軟組織疼痛等。中晚期宮頸癌出血介入治療能在短時(shí)間內(nèi)有效的止血，為患者的手術(shù)切除和放射治療爭(zhēng)取了時(shí)間。介入治療后腫瘤供血?jiǎng)用}被阻斷，暫時(shí)使腫瘤組織缺血壞死，但廣泛的側(cè)支循環(huán)會(huì)很快建立，形成新的腫瘤供血血管，腫瘤細(xì)胞得以繼續(xù)生長(zhǎng)。

3.1.2 后裝放療 可直接殺滅腫瘤細(xì)胞、縮小癌灶，并有局部止血作用，對(duì)設(shè)備及相關(guān)技術(shù)人員有特殊要求，且有一定的禁忌證和并發(fā)癥。

3.1.3 陰道填塞 可壓迫阻斷局部病灶血流，有效控制大出血，是治療宮頸癌急性陰道大出血簡(jiǎn)單而有效的方法。

3.1.4 微波固化治療 把微波能量集中在腫瘤區(qū)，使局部溫度達(dá)到65～100℃左右，直接殺滅腫瘤細(xì)胞還可封閉3～4 mm直徑的血管，達(dá)到止血目的，對(duì)患者有良好的止血效果和近期療效，在治療5～10 min后出血停止，副作用為局部燒灼感，發(fā)熱等。

3.1.5 福爾馬林濕敷 福爾馬林能使組織蛋白凝固形成保護(hù)膜，起到止血效果。福爾馬林局部濕敷治療宮頸癌出血，有效率達(dá)96.9%，但復(fù)發(fā)率達(dá)30%，小動(dòng)脈出血用福爾馬林濕敷無(wú)效，福爾馬林燒灼皮膚或黏膜會(huì)引起劇烈疼痛。

3.2 宮頸癌大出血根治性放療影響預(yù)后因素 宮頸癌合并大出血患者臨床特征鮮明，既往很多文獻(xiàn)表明年輕，分期晚，大腫塊等都是宮頸癌患者不良預(yù)后的重要因素。同時(shí)局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為同步放化療［3］，宮頸癌合并大出血患者身體情況差，不能耐受同步放化療。宮頸癌大出血患者繼發(fā)的貧血、感染，腫瘤相關(guān)性貧血的治療如輸血和EPO治療，急性大出血的主要治療介入栓塞術(shù)等在很大程度影響了疾病的預(yù)后。

3.2.1 腫瘤相關(guān)性貧血與治療對(duì)預(yù)后的影響 腫瘤相關(guān)性貧血主要是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過(guò)程中以及治療過(guò)程中發(fā)生的貧血。腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生的原因是多方面的，包括腫瘤本身所致、機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)吸收障礙以及腫瘤患者接受長(zhǎng)期、多種治療所致。很多證據(jù)表明在宮頸癌中低血色素水平，貧血和不良腫瘤控制和生存有關(guān)［4－5］。宮頸癌放療中血紅蛋白的作用存在爭(zhēng)議。一些研究認(rèn)為血紅蛋白是獨(dú)立的預(yù)后因素，一些研究認(rèn)為貧血是腫瘤進(jìn)展的替代指標(biāo)。血紅蛋白和腫瘤血供對(duì)宮頸癌局部控制和生存有協(xié)同作用。盡管大多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)了的低血紅蛋白的不良預(yù)后價(jià)值，通過(guò)輸血或紅細(xì)胞生成素刺激增加血紅蛋白水平并未導(dǎo)致改進(jìn)預(yù)后［6］。較低的血紅蛋白水平表示骨髓儲(chǔ)備能力也較低，低氧狀態(tài)下的腫瘤更易表現(xiàn)出宮體受侵和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的侵襲性。糾正治療中的貧血狀態(tài)會(huì)提高局部控制率，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移對(duì)生存的影響卻沒(méi)有改變。宮頸癌放化療期間糾正血紅蛋白水平不會(huì)明顯改善生存率.但宮頸癌患者放化療期間明顯的貧血輸血是適當(dāng)?shù)?，?huì)提高患者生活質(zhì)量，改善癥狀，提高局控率［7］。在血流不變的情況下，輸血會(huì)顯著增加組織的氧供，提高腫瘤對(duì)放療的反應(yīng)。

在腫瘤相關(guān)性貧血的病人血紅蛋白水平明顯下降至7 g·dL－1或8 g·dL－1之前，原則上不應(yīng)考慮輸血治療。而當(dāng)Hb＜7 g·dL－1或臨床急需糾正缺氧狀態(tài)時(shí)，或?qū)PO治療無(wú)效的慢性癥狀性貧血以及在沒(méi)有時(shí)間和機(jī)會(huì)接受EPO治療的嚴(yán)重貧血可考慮輸血治療。當(dāng)放療足夠能抑制腫瘤細(xì)胞增殖時(shí)，才可以輸血或使用EPO。在605例宮頸癌患者中，研究發(fā)現(xiàn)輸血能克服治療前低血紅蛋白水平的不良預(yù)后作用。經(jīng)輸血保持的血紅蛋白水平和自發(fā)的血紅蛋白水平，生存率沒(méi)有明顯差別。

腫瘤相關(guān)性貧血與乏氧和抗腫瘤治療息息相關(guān)。腫瘤相關(guān)性貧血會(huì)加劇腫瘤乏氧。腫瘤內(nèi)乏氧區(qū)經(jīng)典模型為線結(jié)構(gòu)模型，在距動(dòng)脈端大約150 mm的微血管，氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腫瘤中的擴(kuò)散不斷減弱。在這個(gè)距離以外的細(xì)胞因擴(kuò)散受限而慢性乏氧。越來(lái)越多的證據(jù)表明乏氧不僅產(chǎn)生影響腫瘤播散的蛋白質(zhì)組學(xué)改變，導(dǎo)致腫瘤惡性進(jìn)展，同時(shí)也會(huì)影響多種抗腫瘤治療的效果，從而影響腫瘤患者的預(yù)后。乏氧誘導(dǎo)蛋白質(zhì)組和基因組的改變，有可能對(duì)放射抗拒有明顯的影響，這一過(guò)程是通過(guò)增加熱休克蛋白的水平，或者通過(guò)與能夠降低腫瘤內(nèi)凋亡潛力或增強(qiáng)增殖潛力相關(guān)的細(xì)胞數(shù)量實(shí)現(xiàn)的，而這兩者和放射抗拒皆有聯(lián)系。腫瘤氧分壓低于25～30 mmHg時(shí)，放射敏感性明顯下降。

3.2.2 介入化療栓塞術(shù)對(duì)預(yù)后的影響 雖然大量文獻(xiàn)報(bào)道肯定了動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)聯(lián)合手術(shù)在宮頸癌治療中的意義［8－9］，但是作為中晚期宮頸癌主要治療手段的放療結(jié)合動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)，其近期療效顯著，動(dòng)脈栓塞化療近期療效優(yōu)于靜脈化療［10］，但其長(zhǎng)期療效有爭(zhēng)議。畢曉霞等研究認(rèn)為，放療結(jié)合動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)組患者的早期癥狀緩解快、緩解率高，近期臨床療效明顯，但其1年生存率與單純放療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kapp等報(bào)道盡管行栓塞的宮頸癌患者行同步放化療，有更低的無(wú)病生存期和局控率，但多因素分析表明對(duì)放療治愈性沒(méi)有影響。田種澤等［11］研究發(fā)現(xiàn)，放療前或放療中曾行子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)患者的1、2年生存率與單純放療患者相近，但5、8年生存率較單純放療患者明顯降低，認(rèn)為晚期宮頸癌行供血?jiǎng)用}介入化療栓塞術(shù)聯(lián)合放療與單純放療比較，并不能改善患者預(yù)后。且行子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)患者易發(fā)生遲發(fā)性膀胱損傷，不推薦子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)作為宮頸癌根治性放療的常規(guī)輔助治療措施。筆者認(rèn)為雖然放療前行子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)患者的瘤體迅速縮小，短期癥狀明顯緩解，但由于子宮動(dòng)脈介入化療栓塞術(shù)阻斷腫瘤的血液供應(yīng)，造成腫瘤細(xì)胞乏氧、抗輻射，隨著側(cè)支循環(huán)的建立，形成新的腫瘤供血血管，休眠的腫瘤細(xì)胞將繼續(xù)增殖、活躍，導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.2.3 感染 1863年Rudolf Virchow觀察到腫瘤組織中存在炎癥細(xì)胞，并首先提出炎癥和腫瘤存在關(guān)聯(lián)的假設(shè)。流行病學(xué)研究及分子生物學(xué)研究均證實(shí)腫瘤和炎癥存在著密切的聯(lián)系。腫瘤微環(huán)境中常常存在慢性炎癥，這種炎癥多是由感染、低氧、低pH、高壓等特性引發(fā)的。炎性微環(huán)境中存在著大量的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，這些都有利于腫瘤的增殖、侵襲、黏附，血管生成以及對(duì)放射化療的抵抗，不利于患者預(yù)后。

綜上所述，年輕，分期晚，合并陰道宮旁受侵明顯，大腫塊，預(yù)后差是宮頸癌合并大出血患者主要臨床特征。大出血引起中重度貧血，患者一般情況差，感染，患者難以耐受同步放化療;子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，輸血，EPO等治療對(duì)宮頸癌合并大出血患者根治性放療療效均有不同影響。

［1］ 程 勇，趙于飛，劉云琴，等.192Ir后裝體外放射治療Ⅱ、Ⅲ期子宮頸癌123例分析［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，37(9):1056－1058.

［2］ Albu S，Grigoriu C，Vasiliu C，et al.The role of uterine artery embolization in cervical cancer-single case report［J］.Maedica(Buchar)，2011，6(2):137 －140.

［3］ 范志剛.中晚期宮頸癌同步放化療臨床研究進(jìn)展［J］.實(shí)用癌癥雜志，2012，27(3):309 －311.

［4］ 趙 輝，孔為民.貧血與子宮頸癌預(yù)后的關(guān)系［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2011，18(2):207 －208.

［5］ 鐘亞娟，張 蔚，張文婷，等.貧血對(duì)中晚期宮頸癌放療療效的臨床分析［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011，25(10):1009－1010.

［6］ Hoff CM.Importance of hemoglobin concentration and its modification for the outcome of head and neck cancer patients treated with radiotherapy［J］.Acta Oncologica，2012，51(4):419 －432.

［7］ Barkati M，F(xiàn)ortin I，Mileshkin L，et al.Hemoglobin level in cervical cancer:a surrogate for an infiltrative phenotype［J］.Int J Gynecol Cancer，2013，23(4):724 －729.

［8］ 楊學(xué)剛，許國(guó)輝，吳 戈，等.子宮動(dòng)脈化療栓塞治療局部晚期宮頸癌［J］.中華放射學(xué)雜志，2013，47(8):735 －738.

［9］ 賀 斌，譚隆旺，孫 寒，等.介入化療栓塞在宮頸癌手術(shù)治療中的應(yīng)用［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33(3):96 －99，103.

［10］ 陶 玲，趙衛(wèi)東，程 敏，等.兩種途徑新輔助化療方案在IIB期宮頸癌患者中的近期臨床療效對(duì)比［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(4):639－641.

［11］ 田種澤，劉茗露，王光輝，等.根治性放療前子宮動(dòng)脈化療栓塞與子宮動(dòng)脈灌注化療在中晚期宮頸癌治療中的應(yīng)用價(jià)值［J/CD］.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(21):6749 －6753.