應(yīng)激性胃黏膜損傷發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

李志坤 王福文,2

山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所 濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院1(250062)山東省罕少見病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2

應(yīng)激性胃黏膜損傷(stress-induced gastric mucosal lesion, SGML)系指機(jī)體在嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、力竭運(yùn)動(dòng)、休克、水浸-束縛以及內(nèi)臟功能嚴(yán)重受損等情況下發(fā)生的以胃黏膜出血、潰瘍、糜爛為主要特征的應(yīng)激性病變，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。當(dāng)代人生活壓力巨大，生活節(jié)奏加快，可作為一種應(yīng)激因素影響健康。運(yùn)動(dòng)員劇烈運(yùn)動(dòng)、患者的外傷手術(shù)等同樣可使人體處于應(yīng)激狀態(tài)，引發(fā)SGML。目前發(fā)現(xiàn)SGML的發(fā)生可能與中樞系統(tǒng)、腦腸肽、熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)、三葉因子(trefoil factor, TFF)、生長因子、性別等有關(guān)，本文就此作一綜述。

一、中樞系統(tǒng)與SGML

消化道功能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)密切相關(guān)。現(xiàn)已證實(shí)，機(jī)體對應(yīng)激的反應(yīng)首先由中樞神經(jīng)系統(tǒng)啟動(dòng)。應(yīng)激狀態(tài)下，腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常并參與了應(yīng)激性胃潰瘍的發(fā)生。

1. 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA)軸：強(qiáng)應(yīng)激可引起HPA軸活動(dòng)增強(qiáng)，血清皮質(zhì)酮(即糖皮質(zhì)激素)分泌明顯增強(qiáng)[1]。糖皮質(zhì)激素對SGML的影響較為復(fù)雜。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，在應(yīng)激過程中糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生對機(jī)體有害，使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，導(dǎo)致胃黏膜損傷加重[2]。另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是一種保護(hù)激素，利用糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑米非司酮(RU-38486)阻斷大鼠糖皮質(zhì)激素受體發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激后皮質(zhì)酮釋放減少，胃黏膜損傷加重[3]。

2. 交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)：應(yīng)激使該系統(tǒng)興奮，血液中兒茶酚胺濃度升高，胃黏膜血管收縮，導(dǎo)致血流量明顯下降，使胃黏膜缺血、缺氧[4]。兒茶酚抑素(catestatin)是一種有由21個(gè)氨基酸殘基組成的內(nèi)源性多肽，能有效抑制兒茶酚胺的釋放，并具有擴(kuò)張血管、降低血壓的作用[5]。目前對兒茶酚抑素的研究仍不夠全面，若其能提高胃黏膜供血量，將會(huì)為防治SGML提供新的思路。

二、腦腸肽與SGML

腦腸肽具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素的雙重作用，對胃腸道的生理機(jī)制起廣泛調(diào)節(jié)作用。近年來多種腦腸肽，如胃泌素(gastrin, GAS)、胃動(dòng)素(motilin, MOT)和促生長素(ghrelin)等在應(yīng)激性胃潰瘍中的作用受到廣泛關(guān)注。

1. GAS和MOT：胃酸分泌過多可能是誘發(fā)胃潰瘍的主要因素，GAS可刺激胃酸分泌。尹崇高等[6]的研究發(fā)現(xiàn)胃潰瘍邊緣組織中GAS表達(dá)顯著高于正常人。李國華等[7]發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激性胃潰瘍患者血漿、胃液MOT水平較正常人顯著升高。有研究[8]表明，大鼠高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)血中GAS和MOT含量均明顯下降。GAS和MOT對應(yīng)激性胃潰瘍的作用仍不明確，兩者表達(dá)水平所造成影響的有關(guān)研究結(jié)果存在差異，仍需進(jìn)一步研究。

2. ghrelin：ghrelin對胃腸激素的釋放以及消化道功能起重要作用[9]。研究表明，ghrelin具有調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、保護(hù)胃腸黏膜、改善胃腸功能障礙等作用[10]。蔣淼等[11]的研究采用乙醇誘導(dǎo)大鼠胃黏膜損傷模型，并給予不同劑量ghrelin進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示ghrelin組胃潰瘍指數(shù)較模型組顯著降低，且呈劑量依賴性；熒光半定量PCR法顯示ghrelin組環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2) mRNA表達(dá)較模型組顯著降低。說明ghrelin可能通過抑制胃黏膜組織中COX-2的過度表達(dá)，減輕炎癥發(fā)展，從而保護(hù)胃黏膜。Wu等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin能通過調(diào)控膽堿能抗炎通路，在應(yīng)激時(shí)起保護(hù)胃腸功能的作用，減輕胃黏膜缺血性損傷。胃組織系統(tǒng)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，ghrelin具有抗氧化作用，其分泌可向大腦發(fā)送抗氧化反應(yīng)的信號(hào)[13]。

三、HSP與SGML

HSP是生物進(jìn)化過程中高度保守的蛋白，具有廣泛的生物學(xué)功能，參與維持細(xì)胞內(nèi)必需蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象，保護(hù)細(xì)胞生命活性。人體處于安靜狀態(tài)時(shí)HSP低表達(dá)或不表達(dá)，一旦受到刺激，HSP大量表達(dá)。Choi等[14]的研究應(yīng)用幽門螺桿菌(Hp)感染大鼠建立胃潰瘍模型，給予大鼠替普瑞酮(GGA)增加HSP70表達(dá)，免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Hp感染2 h和4 h胃組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)含量與HSP70呈明顯負(fù)相關(guān)；不給予GGA時(shí)，HSP70不表達(dá)，iNOS含量明顯升高，說明HSP70能通過抑制iNOS表達(dá)來保護(hù)胃黏膜。Ishihara等[15]發(fā)現(xiàn)，HSP70表達(dá)能使細(xì)胞抵擋外界的刺激，HSP70可由受損的胃黏膜細(xì)胞合成并分泌，可加速其修復(fù)。Watanabe等[16]的研究表明，HSP72可增強(qiáng)細(xì)胞對損害的抵抗和加速異常蛋白質(zhì)的降解，維持細(xì)胞的正常功能代謝，提高細(xì)胞生存率，從而減輕應(yīng)激對胃黏膜的損傷。

四、TFF與胃黏膜自身修復(fù)

TFF是一類含一個(gè)或幾個(gè)三葉因子結(jié)構(gòu)域的分泌蛋白，在黏膜防御、修復(fù)、再生等過程中發(fā)揮重要作用。楊俊等[17]發(fā)現(xiàn)，TFF1在25例胃潰瘍患者胃黏膜淺層上皮細(xì)胞和深部細(xì)胞的表達(dá)增高，且在胃潰瘍旁組織中的表達(dá)亦明顯升高。吳煒等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，人三葉因子1(human trefoil factor 1, hTFF1)和基因重組hTFF1(rhTFF1)有相同的生物學(xué)功能，給予燒傷小鼠rhTFF1融合蛋白灌胃，結(jié)果顯示造模1、3、5 d后，胃潰瘍指數(shù)均較模型組顯著降低，說明rhTFF1對燒傷后胃黏膜損傷有明顯的修復(fù)作用。Zheng等[19]的研究應(yīng)用侵襲實(shí)驗(yàn)和免疫印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)TFF3能通過激活Twist基因使SGC7901細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，加速胃黏膜修復(fù)。

五、生長因子與胃黏膜自身修復(fù)

胃潰瘍愈合是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括細(xì)胞再生，細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖，腺體的重建和新血管的形成，細(xì)胞因子和生長因子在該過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[20]。目前已證實(shí)多種生長因子參與胃黏膜的自身修復(fù)，包括表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforming growth factor-alpha, TGF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)。劉密等[21]的研究連續(xù)8 d對大鼠“足三里”、“中脘”、“脾俞”、“胃俞”穴位施灸后浸水束縛10 h，結(jié)果顯示胃EGF和TGF-α含量較單純浸水束縛大鼠明顯升高，可能與其對胃黏膜的保護(hù)作用有關(guān)。劉可云等[22]的研究應(yīng)用乙酸建立大鼠胃潰瘍模型，并給予水黃皮根總黃酮(pongamia pinnata root flavonoids, PRF)進(jìn)行處理，結(jié)果顯示PRF能明顯增強(qiáng)血清EGF和TGF-α含量，明顯降低胃潰瘍指數(shù)，且EGF和TGF-α在胃潰瘍邊緣組織中的表達(dá)亦明顯升高。Dharmani等[23]的研究給予乙酸灌胃誘導(dǎo)的大鼠應(yīng)激模型益生菌進(jìn)行治療，結(jié)果顯示益生菌可劑量依賴性地促進(jìn)胃潰瘍愈合；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)益生菌可能通過提高VEGF表達(dá)加快胃黏膜損傷的愈合速度，給予大鼠VEGF中和抗體后混合益生菌的作用明顯減弱。

六、性別差異與應(yīng)激性胃潰瘍

Gulati等[24]給予大鼠冷水束縛應(yīng)激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雄性大鼠胃潰瘍數(shù)目和嚴(yán)重程度均較雌性大鼠嚴(yán)重；給予內(nèi)源性NO合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)抑制劑L-NAME后，大鼠胃黏膜損傷加重，且雄性大鼠較雌性大鼠更為嚴(yán)重。Wallace等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，黏蛋白缺乏雄性大鼠對吲哚美辛誘導(dǎo)的急性胃黏膜損傷與雌性大鼠無明顯差異；而乙酸誘導(dǎo)慢性胃黏膜損傷10 d后，黏蛋白缺乏大鼠胃潰瘍面積與野生型大鼠無明顯差異，但雌性黏蛋白缺乏大鼠潰瘍愈合速度明顯優(yōu)于雄性大鼠。Takahashi等[26]的研究表明，在大鼠應(yīng)激性胃潰瘍形成過程中，雌性大鼠HSP60和HSP90表達(dá)明顯高于雄性大鼠，雌性大鼠抵抗應(yīng)激性損傷的能力強(qiáng)于雄性，且恢復(fù)速度更快；雌性大鼠摘除卵巢后應(yīng)激性胃潰瘍的發(fā)生率增加，注射HSP后胃潰瘍明顯減輕。上述研究均證實(shí)應(yīng)激性胃潰瘍的發(fā)生存在性別差異，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

七、小結(jié)

SGML發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，HSP、生長因子、TFF等內(nèi)源性因子保護(hù)胃黏膜細(xì)胞的機(jī)制研究取得一定進(jìn)展，但胃黏膜細(xì)胞凋亡的原因、細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的激活過程仍不明確。Luo等[27]發(fā)現(xiàn)microRNA在SGML凋亡中起有重要作用，應(yīng)激作為一種致病因子所激活的細(xì)胞信號(hào)通路應(yīng)是進(jìn)一步研究的方向。Muthuraman等[28]研究了線粒體在胃黏膜損傷中的形態(tài)變化，為SGML機(jī)制研究提供了新的思路。此外，胃黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化、細(xì)胞器降解、細(xì)胞膜蛋白結(jié)構(gòu)更微觀的變化對SGML的影響有待進(jìn)一步研究。

1 董瑞婕, 吳愛勤. 束縛應(yīng)激大鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體mRNA的表達(dá)及米非司酮的干預(yù)作用[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2009, 35 (3): 175-178.

2 許濤, 李兆申, 彭國林, 等. 軍事應(yīng)激對新兵消化道疾病相關(guān)激素水平的影響[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 32 (3): 193-195.

3 歐珠美朵, 馬洪升. 冷束縛應(yīng)激狀態(tài)下大鼠內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素與腸屏障功能損害的關(guān)系[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2010, 19 (3): 261-264

4 趙一杰, 謝君. 力竭性運(yùn)動(dòng)對胃黏膜損傷機(jī)制及其預(yù)防[J]. 河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2010, 27 (3): 66-68.

5 劉琳,丁文惠, 唐朝樞. 兒茶酚抑素的心血管作用[J]. 生理科學(xué)進(jìn)展, 2009, 40 (4): 325-328.

6 尹崇高, 李洪利, 楊曉. 胃泌素、生長抑素在胃潰瘍發(fā)病中的作用[J]. 實(shí)用全科醫(yī)學(xué), 2008, 6 (6): 563-564.

7 李國華, 黃淑華, 閔海燕. 心理應(yīng)激性胃潰瘍患者血漿與胃液胃動(dòng)素檢測的臨床意義[J]. 中國醫(yī)療前沿, 2012, 7 (19): 1-2, 40.

8 徐偉, 孫維峰, 梁靜, 等. 不同應(yīng)激狀態(tài)下大鼠胃排空及腦腸肽含量的變化[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志, 2010, 18 (6): 359-361.

9 Iwasaki E, Suzuki H, Masaoka T, et al. Enhanced gastric ghrelin production and secretion in rats with gastric outlet obstruction[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57 (4): 858-564.

10 劉未艾, 劉密, 何亞敏, 等. 功能性胃腸病腦腸肽的研究進(jìn)展[J]. 中國中醫(yī)急癥, 2012, 21 (6): 951-953.

11 蔣淼, 樊曉明. Ghrelin對大鼠急性胃黏膜損傷的保護(hù)作用[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué), 2011, 18 (4): 443-445.

12 Wu R, Dong W, Ji Y, et al. Orexigenic hormone ghrelin attenuates local and remote organ injury after intestinal ischemia-reperfusion[J]. PLoS One, 2008, 3 (4): e2026.

13 Suzuki H, Matsuzaki J, Hibi T. Ghrelin and oxidative stress in gastrointestinal tract[J]. J Clin Biochem Nutr, 2011, 48 (2): 122-125.

14 Choi SR, Lee SA, Kim YJ, et al. Role of heat shock proteins in gastric inflammation and ulcer healing[J]. J Physiol Pharmacol, 2009, 60 Suppl 7: 5-17.

15 Ishihara T, Suemasu S, Asano T, et al. Stimulation of gastric ulcer healing by heat shock protein 70[J]. Biochem Pharmacol, 2011, 82 (7): 728-736.

16 Watanabe D, Otaka M, Mikami K, et al. Expression of a 72-kDa heat shock protein, and its cytoprotective function, in gastric mucosa in cirrhotic rats[J]. J Gastroenterol, 2004, 39 (8): 724-733.

17 楊俊, 厲朝喜, 戴一揚(yáng), 等. 三葉因子1蛋白與血清胃蛋白酶原在胃潰瘍中的表達(dá)及其意義[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 92 (22): 1540-1543.

18 吳煒, 王林, 孫勇, 等. 人三葉因子1融合蛋白對燒傷小鼠胃黏膜的保護(hù)作用[J]. 中華燒傷雜志, 2008, 24 (6): 421-423.

19 Zheng Q, Gao J, Li H, et al. Trefoil factor 3 peptide regulates migration via a Twist-dependent pathway in gastric cell[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 438 (1): 6-12.

20 Tarnawski AS, Ahluwalia A. Molecular mechanisms of epithelial regeneration and neovascularization during healing of gastric and esophageal ulcers[J]. Curr Med Chem, 2012, 19 (1): 16-27.

21 劉密, 常小榮, 嚴(yán)潔, 等. 艾灸對胃黏膜損傷大鼠胃黏膜表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α及其受體的影響[J]. 針刺研究, 2011, 36 (6): 403-408.

22 劉可云, 朱毅, 黃賢珍. 水黃皮根總黃酮對大鼠乙酸型胃潰瘍胃黏膜EGF及TGF-α表達(dá)的影響[J]. 中國應(yīng)用生理學(xué)雜志, 2012, 28 (5): 435-438.

23 Dharmani P, De Simone C, Chadee K. The probiotic mixture VSL#3 accelerates gastric ulcer healing by stimulating vascular endothelial growth factor[J]. PLoS One, 2013, 8 (3): e58671.

24 Gulati K, Chakraborti A, Ray A. Gender based differences in stress-induced gastric ulcer formation and its regulation by nitric oxide (NO): an experimental study[J]. Curr Pharm Des, 2013 [Epub ahead of print].

25 Wallace JL, Vong L, Dharmani P, et al. Muc-2-deficient mice display a sex-specific, COX-2-related impairment of gastric mucosal repair[J]. Am J Pathol, 2011, 178 (3): 1126-1133.

26 Takahashi T, Otaka M, Odashima M, et al. Correlation of heat shock protein expression to gender difference in development of stress-induced gastric mucosal injury in rats[J]. J Clin Biochem Nutr, 2010, 47 (1): 64-73.

27 Luo XJ, Liu B, Dai Z, et al. Expression of apoptosis-associated microRNAs in ethanol-induced acute gastric mucosal injury via JNK pathway[J]. Alcohol, 2013, 47 (6): 481-493.

28 Muthuraman A, Ramesh M, Chauhan A. Mitochondrial dependent apoptosis: ameliorative effect of flunarizine on ischemia-reperfusion of celiac artery-induced gastric lesions in the rat[J]. Dig Dis Sci, 2011, 56 (8): 2244-2251.