Nesfatin-1的研究新進(jìn)展

鄧潤(rùn)鈞 綜述 田字彬 審校

青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化科(266003)

核連蛋白2(nucleobindin 2, NUCB2)受NEFA基因編碼，由包含24個(gè)氨基酸的多肽和396個(gè)氨基酸的蛋白組成，其氨基酸序列在人、小鼠、大鼠等不同種屬間高度同源。NUCB2可經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶剪切為nesfatin-1、nesfatin-2、nesfatin-3三個(gè)片段。Oh-I等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射nesfatin-1可抑制攝食，且效應(yīng)呈劑量依賴性，而nesfatin-2和nesfatin-3均無(wú)此作用，由此提示nesfatin-1是NUCB2發(fā)揮攝食抑制作用的主要成分，其屬于厭食調(diào)節(jié)肽的一種。本文就nesfatin-1的研究進(jìn)展作一綜述。

一、Nesfatin-1 的分布

Nesfatin-1可表達(dá)于人、豬、魚、鼠、犬齒類等多種生物種群[2-4]，在中樞系統(tǒng)主要分布于下丘腦室旁核(PVN)、視上核、弓狀核、孤束核以及外側(cè)區(qū)(LHA)等部位[5]，在外周系統(tǒng)可分布于食管、胃腸、脂肪組織、胰腺、睪丸、心臟等部位[6-7]。Nesfatin-1能以非飽和方式通過(guò)血腦屏障，在血清和腦脊液間的相互傳輸可影響其在中樞和外周的分布[8]。

二、Nesfatin-1的作用及其機(jī)制

1. Nesfatin-1在中樞的作用及其機(jī)制：Oh-I 等[1]對(duì)雌性Wistar大鼠腦室內(nèi)注射nesfatin-1/NUCB2 mRNA，6 h內(nèi)大鼠攝食量減少，呈劑量依賴性，而后給予nesfatin-1抗體Ab24，大鼠攝食量明顯回升。Stengel等[9]進(jìn)一步對(duì)nesfatin-1的82個(gè)氨基酸片段進(jìn)行分割研究，發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)注射nesfatin-130-59(M30)會(huì)降低小鼠夜間攝食量，而nesfatin-11-29(N23)、nesfatin-160-82(C29)無(wú)此作用，證實(shí)M30為nesfatin-1的活性片段。Shimizu等[10]對(duì)瘦素(leptin)受體突變的小鼠研究顯示，α-促黑素細(xì)胞激素(α-MSH)受體(MC4-R)阻斷劑可阻斷nesfatin-1對(duì)大鼠攝食的抑制效應(yīng)，而腦室內(nèi)注射α-MSH可引起室旁核NUCB2 mRNA表達(dá)增加。Ishida等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，M30與刺鼠基因相關(guān)蛋白(AgRP)活化片段相似，而AgRP可阻遏α-MSH作用。上述研究證實(shí)nesfatin-1對(duì)食欲的影響可能由MSH系統(tǒng)介導(dǎo)所致。此外，F(xiàn)oo等[5]的研究顯示，nesfatin-1可通過(guò)抑制弓狀核神經(jīng)肽Y(NPY)的活性，從而抑制攝食行為。Gil等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，行迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)后，大鼠攝食量和體質(zhì)指數(shù)(BMI)下降，外周血清中nesfatin-1表達(dá)增加，然而迷走神經(jīng)是否參與nesfatin-1的攝食調(diào)節(jié)作用仍需進(jìn)一步研究。Gantulga等[13]的研究顯示，葡萄糖和胰島素可類似于食物刺激，通過(guò)增加PVN神經(jīng)元中的Ca2+濃度激活nesfatin-1。Chen等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，在PVN和LHA區(qū)注射nesfatin-1后，葡萄糖抑制性神經(jīng)元數(shù)量增多，后者為葡萄糖感受器，可通過(guò)改變神經(jīng)元自身發(fā)放頻率調(diào)節(jié)攝食行為。

生物體溫和進(jìn)食行為存在晝夜節(jié)律性，兩者共同調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡。Nesfatin-1與多種體溫調(diào)節(jié)激素在下丘腦核團(tuán)中共同表達(dá)，如PVN區(qū)催產(chǎn)素、促甲狀腺素釋放激素、促腎上腺素釋放激素、弓狀核區(qū)可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(CART)、弓狀核區(qū)阿黑皮素原(POMC)、孤束核區(qū)催乳素、結(jié)節(jié)-垂體DA通路(THDA)區(qū)MSH等，提示nesfatin-1可能在體溫調(diào)控方面發(fā)揮一定作用。K?ncz?l等的[15]研究顯示，大鼠側(cè)腦室注射nesfatin-1后，48 h內(nèi)體溫持續(xù)高于生理溫度，且晝夜波動(dòng)較小，同時(shí)發(fā)現(xiàn)寒冷條件下nesfatin-1表達(dá)增加。目前，關(guān)于nesfatin-1調(diào)節(jié)體溫的機(jī)制尚未明確，有研究[16]顯示nesfatin-1可提高交感神經(jīng)興奮性，然而可否解釋其體溫調(diào)節(jié)的作用仍有待研究。

Nesfatin-1除了對(duì)食欲、體溫的影響外，亦參與多種生理病理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。Yosten等[17]的研究顯示，對(duì)藥物性(血管緊張素Ⅱ)和生理性(禁水)饑渴的大鼠給予腦室注射nesfatin-1，恢復(fù)飲水后，大鼠飲水量低于正常對(duì)照組，且藥物性饑渴的大鼠恢復(fù)飲水后，PVN區(qū)nesfatin-1表達(dá)減少，提示nesfatin-1參與水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)。Nesfatin-1分布于PVN區(qū)和穹窿下器，兩者是AT1受體介導(dǎo)血管緊張素作用的部位，亦是影響水電解質(zhì)平衡的重要區(qū)域。此外，Yosten等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，nesfatin-1參與機(jī)體心血管反應(yīng)，大鼠給予腦室內(nèi)注射nesfatin-1后，平均動(dòng)脈壓升高，心率加快，其作用機(jī)制與nesfatin-1刺激孤束內(nèi)側(cè)亞核(mNTS)的神經(jīng)細(xì)胞去極化/超極化或增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性等因素有關(guān)。研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，nesfatin-1參與了焦慮、恐懼等精神心理活動(dòng)，壓力應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致大鼠中樞nesfatin-1表達(dá)增加，而腦室內(nèi)注射nesfatin-1會(huì)引起大鼠焦慮和恐懼反射行為。Bloem等[20]的研究顯示，抑郁癥自殺身亡的人群中，男性患者中樞nesfatin-1表達(dá)水平較正常人群升高，但女性患者表達(dá)水平較正常人群減少，引起此差異的機(jī)制尚不明確。Okere等[21]的研究顯示，在嚙齒類動(dòng)物中，CART、Ucn1以及nesfatin-1共同集中投射于中腦埃丁格-韋斯特法爾核(EWcp)，后者在壓力調(diào)適和情緒反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，與精神疾病的發(fā)生有明顯關(guān)聯(lián)。K?ncz?l等[22]的研究認(rèn)為，表達(dá)nesfatin-1的髓質(zhì)兒茶酚胺類細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)傳遞至PVN的內(nèi)臟壓力感覺(jué)，并通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺素軸調(diào)節(jié)情緒活動(dòng)。

2. Nesfatin-1在外周的表達(dá)和作用：Nesfatin-1在外周主要分布于食管、肝、胃、胰腺、十二指腸、小腸、結(jié)腸、脂肪組織等。Osaki等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦性肥胖大鼠皮下和內(nèi)臟脂肪組織中nesfatin-1表達(dá)增加。Stengel等[24]的研究顯示，高BMI人群中胃、脂肪組織的nesfatin-1表達(dá)增加。Ogiso等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)性厭食癥患者血漿nesfatin-1表達(dá)減少。Abaci等[26]和Boutsikou等[27]的研究表明，肥胖兒童血漿和過(guò)期妊娠孕婦臍帶血nesfatin-1表達(dá)減少。上述研究提示nesfatin-1在外周表達(dá)的特點(diǎn)或可用于疾病診斷。

Nesfatin-1與胰島素抵抗和糖耐量的關(guān)系是目前的研究熱點(diǎn)。Yang等[28]的研究顯示，對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠第三腦室內(nèi)注射nesfatin-1可提高肝臟對(duì)胰島素的敏感性，并使肝糖原合成減少，肌糖原合成增加。Belgardt等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)肥胖或消瘦大鼠腦室內(nèi)注射nesfatin-1可引起胰島素受體(INSR)磷酸化和INSR底物表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)INSR活化，INSR可與胰島素結(jié)合，增加葡萄糖吸收和糖原合成，降低血糖。Gonzalez等[30]的研究顯示，糖尿病小鼠胰島在離體環(huán)境中nesfatin-1表達(dá)存在差異，Ⅰ型糖尿病nesfatin-1表達(dá)減少，Ⅱ型糖尿病nesfatin-1表達(dá)增加。Zhang等[31]的研究表明，Ⅱ型糖尿病和糖耐量受損者的血漿nesfatin-1水平較正常人群升高。然而，Li 等[32]通過(guò)監(jiān)測(cè)糖尿病患者空腹口服葡萄糖后血漿nesfatin-1水平發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病患者nesfatin-1水平較健康人群和Ⅰ型糖尿病患者顯著降低。由此可見(jiàn)， nesfatin-1在不同類型糖尿病和代謝異常性疾病中的表達(dá)存在爭(zhēng)論，其相關(guān)作用需行深入研究探討。

三、結(jié)語(yǔ)

Nesfatin-1是一種厭食調(diào)節(jié)肽，隨著對(duì)nesfatin-1的深入研究，發(fā)現(xiàn)其作用不僅局限于對(duì)攝食的影響，在能量代謝、內(nèi)分泌、精神等方面亦具有一定調(diào)節(jié)作用，探索其在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，研究其在中樞、外周的表達(dá)特點(diǎn)，或可用于臨床疾病診斷。此外，nesfatin-1在中樞、外周的相互作用及其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，從而為nesfatin-1的臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

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