腺苷及其受體在炎癥性腸病中作用的研究進(jìn)展

邱玉梅，田 亭 綜述，周 宇 審校

廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 湛江524001

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)以嚴(yán)重的黏膜炎癥反復(fù)發(fā)作為特征，伴有胃腸道的運(yùn)動(dòng)、分泌和感覺(jué)功能異常，這可能由于腸神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和/或功能上的改變所引起的［1］。生理狀態(tài)下，腺苷通過(guò)激活腺苷受體以及腺苷三磷酸(ATP)的參與，調(diào)控腸道的分泌、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能。而炎癥狀態(tài)下，機(jī)體腺苷水平升高，腺苷及其受體通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能，干擾促炎因子的合成，抑制中性粒細(xì)胞黏附以及抗氧化作用，在保持組織的完整性方面扮演著重要角色［1-2］。本文就目前腺苷及其受體在IBD 的研究進(jìn)展作一概述。

1 腺苷及其受體

1.1 腺苷 腺苷是一種遍布機(jī)體的內(nèi)源性嘌呤核苷，其基本結(jié)構(gòu)由糖苷鍵連接腺嘌呤和核糖組成。腺苷既是腺苷酸的前體，又是其代謝產(chǎn)物，是機(jī)體重要的生物活性物質(zhì)。腺苷通過(guò)龐大的跨膜受體家族介導(dǎo)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮多種生物學(xué)功能［2-3］。體內(nèi)腺苷水平受多種機(jī)制調(diào)控，如腺苷的生物合成、細(xì)胞腺苷的釋放和再攝取以及新陳代謝等。生理狀態(tài)下，腺苷在胞外呈現(xiàn)一個(gè)持續(xù)低濃度狀態(tài)，而在炎癥、缺血、缺氧等病理?xiàng)l件下，腺苷的水平顯著升高，起著減少組織損傷和促進(jìn)組織修復(fù)的作用［3］。

1.2 腺苷受體 目前，嘌呤受體分為P1、P2 兩大家族，分別優(yōu)先被腺苷和ATP 激活。P1 受體屬七次跨膜受體超家族，包括A1、A2A、A2B和A3受體［1］。腺苷受體均屬于G 蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，有7 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)，N 端位于胞外，C 端位于胞內(nèi)。A1、A3受體一般和Gi 蛋白偶聯(lián)，為抑制性受體，而A2A、A2B受體主要與Gs蛋白偶聯(lián)，為興奮性受體，而這4 種受體與胞外腺苷有不同的親和力［1-4］。其中，A1、A2A受體與腺苷的親和力高，A2B、A3受體與腺苷的親和力低。

P2 受體家族主要被ATP 激活，分為P2X 和P2Y亞型，P2X 是配體門(mén)控離子通道性受體，而P2Y 則屬于G 蛋白偶聯(lián)受體家族。幾種ATP 受體亞型已證實(shí)在腸肌叢和黏膜下層神經(jīng)元有表達(dá)，它們可通過(guò)控制突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來(lái)調(diào)控腸道的功能［1］。

1.2.1 A1受體:A1受體主要位于1q32.1 染色體，編碼326 個(gè)氨基酸［5］，是一種高親和力的抑制性受體［3］。低劑量(0.3 ～3 nmol/L)腺苷能激活該受體，腺苷為其主要的激動(dòng)劑。A1 受體主要和Gi 蛋白偶聯(lián)，可抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)的活性，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平，也可激活K+通道、抑制N 型Ca2+通道的活化［6］。A1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高表達(dá)，尤其在突觸前膜和突觸后膜，通過(guò)減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及神經(jīng)元的超極化而發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)作用［3］。

1.2.2 A2受體:根據(jù)各自與腺苷親和力高低的不同，A2受體又分為A2A、A2B受體。A2受體均與Gs 蛋白偶聯(lián)，可激活A(yù)C，致胞內(nèi)cAMP 水平升高和下游蛋白激酶A(Protein Kinase A，PKA)激活［3］。

A2A受體位于22q11.23 染色體，由410 個(gè)氨基酸組成，分子量約45 kDa［5］，可被1 ～20 nmol/L 的腺苷所激活，是一種高親和力受體［3］。A2A受體主要表達(dá)在膽堿能神經(jīng)的末端，在維持膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)節(jié)胃腸道動(dòng)力方面發(fā)揮重要作用［7］。此外，還在紋狀體神經(jīng)元高表達(dá)，并通過(guò)介導(dǎo)多巴胺D2 受體，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)如γ 氨基丁酸、乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)的產(chǎn)生，在調(diào)控運(yùn)動(dòng)、行為活動(dòng)方面發(fā)揮重要作用［8］。Armentero 等［5-8］發(fā)現(xiàn)，高選擇性A2A受體拮抗劑有助于治療帕金森病，幾種A2A受體拮抗劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的評(píng)估階段，而其激動(dòng)劑可能成為抗炎藥物。

A2B受體位于17p11.2 ～p12 染色體，整個(gè)編碼序列中僅有一個(gè)內(nèi)含子［5，9］。A2B受體由328 個(gè)氨基酸組成，結(jié)構(gòu)與A2A受體類(lèi)似，但它與腺苷的親和力是所有腺苷受體中最低的［5］。在生理?xiàng)l件下，A2B受體保持沉默，不發(fā)揮作用。在病理狀態(tài)下，胞外腺苷水平升高，A2B受體將被激活。除與Gs 蛋白偶聯(lián)外，A2B受體也與Gq 蛋白偶聯(lián)，可引起胞內(nèi)Ca2+、蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)水平升高［9］。A2B受體表達(dá)于腸上皮細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等，在心肌缺血、急性肺損傷等急性病模型中，A2B受體激活后對(duì)組織、器官起保護(hù)作用［9］。

1.2.3 A3受體:人類(lèi)的A3受體位于1p21 ～p13 染色體，包含2 個(gè)外顯子，1 個(gè)內(nèi)含子，約2.2 kb，由318 個(gè)氨基酸組成，與大鼠有74%的同源性［5，10］。A3受體是一種低親和力受體，腺苷水平＞1 μmol/L 時(shí)才被激活，主要表達(dá)于胃腸道、腎臟、肺等組織和肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等［3，11］。A3受體經(jīng)典的信號(hào)通路是:與其偶聯(lián)的Gi 蛋白活化后，可抑制AC 活性，致胞內(nèi)cAMP 水平降低，下游的PKA 被抑制;還可通過(guò)Gq 蛋白刺激PLC，調(diào)節(jié)IP3 和胞內(nèi)Ca2+水平，引起效應(yīng)蛋白磷酸化，從而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。此外，還發(fā)現(xiàn)許多與A3受體相關(guān)的胞內(nèi)信號(hào)通路，如在人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，A3受體激動(dòng)劑-CF502 可通過(guò)PKB/Akt 和NF-κB通路抑制p65、TNFα 等炎癥因子的表達(dá)水平，并指出這高選擇性、高親和力的A3受體激動(dòng)劑有望成為控制炎癥的良好藥物［12］;再如在黑色素瘤細(xì)胞，MAPK(mitogen-activated protein kinase)的活化參與對(duì)A3受體的調(diào)節(jié)，它能使A3膜受體遷移、磷酸化、脫敏并內(nèi)在化［10］。

2 腺苷與IBD

目前，腺苷及其受體在IBD 中的研究多局限于動(dòng)物模型。在人體的胃腸道、腺苷系統(tǒng)，包括腺苷本身、腺苷受體、代謝酶等，發(fā)揮著重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)功能。腺苷的作用主要有兩方面［3，13-14］:一是間接作用，即通過(guò)結(jié)合各腺苷受體亞型起抗炎或促炎作用，其抗炎性或促炎性取決于不同的組織和細(xì)胞類(lèi)型。另一方面是腺苷本身作用，腺苷通過(guò)減少細(xì)胞因子的生物合成和調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的功能，調(diào)控免疫系統(tǒng)和抑制炎癥反應(yīng)。腺苷脫氨酶能使腺苷失活并轉(zhuǎn)化為肌苷，Antonioli 等［13］發(fā)現(xiàn)，在IBD 動(dòng)物模型中，用4-氨基吡唑并［3，4-d］嘧啶(4-amino-2-(2-hydroxy-1-decyl)pyrazole［3，4-d］pyrimidine，APP)抑制腺苷脫氨酶，腸道病變組織中TNFα、IL-6 和MPO 的表達(dá)水平降低，腸道炎癥明顯減輕，說(shuō)明腺苷在IBD 中可能起抑制炎癥作用。此外，Jijon 等［14］指出，病理狀態(tài)下，人腸上皮細(xì)胞頂端和底側(cè)面聚集了大量腺苷，并證實(shí)腺苷可調(diào)控IBD 發(fā)病的中心病理環(huán)節(jié)，抑制NF-κB 信號(hào)通路，負(fù)性調(diào)節(jié)人腸上皮細(xì)胞促炎因子的表達(dá)。

3 腺苷受體與IBD

3.1 A1受體與IBD 基于A1受體較突出的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，研究多集中在神經(jīng)系統(tǒng)疾病上，目前在胃腸疾病方面的研究較少。Vieira 等［7］研究結(jié)果顯示，A1受體主要分布在腸肌間神經(jīng)節(jié)的胞體，調(diào)節(jié)神經(jīng)末梢釋放Ach。Antonioli 等［2］也證實(shí)，在正常的大腸中，A1、A2A受體在腸神經(jīng)肌肉間均有表達(dá)，并通過(guò)不同的途徑共同參與調(diào)控腸的收縮功能，且A1受體主要在神經(jīng)元水平上參與腸運(yùn)動(dòng)功能的抑制性調(diào)節(jié)。但在結(jié)腸炎模型中，A1受體的功能被抑制，而A2A受體則被胞外5＇-核苷酸酶(CD73，adenosine producing enzyme)依賴(lài)的內(nèi)源性腺苷大量招募，對(duì)結(jié)腸神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性的調(diào)控作用則相對(duì)增強(qiáng)，這種作用在應(yīng)用A2A激動(dòng)劑和拮抗劑后無(wú)改變。Antonioli 等［2］認(rèn)為，A1、A2A受體在結(jié)腸炎中出現(xiàn)上述的不同表現(xiàn)，考慮可能存在兩種不同的調(diào)控途徑，即A1受體的調(diào)控可能通過(guò)直接抑制腸道膽堿神經(jīng)實(shí)現(xiàn);而A2A受體則是通過(guò)激活抑制性氮能神經(jīng)元來(lái)調(diào)節(jié)腸道膽堿能的興奮性，在結(jié)腸炎時(shí)，對(duì)結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)起主要的調(diào)控作用。此外，Zizzo 等［6］發(fā)現(xiàn)A1受體還可通過(guò)激活鉀通道對(duì)大鼠回腸運(yùn)動(dòng)起抑制作用。

3.2 A2A受體與IBD 在許多IBD 的動(dòng)物模型中，A2A受體激活被證實(shí)具有保護(hù)作用［15-17］。Rahimian 等［15］在大鼠慢性結(jié)腸炎模型中分別在同等條件的各組使用肌苷、肌苷加A2A受體激動(dòng)劑、肌苷加A2A受體拮抗劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A2A受體的激活可減少中性粒細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而減少黏膜炎癥細(xì)胞的聚集，TNFα、IL-1β、MPO 的產(chǎn)生明顯減少，并指出A2A受體可能通過(guò)肌苷介導(dǎo)對(duì)結(jié)腸炎的保護(hù)作用，而且這種作用可被高選擇性的A2A受體拮抗劑所阻斷。此外，A2A受體在T 細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)結(jié)腸炎的調(diào)控中，也扮演著重要角色。其主要機(jī)制有兩方面［16］:一是減少黏膜炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，運(yùn)用高選擇性A2A受體激動(dòng)劑不僅可以減少中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，而且可以減少效應(yīng)T 細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子。另一方面，可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性TReg 細(xì)胞的活動(dòng)。TReg 細(xì)胞具有免疫抑制功能，參與多種免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。共轉(zhuǎn)染從A2AR 野生型小鼠獲得的CD4+CD25+TReg 細(xì)胞可預(yù)防小鼠重癥聯(lián)合免疫缺陷病(CD45RBhighCD4+T 細(xì)胞誘導(dǎo)的嚙齒類(lèi)動(dòng)物IBD模型)，而轉(zhuǎn)染從A2A-/-R 小鼠中獲得的CD4+CD25+TReg 細(xì)胞對(duì)此疾病模型無(wú)效，可見(jiàn)，A2A受體可能通過(guò)增強(qiáng)TReg 細(xì)胞的功能實(shí)現(xiàn)對(duì)IBD 的保護(hù)作用［16，17］。

3.3 A2B受體與IBD A2B受體在人腸腺窩上皮細(xì)胞的頂端和基底部高表達(dá)［3］，Vieira 等［7］更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)A2B受體在腸肌間神經(jīng)叢也有表達(dá)，并與腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性物質(zhì)—膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glialfibrillary acidic protein，GFAP)有類(lèi)似的分布模式。在人和小鼠結(jié)腸炎中，A2B受體mRNA 和蛋白水平表達(dá)均增高［18］。目前研究表明，A2B受體即有抑炎作用，也有促炎作用［9］。抑炎方面，Hart 等［19］在腸缺血再灌注損傷模型中，發(fā)現(xiàn)A2B受體發(fā)揮著組織保護(hù)作用，促進(jìn)組織適應(yīng)低氧、缺血環(huán)境，并改善與缺血、再灌注損傷有關(guān)的腸道炎癥。此外，F(xiàn)rick 等［20］證實(shí)，在基因和藥理學(xué)層面抑制A2B受體，結(jié)果均會(huì)加重化學(xué)誘導(dǎo)的IBD 動(dòng)物模型，主要表現(xiàn)在組織學(xué)損傷和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，同時(shí)，他還發(fā)現(xiàn)腺苷依賴(lài)A2B受體來(lái)調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞IL-10的產(chǎn)生，在A2B-/-R 的小鼠，IL-10 的表達(dá)水平大幅度降低。促炎方面，Kolachala 等［18，21］研究表明，用高選擇性A2B受體拮抗劑ATL-801 阻斷或基因敲除A2B受體，發(fā)現(xiàn)重要促炎因子TNFα mRNA 的表達(dá)水平降低，從而減輕小鼠結(jié)腸炎。此外，Ingersoll 等［22］在免疫方面證實(shí)，A2B受體會(huì)加劇T 細(xì)胞介導(dǎo)的腸道炎癥，若用siRNA 干擾A2B受體，則可改善DSS 所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。究竟A2B受體在結(jié)腸炎發(fā)病過(guò)程中側(cè)重何種作用尚不十分清楚，需進(jìn)一步研究。

3.4 A3受體與IBD A3受體在巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞均有表達(dá)，并認(rèn)為它的激動(dòng)劑可通過(guò)Akt 和NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)［23］。在人和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的胃腸道，A3受體主要表達(dá)在腸上皮細(xì)胞和腸肌間神經(jīng)節(jié)的胞體［7，11，24］。Ochaion 等［25］發(fā)現(xiàn)，抗炎靶點(diǎn)A3受體以及PI3K、PKB/Akt 在克羅恩病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬等自身免疫性疾病患者的外周血單核細(xì)胞中高表達(dá)，且抑制PI3K，可降低患者PKB/Akt、NF-κB 和A3受體的表達(dá)水平，并指出A3受體的高表達(dá)是炎癥反應(yīng)的結(jié)果，而并不參與疾病炎癥的病理過(guò)程。因此，A3受體有可能成為預(yù)測(cè)自身免疫性疾病的生物學(xué)指標(biāo)。Guzman 等［24］認(rèn)為，A3受體是結(jié)腸炎的保護(hù)因素，其激動(dòng)劑IB-MECA 能減少炎癥因子、趨化因子的浸潤(rùn)，改善小鼠結(jié)腸炎。此外，A3受體還可調(diào)節(jié)神經(jīng)反射，并參與協(xié)調(diào)腸道運(yùn)動(dòng)和分泌反應(yīng)，A3受體有望成為IBD 有力的治療靶點(diǎn)。但也有研究持相反觀(guān)點(diǎn)，Ren等［11］發(fā)現(xiàn)，A3-/-AR 的小鼠結(jié)腸炎的炎癥程度包括體重減輕、MPO 浸潤(rùn)、腹瀉、大便隱血等方面較野生型輕。有研究［11，26］認(rèn)為IB-MECA 激動(dòng)劑不僅作用于A3受體，也可作用于A1受體、A2A受體，因此IB-MECA 對(duì)DSS 結(jié)腸炎的作用不一定是A3受體特有的，不同的IBD 模型對(duì)IB-MECA 的敏感性可能也不同。由此可見(jiàn)，A3受體可能既有抗炎作用，也有促炎作用［10］。A3受體在IBD 發(fā)病過(guò)程中側(cè)重何種作用還需進(jìn)一步研究。

4 展望

腺苷是一種遍布人體細(xì)胞的內(nèi)源性核苷，通過(guò)結(jié)合細(xì)胞膜上不同的腺苷受體亞型，再經(jīng)過(guò)不同的信號(hào)通路，發(fā)揮著多種生物學(xué)作用。目前，腺苷及其受體正引起研究者的廣泛關(guān)注，尤其是在免疫、炎癥性疾病方面，如IBD、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。但腺苷及其受體在IBD 方面的研究很多局限在動(dòng)物模型上，且其中具體的作用機(jī)制尚未明確，各受體激動(dòng)劑及拮抗劑是否是某種受體所特有的，是否存在交叉反應(yīng)等都還有待進(jìn)一步深入研究。研究腺苷及其受體在IBD 的具體調(diào)節(jié)途徑和研發(fā)受體高特異性的激動(dòng)劑和拮抗劑，或許能為今后IBD 發(fā)病機(jī)制的研究和臨床治療提供新的思路和方法。

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