胃癌術(shù)后輔助治療的研究進展

陳 川，趙愛光，朱曉虹

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科，上海200032

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類的健康。手術(shù)是目前唯一可能治愈的手段，但復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高。因此，輔助治療作為防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高生存率的有效方法，顯示出了日益重要的價值。近年來，對于可手術(shù)切除的胃癌患者，包括術(shù)后放療、化療在內(nèi)的多學科綜合治療逐漸成為關(guān)注的重點。但因東西方國家患者的近端、遠端胃癌所占比例、早期診斷率、術(shù)前分期及手術(shù)淋巴結(jié)的清掃程度均不同，胃癌術(shù)后輔助治療目前尚無統(tǒng)一的標準策略及治療方案?，F(xiàn)對近年胃癌術(shù)后輔助治療作一概述。

1 輔助化療

輔助化療能否給胃癌患者帶來生存獲益長期以來存在著爭議。東西方國家先后開展了大量的隨機臨床研究，最開始的結(jié)果趨向否定，但近年一些新的隨機對照研究結(jié)果表明，術(shù)后輔助化療可以改善患者生存狀況。

2007 年報道的ACTS-GC 試驗［1］首次在臨床研究中顯示輔助化療對D2 切除術(shù)后的日本患者有優(yōu)勢。該試驗將D2 切除術(shù)后，Ⅱ～Ⅲ期的1 059 例胃癌患者隨機分為術(shù)后化療組(529 例)及單純手術(shù)組(530例)，化療組口服S-180 mg/(m2·d)化療，持續(xù)4 周，休息2 周，共持續(xù)12 個月。結(jié)果顯示，化療組與單純手術(shù)組3 年總生存率(OS)分別為80.1%、70.1%(P=0.003)，3 年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為72.2%、59.6%(P ＜0.001)。3 級以上不良反應(yīng)主要是食欲不振(6%)、惡心(3.7%)及腹瀉(3.1%)。5 年隨訪兩組OS 分別為71.7%、61.1%(HR=0.67)，5 年無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別為65.4%、53.1%(HR =0.65)［2］。但該試驗亞組分析表明，單藥S-1 并未顯著改善ⅢB 期胃癌患者的預(yù)后。且與單純手術(shù)組比較，化療組的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率也無顯著差異。也就是說，分期較晚、腫瘤負荷較大的患者，單藥S-1 尚不足以預(yù)防復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。

鑒于此，2012 年在韓國、中國內(nèi)地和臺灣等37 個中心進行的CLASSIC 試驗［3］采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX 方案)用于D2 術(shù)后胃癌患者的輔助化療，并觀察其術(shù)后生存狀況。該研究納入1 035 例Ⅱ～ⅢB 期D2 根治術(shù)后胃癌患者，術(shù)后6 周內(nèi)被隨機分為化療組(520 例)和觀察組(515 例)。化療組靜脈滴注奧沙利鉑(130 mg/m2，第1 天)，并口服卡倍他濱(1 000 mg/m2，第1 ～14 天，2 次/d)，每3 周為1 個療程，共8 個療程，持續(xù)6 個月。中位隨訪34.2 個月后，所有組(Ⅱ、ⅢA、ⅢB)患者術(shù)后XELOX 方案化療相比單純手術(shù)明顯提高了無病生存時間?；熃M和單純組3 年無病生存率(DFS)分別為74%、59% (HR =0.56，P ＜0.0001)，總體生存時間尚無差異可能與隨訪時間過短有關(guān)?；熃M496 例患者中有279 例出現(xiàn)3 或4 級不良事件(56%)，而觀察組478 例患者有30例(6%)。化療組中最常見的副作用是惡心、中性粒細胞減少和食欲下降。兩組分別有13%和17%的患者死亡，主要死于疾病進展。CLASSIC 試驗奠定了XELOX 方案作為胃癌D2 術(shù)后標準輔助化療方案的地位。因其入組者來自韓國及中國，且樣本量較大，故對于亞洲人群代表性較好，治療相關(guān)毒副反應(yīng)也在可接受范圍，研究結(jié)果更具說服力。

由此可見，對分期較早，耐受性差的患者，可以考慮單藥治療，而分期較晚、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險高的患者，可能更適合聯(lián)合方案輔助化療。當然，還需考慮患者對輔助化療的耐受度。

近年來國內(nèi)外多項Meta 分析均進一步肯定了輔助化療的療效［4-7］。最新發(fā)表在《JAMA》上的Meta 分析［8］，入選2004 年-2010 年17 項比較術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)的隨機對照研究，共入組3 838 例胃癌患者，化療方案包括MMC/ADM/5-FU、DDP/ADM/VP-16、ADM/MTX/5-FU 等。中位隨訪時間超過7 年，術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(OS:HR= 0.82，P=0.001;DFS:HR=0.82，P=0.001)。5年OS 從49.6%提高到55.3%，10 年OS 從37.5%提高到44.9%。這些Meta 分析中的化療藥物和方案各異，因此何種輔助化療方案更優(yōu)，還需要進一步的臨床研究和實踐積累來驗證。

2 圍手術(shù)期化療

近年來，圍手術(shù)期化療作為一種綜合治療方法，受到越來越多的關(guān)注。2006 年英國醫(yī)學研究委員會主持進行的Ⅲ期臨床研究MAGIC［9］首先提出圍手術(shù)期化療能有效提高進展期胃癌患者術(shù)后生存率。該研究納入503 例患者，其中74%為胃癌，14%為食管下段癌，11%為胃食管結(jié)合部癌。隨機分為圍手術(shù)期化療組(250 例)和單純手術(shù)組(253 例)，化療組手術(shù)前后分別接受3 周期ECF 方案(表柔比星50 mg/m2第1 天+順鉑60 mg/m2第1 天+5-FU 200 mg/m2第1 ～21天，靜脈滴注)化療。中位隨訪4 年發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期化療組對比單純手術(shù)組，R0 切除率增加(79% vs 69%)。5 年OS(36% vs 23%，P =0.009)和5 年DFS(HR =0.66，P ＜0.001)提高。3 級以上不良反應(yīng)主要是粒細胞缺乏(27. 8%)、淋巴細胞缺乏(16. 9%)和惡心(12.3%)。根據(jù)MAGIC 研究，歐洲臨床腫瘤協(xié)會推薦ECF 方案為胃癌圍手術(shù)期化療的首選方案。

2011 年法國報道的Ⅲ期臨床試驗FNCLCC/FFCD［10］，入組224 例可切除胃癌及食管下段癌患者，隨機分為圍手術(shù)期化療組(113 例)和單純手術(shù)組(111例)?；熃M接受2 ～3 周期FP 方案(順鉑100 mg/m2第1 天+5-Fu 800 mg/m2第1 ～5 天，靜脈滴注)化療后進行手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)3 ～4 周期PF 方案化療。結(jié)果顯示，化療組對比單純手術(shù)組的R0 切除率增加(84%vs 73%，P=0.04)，5 年OS (38% vs 24%，P =0.021)和5 年DFS(34% vs 19%，P=0.003)明顯提高。3 級以上不良反應(yīng)主要是粒細胞減少(20%)及嘔吐(9%)。進一步證實了圍手術(shù)期化療可顯著提高根治性手術(shù)切除率，及其根治術(shù)后的DFS 和OS。

以上兩項研究為可切除胃癌接受過有限的淋巴結(jié)清掃(D0 或D1)的根治性手術(shù)患者，提供了另外一項治療選擇即圍手術(shù)期化療。但研究中納入了胃癌、食管胃交接處癌和食管下段癌，此三者各有差異，因此將研究結(jié)果完全推及到所有胃癌患者似有欠妥。且這兩項研究術(shù)前化療后并未評價療效，而在術(shù)后輔助化療中仍繼續(xù)使用原方案，這使我們無法深入探究和比較術(shù)前化療和術(shù)后化療兩者在提高患者生存獲益方面的差別。

3 輔助放化療

關(guān)于輔助放化療在可切除性胃癌中的臨床應(yīng)用，最早報道于1979 年Dent 等［11］的隨機臨床研究。但關(guān)于放化療最早的幾個臨床試驗都未能證明其在可切除胃癌中的優(yōu)勢［11-13］。

2001 年美國西南腫瘤組(SWOG)報道的大型Ⅲ期隨機臨床試驗INT-0116［14］證實術(shù)后輔助放化療給D0、D1 根治術(shù)后患者帶來生存獲益。該試驗將556 例ⅠB ～Ⅳ期的胃或胃食管交接處腺癌患者進行隨機分組，分別為單純手術(shù)組(275 例)和術(shù)后同步放化療組(281 例)。放化療組接受每月1 個周期的靜脈化療(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)，共5 個周期，同時在第2、3周期聯(lián)合45 Gy 的同步放療。結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，放化療組的中位生存期延長(36 個月vs 27 個月)，3 年OS(50% vs 41%，P =0. 005)和3 年DFS(48% vs 31%，P ＜0. 001)明顯提高，局部復(fù)發(fā)率(19% vs 8%)和區(qū)域復(fù)發(fā)率(46% vs 28%)顯著降低，遠處轉(zhuǎn)移率無顯著差異(12% vs 14%)。然而，該試驗具有較高的(3 ～4 度)血液學毒性(54%)和胃腸道副反應(yīng)(33%)。放化療組僅有64%的患者完成治療，3 例(1%)患者死于化療引起的毒副反應(yīng)包括肺纖維化、心血管事件和骨髓抑制。中位隨訪7 年顯示，術(shù)后放化療組比單純手術(shù)組的無病生存時間(30 個月vs19 個月)和總生存時間(35 個月vs26 個月)明顯延長，同步放化療并沒有產(chǎn)生長期毒性反應(yīng)［15］。中位隨訪時間10 年以上，進一步顯示OS 和DFS 風險比分別為1.32(P=0.004)和1.51(P =0.001)，且并沒有觀察到遠期毒性的增加［16］。該方案已經(jīng)成為美國局部進展期胃癌的標準治療方案。但因該試驗超過90%的患者施行的是D0 或D1 根治術(shù)，故并不能證明放化療有助于改善D2 根治術(shù)后患者的遠期生存率。

那么對于D2 根治術(shù)后患者，術(shù)后輔助放化療可否進一步提高遠期療效?對此，韓國進行了多項臨床研究。2004 年Lim 等［17］報道了一項臨床Ⅱ期試驗，篩選出322 例符合INT-0116 入組條件的D2 術(shù)后患者，其中291 例患者完成INT-0116 方案的同步放化療。中位隨訪時間48 個月，中位生存時間60 個月，5年總生存時間62 個月，5 年OS、DFS 分別為62%、58%。術(shù)后復(fù)發(fā)中位時間16 個月，局部復(fù)發(fā)率僅為7%(吻合口、十二指腸吻合口、瘤床和殘胃的復(fù)發(fā))，區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為12% (放射野內(nèi)的淋巴區(qū)域復(fù)發(fā))，而在放射野內(nèi)的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率僅為16%，占全部復(fù)發(fā)者的35%。無因治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)死亡病例，3 級及以上胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率均較低。證實D2 術(shù)后同步放化療安全可耐受。2005 年Kim等［18］發(fā)表的多中心回顧性非隨機臨床研究擴大了樣本量，990 例符合INT-0116 入組條件者進入該研究，544 例進入D2 術(shù)后同步放化療組，治療方案同INT-0116，446 例進入單純D2 手術(shù)組。結(jié)果顯示，術(shù)后化放療組和單純手術(shù)組的中位總生存時間分別為95.3個月和62.6 個月(P=0.0200)，中位無復(fù)發(fā)生存時間分別為75.6 個月和52.7 個月(P=0.0160)，5 年RFS分別為54.5%和47.9%(P=0.0161)，5 年OS 分別為57.1%和51.0%(P =0.0198)，局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為14.9%和21.7%(P=0.0050)，兩組疾病進展模式均主要為遠處轉(zhuǎn)移。雖然這是一個非隨機的對照研究，但提示D2 術(shù)后同步放化療仍有可能進一步提高局部和長期療效。

在INT-0116 研究基礎(chǔ)上，何種化療方案最合適也存在爭議。2011 年美國報道的一項多中心隨機臨床實驗CALGB 80101［19］試圖通過增加聯(lián)合化療(用ECF方案替代INT-0116 的5-FU/CF)來提高術(shù)后放化療療效，然而結(jié)果并不理想。該研究歷時6 年多，共入組546 例患者。結(jié)果顯示，ECF 替代5-FU/CF 未能進一步改善生存條件，5 年OS(44% vs 41%)、中位生存時間(37.8 個月vs 36.6 個月)均無顯著差異，且增加了毒副反應(yīng)。故試圖通過增加化療力度來增加術(shù)后放化療療效的方法可能是行不通的。

2012 年韓國的一項針對D2 切除術(shù)后胃癌患者的Ⅲ期隨機臨床試驗ARTIST［20］將術(shù)后輔助放化療與輔助化療作了比較。該研究納入458 例胃癌D2 術(shù)后，分期為ⅠB ～Ⅳ(M0)期的患者，隨機分為XP 組(228 例)和XP/XRT/XP 組(230 例)。術(shù)后XP 組給予順鉑(60 mg/m2，第1 天)+卡培他濱(2 000 mg/m2，第1 ～14 天)化療，每3 周為1 個周期，共6 個周期;XP/XRT/XP 組先行2 個周期XP 方案化療，隨后予以卡培他濱(1 650 mg/(m2·d))+放療(45 Gy)共5 周，之后再行2 個周期XP 方案化療。XP 組和XP/XRT/XP 組分別有75.4%和81.7%的患者完成治療。中位隨訪時間為53.2 個月，XP 組和XP/XRT/XP 分別有72 例和55 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而兩組的3 年DFS (78.2% vs 74.2%)無顯著差異。然而，對396 例淋巴結(jié)陽性的患者進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，XP/XRT/XP 組3 年DFS 為77.5%，比XP 組的72.3%有所延長(P =0.0365)，表明淋巴結(jié)呈陽性的患者或可受益于術(shù)后同步放化療。在安全性方面，除了兩組的3 ～4 級粒細胞減少有差異外，其余數(shù)據(jù)相當。ARTIST 研究雖未證實術(shù)后放療對于D2術(shù)后患者有生存獲益，但是鑒于XP 方案良好的有效性和安全性，被2013 版NCCN 推薦用于D2 術(shù)后輔助化療。對于兩組在生存分析上無明顯差異的原因，考慮與入組患者ⅠB、Ⅱ期比率較高，本身預(yù)后良好，隨訪時間不夠長等因素相關(guān)，故該試驗的患者將會持續(xù)被觀察復(fù)發(fā)和生存數(shù)據(jù)。同時針對淋巴結(jié)陽性胃癌患者的ARTIST-Ⅱ研究正在積極策劃中。

目前荷蘭正在進行的Ⅲ期試驗CRITICS［21］結(jié)果值得期待。其設(shè)計建立在MAGIC 圍手術(shù)期化療和D1+手術(shù)基礎(chǔ)上，比較術(shù)后輔助化療和輔助放化療組間OS 和DFS 的差異。擬入組788 例可切除胃癌患者，給予3 個周期的ECC 方案(表柔比星+順鉑+卡培他濱)化療后行足夠的淋巴結(jié)清掃手術(shù)，術(shù)后再行3 個周期的ECC 方案化療或同步化放療(45 GY 放療+順鉑+卡培他濱)。這是西方胃癌治療模式相互融合借鑒的一項重要研究，但對東方國家意義并不顯著。

總之，放化療作為胃癌的輔助治療方法，能明顯改善可切除性胃癌患者的遠期生存率，但最佳的放化療方案仍有待業(yè)內(nèi)學者的進一步研究。

4 靶向治療

目前，靶向治療在晚期胃癌中取得一定進展，尤其是2009 年ASCO 會議上報道的ToGA 研究［22］，證實曲妥珠單抗聯(lián)合XP 方案能延長HER2 過表達胃癌患者的生存時間。Park 等［23］采用免疫組化(IHC)，雙銀強化原位雜交(SISH)和染色體17 著絲粒寡聚蛋白(CEP17)對2002 年-2006 年679 例胃癌術(shù)后輔助化療患者的HER2 狀態(tài)進行檢測，IHC2+或IHC3+，HER2/CEP17 比率≥2.0 為HER2+。結(jié)果顯示，IHC+(P = 0. 315)、SISH+(P = 0. 382)和HER2+(P =0.277)與RFS 無相關(guān)性。亞組分析發(fā)現(xiàn)，HER2+是晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)預(yù)后的不良指標(P=0.001)，而與早期患者(Ⅱ期)的預(yù)后無相關(guān)性(P =0.827)。多因素分析顯示，HER2+是獨立的預(yù)后指標(HR =1.709，P=0.023)。因此，曲妥珠單抗或可用于胃癌的輔助治療。但近期Oshima 等［24］研究卻沒得到曲妥珠單抗輔助治療的陽性結(jié)果。該研究入組183 例HER2+的Ⅱ/Ⅲ或Ⅳ期胃癌術(shù)后患者，采用S-1 聯(lián)合曲妥珠單抗的輔助化療。IHC3+或IHC2+并且FISH 檢測HER2 DNA 表達＞2.2 界定為HER2+。結(jié)果顯示，Ⅱ/Ⅲ期HER2+患者占20%，OS 與HER2 表達無相關(guān)性，Ⅳ期HER2+患者占22%，OS 與HER2 表達也無相關(guān)性。因此，對HER2+的Ⅱ/Ⅲ或Ⅳ期胃癌術(shù)后患者，能否應(yīng)用曲妥珠單抗進行輔助化療需要更多的Ⅲ期臨床研究進一步證實。此外，英國正在進行的MAGIC B［25］研究，依據(jù)MAGIC 的治療模式，重點比較不同化療方案(ECX 和ECX+貝伐單抗)之間的療效區(qū)別，且將納入標準改為胃癌和Siewert Ⅲ型胃食管結(jié)合部腺癌，減少了MAGIC 研究設(shè)計中的不足之處。該試驗初步的安全性結(jié)果表明兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，ECX 聯(lián)合貝伐單抗耐受性良好。其結(jié)果有望將分子靶向藥物擴展到胃癌圍手術(shù)期化療的臨床應(yīng)用中。

胃癌是較為復(fù)雜的疾病，其治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。胃癌術(shù)后的輔助治療尚未形成標準方案，總體來說，應(yīng)在術(shù)前準確分期、分型的基礎(chǔ)上，多學科協(xié)作，制定以手術(shù)為主的綜合治療方案，進行個體化治療。同時，在規(guī)范手術(shù)方式的基礎(chǔ)上，進一步研發(fā)新的化療藥物、優(yōu)化藥物組合、改進放療技術(shù)、積極探索生物靶向治療在胃癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用，從而開辟出胃癌術(shù)后輔助治療新的研究方向。

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