VEGF-C 及CD105 在胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用研究

董 鱗，燕善軍

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 蚌埠233000

胃癌是當(dāng)前危害人類生命健康的嚴(yán)重疾病之一。因此，研究胃癌的轉(zhuǎn)移與侵襲機(jī)制是進(jìn)一步找到有效治療的根本所在。新近研究［1-2］表明，VEGF-C 及CD105 與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

1 VEGF-C

1.1 VEGF-C 生物學(xué)特性 VEGF-C 首次發(fā)現(xiàn)于PC-3 前列腺腺癌細(xì)胞的上清液中。人VEGF-C 基因定位于4q34，可表達(dá)于含419 個(gè)氨基酸殘基的蛋白。VEGF-C 主要在淋巴結(jié)、心臟、胎盤、卵巢及小腸等中表達(dá)。VEGF-C 是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的淋巴管生成因子，在淋巴管生成及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。

1.2 VEGF-C 的功能

1.2.1 特異性促進(jìn)淋巴管生成:VEGF-C 作為一個(gè)特異性促進(jìn)淋巴管生成因子，其受體可以分為VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF-C 通過旁分泌的形式作用于VEGFR-3，VEGF-C/VEGFR3 相結(jié)合能刺激淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖和遷移。Karkkainen 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠VEGF-C 基因可導(dǎo)致小鼠胚胎時(shí)期死于水腫，盡管有淋巴系細(xì)胞分化發(fā)生，但無法出芽形成淋巴管系統(tǒng)，結(jié)果提示VEGF-C 是淋巴管生成必不可少的旁分泌因子。研究亦發(fā)現(xiàn)，VEGF-C 可促進(jìn)原有淋巴管增生遷移，從而與新生淋巴管連接、再通，致使腫瘤細(xì)胞易于侵入淋巴管。因此得出，VEGF-C/VEGFR-3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生中起著重要作用。

1.2.2 介導(dǎo)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移:傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為脈管內(nèi)皮細(xì)胞在介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中扮演著被動(dòng)角色，腫瘤細(xì)胞通過局部脈管轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官和淋巴結(jié)。然而，新近研究［4］發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性惡性腫瘤早期即有腫瘤細(xì)胞播散入循環(huán)。Skobe 等［5］將人乳腺癌細(xì)胞種植到裸鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)VEGF-C 的表達(dá)促進(jìn)了腫瘤內(nèi)部淋巴管生成、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Trojan 等［6］研究亦提示VEGF-C 在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。以上研究均提示VEGF-C 在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用，腫瘤轉(zhuǎn)移是在VEGF-C 介導(dǎo)下的主動(dòng)轉(zhuǎn)移。

1.3 VEGF-C 與胃癌的關(guān)系 VEGF-C 在胃癌組織中呈高水平表達(dá)［7］，并通過與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體VEGFR-3 結(jié)合，調(diào)節(jié)胃癌淋巴管轉(zhuǎn)移。研究［8-9］表明，VEGF-C 與胃癌腫瘤細(xì)胞淋巴管入侵和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。Onogawa 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C 的定量表達(dá)可用于胃癌患者術(shù)前對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷。VEGF-C 通過與VEGFR-3 特異性結(jié)合，促進(jìn)癌旁組織中淋巴管大量增生，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［11］。

研究［12］表明，VEGF-C 表達(dá)與胃癌患者預(yù)后相關(guān)。國外學(xué)者M(jìn)a 等［13］通過采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)來檢測VEGF-C 在胃癌患者肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中的表達(dá)，VEGF-C 陽性患者胃癌體積較陰性患者更大，VEGF-C陽性組生存率較陰性組明顯降低。

研究［14］亦發(fā)現(xiàn)，血清VEGF-C 水平測定在胃癌患者血清的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度及分期方面發(fā)揮著重要作用。越來越多的研究者已經(jīng)認(rèn)識到作為一種胃癌的生物學(xué)指標(biāo)，血清VEGF-C 對術(shù)前判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有一定的臨床價(jià)值。研究［15］發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的血清VEGF-C 濃度水平顯著升高，提示胃癌原發(fā)病灶與VEGF-C 血清濃度水平密切相關(guān)。胃癌及其轉(zhuǎn)移灶分泌的VEGF-C 是導(dǎo)致外周血清濃度水平升高的主要原因。因此，監(jiān)測外周血VEGF-C 濃度，將對胃癌的篩查及診斷有著重大的意義。

2 CD105

2.1 CD105 生物學(xué)特性 CD105 是應(yīng)用鼠抗人前B淋巴細(xì)胞單隆抗體44G4 在兒童白血病患者中首次發(fā)現(xiàn)的。人類CD105 編碼基因定位于9q34，成熟的CD105 多肽可編碼633 個(gè)氨基酸。CD105 主要表達(dá)于人的內(nèi)皮細(xì)胞表面，在活躍增生狀態(tài)的腫瘤組織等處的血管內(nèi)皮上可強(qiáng)表達(dá)。因此，CD105 是新生血管的標(biāo)志，并與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)密切相關(guān)［16-17］。

2.2 CD105 的功能

2.2.1 CD105 對TGF-β 的調(diào)節(jié)作用:TGF-β 是一種可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及遷移的多功能細(xì)胞因子，通過促進(jìn)VEGF 的表達(dá)發(fā)揮促血管生成作用，參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、腫瘤生長、細(xì)胞外基質(zhì)形成等。CD105是TGF-β 受體復(fù)合物的組成成分之一，具有參與抑制TGF-β 的生物學(xué)效應(yīng)。研究［18］表明，抑制人CD105 在內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白質(zhì)翻譯，能夠增強(qiáng)TGF-β 抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長及遷移。Morris 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，CD105 在系統(tǒng)性硬化病中表達(dá)升高，同時(shí)成纖維細(xì)胞中CD105 的過度表達(dá)可抑制TGF-β 的活性，結(jié)果同樣提示CD105抑制了TGF-β 的生物學(xué)效應(yīng)。

2.2.2 CD105 參與調(diào)節(jié)血管生成及重塑:CD105 參與血管生成，是實(shí)體腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。研究［20］發(fā)現(xiàn)，CD105 基因編碼的129/Ola 突變可導(dǎo)致遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張(HHT)，研究者發(fā)現(xiàn)，在CD105基因缺陷的小鼠中表現(xiàn)出HHT，證實(shí)了這一結(jié)論。研究［21］表明，CD105 在調(diào)節(jié)血管生成、血管重塑方面發(fā)揮著重要作用。

研究表明，CD105 是一種可能比CD34 更好的新生血管標(biāo)記物，其敏感性、準(zhǔn)確性均高于CD34。在增殖狀態(tài)的腫瘤組織新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，CD105 可高表達(dá)，然而，在正常組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞中無表達(dá)或者低表達(dá)。Wikstrom 等［22］研究發(fā)現(xiàn)CD105 主要在未成熟的血管表達(dá)。

2.3 CD105 與胃癌的關(guān)系 與傳統(tǒng)的診斷指標(biāo)相比，CD105 可獨(dú)立于腫瘤細(xì)胞本身，在絕大多數(shù)實(shí)體腫瘤中過表達(dá)。Sharma 等［23］研究認(rèn)為實(shí)體腫瘤微血管密度(MVD)值能夠預(yù)測實(shí)體腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，并與實(shí)體腫瘤的預(yù)后有關(guān)，在預(yù)測全身和局部腫瘤復(fù)發(fā)及生存率方面發(fā)揮重要作用。Akagi 等［24］研究結(jié)果提示，在結(jié)直腸腺瘤病情程度與CD105 標(biāo)記的MVD 值呈正相關(guān)，表明，CD105 可作為預(yù)測結(jié)直腸腺瘤癌變的早期預(yù)測指標(biāo)。Bodnar 等［25］利用CD105 來標(biāo)記喉鱗狀細(xì)胞癌MVD 值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中MVD 值顯著高于鄰近的正常黏膜，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;研究亦發(fā)現(xiàn)CD105 與喉鱗狀細(xì)胞癌的分期、轉(zhuǎn)移、增殖相關(guān)。Wikstrom 等［22］研究表明，CD105 標(biāo)記的MVD 值與Gleason 評分，前列腺癌局部腫瘤分級、轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)及患者的生存時(shí)間顯著相關(guān)，結(jié)果提示CD105可作為一種判斷前列腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)。CD105 可作為腫瘤診斷、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、判斷預(yù)后的早期指標(biāo)。

因此，通過測量CD105 標(biāo)記胃癌組織中的MVD值亦可有助于判斷胃癌浸潤轉(zhuǎn)移的潛能和評估胃癌的惡性程度。Koyama 等［26］通過檢測CD105 的陽性率來表示MVD 值，觀察胃癌切除術(shù)后MVD 值與胃癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，提示CD105 與胃癌的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。國內(nèi)研究［2］亦發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中CD105 標(biāo)記的MVD 值與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤深度顯著相關(guān)。國內(nèi)Ding等［27］研究提示，與CD34 相比，CD105 更能反映胃癌組織MVD 值，可以用CD105 來評價(jià)胃癌預(yù)后。文燦等［28］研究亦提示，CD105 與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后顯著相關(guān)。以上研究均提示，CD105 可作為胃癌診斷、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、判斷預(yù)后的有效指標(biāo)。

研究發(fā)現(xiàn)，血清CD105 在健康個(gè)體和癌癥患者中存在差異。Kopczynska 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清CD105 水平高于健康人，術(shù)后血清CD105 較術(shù)前降低。在惡性黑色素瘤患者、乳癌患者及多發(fā)性骨髓瘤患者［30］中，同樣發(fā)現(xiàn)血清CD105 的水平升高與其轉(zhuǎn)移程度一致。以上結(jié)果均提示，血清CD105 水平與腫瘤進(jìn)展過程之間有潛在聯(lián)系。但關(guān)于胃癌與血清CD105 的相關(guān)性仍少見報(bào)道，有待于進(jìn)一步研究。

3 展望

綜上所述，VEGF-C、CD105 與人類多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)，與胃癌的關(guān)系尤為密切。VEGF-C 通過促進(jìn)胃癌淋巴管生長、改變胃癌微循環(huán)，從而促進(jìn)胃癌的生長、轉(zhuǎn)移。CD105 作為血管標(biāo)志物，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系密切，在胃癌血管生長過程中發(fā)揮了重要的作用?？傊?，VEGF-C、CD105 的表達(dá)在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，檢測VEGF-C、CD105 的表達(dá)為胃癌轉(zhuǎn)移、判斷預(yù)后、選擇治療方案提供了理論依據(jù)，并在胃癌靶向治療中展現(xiàn)出了一定的臨床應(yīng)用前景。

［1］ Deguchi K，Ichikawa D，Soga K，et al. Clinical significance of vascular endothelial growth factors C and D and chemokine receptor CCR7 in gastric cancer［J］. Anticancer Res，2010，30(6):2361-2366.

［2］ Xu GP，Zhang L，Miao J，et al. Signincance of microVessel density and expressions of CDl05，CD31 in gastric carcinoma ［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2009，18(6):524-526.徐國萍，張林，苗杰，等. 微血管密度與CD105、CD31 在胃癌中的表達(dá)及意義［J］. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2009，18(6):524-526.

［3］ Karkkainen MJ，Haiko P，Sainio K，et al. Vascular endothelial growth factor C is required for sprouting of the first lymphatic vessels from embryonic veins［J］. Nat Immunol，2004，5(1):74-80.

［4］ Dadras SS，Lange-Asschenfeldt B，Velasco P，et al. Tumor lymphangiogenesis predicts melanoma metastasis to sentinel lymph nodes［J］. Mod Pathol，2005，18(9):1232-1242.

［5］ Skobe M，Hawighorst T，Jackson DG，et al. Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis［J］. Nat Med，2001，7(2):192-198.

［6］ Trojan L，Rensch F，Voss M，et al. The role of the lymphatic system and its specific growth factor，vascular endothelial growth factor C，for lymphogenic metastasis in prostate cancer ［J］. BJU Int，2006，98(4):903-906.

［7］ Shida A，F(xiàn)ujioka S，Kobayashi K，et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-C and -D in gastric carcinoma［J］. Int J Clin Oncol，2006，11(1):38-43.

［8］ Kigure W，F(xiàn)ujii T，Sutoh T，et al. The association of VEGF-C expression with tumor lymphatic vessel density and lymph node metastasis in patients with gastric cancer and gastrointestinal stromal tumor ［J］.Hepatogastroenterology，2013，60(122):277-280.

［9］ Feng LZ，Zheng XY，Li B，et al. Correlation between expression of S100A4，vascular endothelial growth factor C and D with lymph node metastasis and prognosis in gastric carcinoma［J］. Chin J Exp Surg，2012，29(3):381-384.馮聯(lián)忠，鄭雪勇，李斌，等. S100A4 和血管內(nèi)皮生長因子C、D 在胃癌組織中的表達(dá)及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系［J］. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2012，29(3):381-384.

［10］ Onogawa S，Kitadai Y，Amioka T，et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF-D in early gastric carcinoma:correlation with clinicopathological parameters ［J］. Cancer Lett，2005，226(1):85-90.

［11］ Kondo K，Kaneko T，Baba M，et al. VEGF-C and VEGF-A synergistically enhance lymph node metastasis of gastric cancer ［J］. Biol Pharm Bull，2007，30(4):633-637.

［12］ Wang X，Chen X，F(xiàn)ang J，et al. Overexpression of both VEGF-A and VEGF-C in gastric cancer correlates with prognosis，and silencing of both is effective to inhibit cancer growth ［J］. Int J Clin Exp Pathol，2013，6(4):586-597.

［13］ Ma J，Sawai H，Matsuo Y，et al. Interleukin-1alpha enhances angiogenesis and is associated with liver metastatic potential in human gastric cancer cell lines［J］. J Surg Res，2008，148(2):197-204.

［14］ Tsirlis TD，Kostakis A，Papastratis G，et al. Predictive significance of preoperative serum VEGF-C and VEGF-D，independently and combined with Ca19-9，for the presence of malignancy and lymph node metastasis in patients with gastric cancer［J］. J Surg Oncol，2010，102(6):699-703.

［15］ Villarejo-Campos P，Padilla-Valverde D，Martin RM，et al. Serum VEGF and VEGF-C values before surgery and after postoperative treatment in gastric cancer［J］. Clin Transl Oncol，2013，15(4):265-270.

［16］ Kuiper P，Hawinkels LJ，de Jonge-Muller ES，et al. Angiogenic markers endoglin and vascular endothelial growth factor in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors ［J］. World J Gastroenterol，2011，17(2):219-225.

［17］ Marioni G，Staffieri A，Hagen R，et al. Prognostic value of hypoxiainducible factors (angiogenin and endoglin)in open partial laryngectomies:uni-and multivariate analyses［J］. Am J Otolaryngol，2013，34(1):3-9.

［18］ Li C，Hampson IN，Hampson L，et al. CD105 antagonizes the inhibitory signaling of transforming growth factor beta1 on human vascular endothelial cells［J］. FASEB J，2000，14(1):55-64.

［19］ Morris E，Chrobak I，Bujor A，et al. Endoglin promotes TGF-beta/Smad1 signaling in scleroderma fibroblasts ［J］. J Cell Physiol，2011，226(12):3340-3348.

［20］ Bourdeau A，F(xiàn)aughnan ME，Letarte M. Endoglin-deficient mice，a unique model to study hereditary hemorrhagic telangiectasia ［J］.Trends Cardiovasc Med，2000，10(7):279-285.

［21］ Lopez-Novoa JM，Bernabeu C. The physiological role of endoglin in the cardiovascular system ［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299(4):H959-H974.

［22］ Wikstrom P，Lissbrant IF，Stattin P，et al. Endoglin (CD105)is expressed on immature blood vessels and is a marker for survival in prostate cancer［J］. Prostate，2002，51(4):268-275.

［23］ Sharma S，Sharma MC，Sarkar C. Morphology of angiogenesis in human cancer:a conceptual overview，histoprognostic perspective and significance of neoangiogenesis［J］. Histopathology，2005，46(5):481-489.

［24］ Akagi K，Ikeda Y，Sumiyoshi Y，et al. Estimation of angiogenesis with anti-CD105 immunostaining in the process of colorectal cancer development［J］. Surgery，2002，131(1 Suppl):S109-S113.

［25］ Bodnar M，Szylberg L，Kazmierczak W，et al. Evaluation of microvessel density (MVD)in laryngeal squamous cell carcinoma［J］.Przegl Lek，2012，69(10):726-730.

［26］ Koyama Y，Okayama H，Kumamoto K，et al. Overexpression of endoglin (CD105)is associated with recurrence in radically resected gastric cancer［J］. Exp Ther Med，2010，1(4):627-633.

［27］ Ding S，Li C，Lin S，et al. Comparative evaluation of microvessel density determined by CD34 or CD105 in benign and malignant gastric lesions［J］. Hum Pathol，2006，37(7):861-866.

［28］ Wen C，Yu HY，Guo GJ，et al. Expressions and clinical significances of CD105 in gastric carcinoma［J］. J Reg Anat Oper Surg，2011，20(3):234-236.文燦，余匯洋，郭光金，等. CD105 在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床意義［J］. 局解手術(shù)學(xué)雜志，2011，20(3):234-236.

［29］ Kopczynska E，Dancewicz M，Kowalewski J，et al. Influence of surgical resection on plasma endoglin (CD105)level in nonsmall cell lung cancer patients［J］. Exp Oncol，2012，34(1):53-56.

［30］ Tsirakis G，Pappa CA，Spanoudakis M，et al. Clinical significance of sCD105 in angiogenesis and disease activity in multiple myeloma［J］.Eur J Intern Med，2012，23(4):368-373.