老年人消化道動力異常及其機(jī)制研究進(jìn)展*

李小雯 鄭松柏

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科(200040)

消化道動力異常給消化內(nèi)科臨床實(shí)踐帶來了巨大的挑戰(zhàn)，據(jù)報道約35%～40%的老年人至少有一種嚴(yán)重程度不等的消化系統(tǒng)疾病，主要為消化道動力障礙性疾病，而消化道動力的增齡變化可能是這類疾病在老年人中高發(fā)的重要因素。本文對消化道包括口咽、食管、胃、小腸、結(jié)腸、直腸和肛管六個部位動力的增齡變化進(jìn)行概述，并從解剖學(xué)、組織學(xué)、神經(jīng)電生理等方面綜述其變化的潛在機(jī)制。

一、口咽

口咽是消化系統(tǒng)的第一道防線，吞咽為其重要功能之一。隨著年齡的增長，口咽部發(fā)生一系列與吞咽相關(guān)的動力異常，常導(dǎo)致吞咽功能改變，出現(xiàn)咽部殘留、咽部傳導(dǎo)時間延長等[1]。研究發(fā)現(xiàn)老年人咽部吞咽的刺激閾值較青年人顯著增高，青年人平均閾值為0.5 mL，而老年人是青年人的3～5倍[2]；青年人吞咽食團(tuán)后的咽部殘留(會厭谷和梨狀窩為主要易發(fā)生殘留部位)幾乎可完全清除，而老年人則并非如此，平均年齡為68歲的老年人，咽部殘留發(fā)生率為1%～13%[3]；增齡對口部殘留無影響，但顯著延長口部傳導(dǎo)、咽部傳導(dǎo)和咽部清除時間[3]。有研究[4]應(yīng)用流體熒光自顯影和計算機(jī)視頻圖像處理技術(shù)分析了老年人吞咽后咽部殘留的發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)無吞咽障礙但存在咽部殘留的老年人舌驅(qū)動力(tongue driving force, TDF)為(1.33±0.71) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，顯著低于無咽部殘留老年人的(2.18±0.82) mm Hg，而青年人為(1.94±1.12) mm Hg；咽部殘留組老年人的咽部收縮波幅亦顯著低于無咽部殘留組[(119±26) mm Hg對(145±20) mm Hg]，咽部縮短程度顯著大于無咽部殘留組(初始長度的15%±10%對30%±8%)。上述結(jié)果提示TDF和咽部收縮波幅降低以及咽部縮短是導(dǎo)致會厭谷和梨狀窩食物殘留的主要原因。

世界衛(wèi)生組織在2010年國際疾病和相關(guān)健康問題統(tǒng)計學(xué)分類(ICD-10)中將吞咽障礙列為一種常見而嚴(yán)重的消化道動力障礙性疾病[5]，文獻(xiàn)報道23%生活可自理的老年人和51%的住院老年人受到該病的影響。

二、食管

老年人食管動力障礙稱為“老年性食管”(presbyesoph-agus)，主要表現(xiàn)為上食管括約肌(UES)和下食管括約肌(LES)壓力降低[6-7]、食管壁順應(yīng)性降低[1]以及食管體部傳導(dǎo)性蠕動收縮能力降低[7]。

UES在防止食管-咽反流中起重要作用，非吞咽相關(guān)一過性UES松弛是食管-咽酸反流的主要發(fā)生機(jī)制[8]。研究表明老年人的UES靜息壓顯著低于青年人[(43±5) mm Hg對(71±8) mm Hg][6]，吞咽后UES前后徑開放幅度以及舌骨和甲狀軟骨前緣偏移均小于青年人[9]，這些變化與咽下食團(tuán)內(nèi)壓力增加密切相關(guān)，提示老年人咽部流出阻力增高。

LES為賁門上方食管下端約1～3 cm的高壓區(qū)，是阻止胃內(nèi)容物反流入食管的主要屏障，具有重要生理意義。研究[7]表明LES靜息壓隨年齡增長而降低，<49歲的青年人為15 mm Hg，>70歲的老年人僅為10.5 mm Hg。LES長度亦隨年齡增長而進(jìn)行性縮短，<30歲時為1.5 cm，>70歲時可縮短50%，且其長度縮短與食管異?；驘o效蠕動密切相關(guān)，<30歲時無效蠕動僅為30%，>70歲時無效蠕動可達(dá)50%；此外，增齡相關(guān)LES壓力降低和長度縮短尚與食管酸暴露增加有關(guān)，LES壓力每下降1 mm Hg，酸暴露增加0.3%[10]。增齡還可使食管體部蠕動收縮波幅降低，蠕動傳輸明顯減慢[7,11]，<49 歲的青年人LES上方5 cm處蠕動收縮波幅為114[58,142] mm Hg，>70歲的老年人僅為37[20,50] mm Hg，兩組傳輸時間分別為3.4[2.5,5.9] s和3.2[2.5,3.9] s。

關(guān)于老年人食管動力障礙發(fā)生機(jī)制的研究報道不多，推測可能與增齡引起的食管肌間神經(jīng)叢神經(jīng)細(xì)胞丟失有關(guān)[12]，青年人食管上端和下端神經(jīng)元計數(shù)分別為(887±388)/cm2和(1 267±535)/cm2，而老年人分別為(337±159)/cm2和(850±260)/cm2，分別較青年人下降62%和33%。增齡相關(guān)肌間神經(jīng)叢神經(jīng)細(xì)胞丟失可能是由細(xì)胞凋亡所致，而伴隨發(fā)生的神經(jīng)細(xì)胞體積增大[青年組對老年組: (514±257) μm2對(620±282) μm2]可能是機(jī)體維持食管神經(jīng)肌肉功能的代償性行為。

食管動力障礙是老年人發(fā)生胃食管反流病(GERD)、食管-咽反流、吞咽困難、誤吸等疾病的重要因素，老年人GERD發(fā)病率為7%～22%，且隨年齡增長呈上升趨勢。

三、胃

老年人的胃動力變化主要包括胃運(yùn)動功能減退和胃電活動減弱。有研究[13]通過胃電圖結(jié)合13C-乙酸呼氣試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)老年人餐后胃蠕動和收縮力降低，胃排空延遲，以低體力活動者為著。以放射性核素技術(shù)測定固體胃排空，老年和青年男性胃半排空時間(T1/2)分別為(195±75)min和(53±23) min[14]。以胃電圖測定胃電活動，可發(fā)現(xiàn)老年人胃電波幅較青年人顯著降低[15]；青年人和老年人餐后與餐前胃電波幅之比分別為4.36±1.5和0.74±0.21[13]；老年人基本胃電節(jié)律紊亂百分率亦明顯高于青年人(餐前：21.1%±3.2% 對1.9%±0.5%；餐后：24.6%±5.0%對2.4%±1.2%)[16]。

腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)是胃腸道內(nèi)在自主神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分，主要調(diào)節(jié)胃腸道功能。隨著年齡的增長，ENS發(fā)生一系列變化[17]，包括腸神經(jīng)元數(shù)量減少和Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICCs)丟失。胃運(yùn)動功能主要受副交感神經(jīng)支配，且主要為膽堿能神經(jīng)元(70%)。推測老年人胃排空延遲可能與自主神經(jīng)功能隨年齡增長而出現(xiàn)異常有關(guān)。自主神經(jīng)系統(tǒng)中膽堿能、腎上腺素能與5-羥色胺能神經(jīng)間的平衡隨年齡增長而發(fā)生變化，膽堿能神經(jīng)對胃動力的調(diào)節(jié)作用逐漸減弱，5-羥色胺能神經(jīng)的作用則相應(yīng)增強(qiáng)以部分代償其功能[18]。

ICCs是胃腸運(yùn)動的起搏細(xì)胞，位于環(huán)肌層、縱肌層以及腸肌叢神經(jīng)節(jié)邊緣，與胃腸神經(jīng)和平滑肌細(xì)胞一樣，在調(diào)控胃腸運(yùn)動方面起重要作用。現(xiàn)有資料表明ICCs至少有四種不同功能：產(chǎn)生胃腸道平滑肌傳播的慢波，調(diào)節(jié)膽堿能和硝基能神經(jīng)遞質(zhì)，通過釋放一氧化碳(CO)啟動平滑肌細(xì)胞膜電位梯度，參與胃平滑肌的機(jī)械傳導(dǎo)從而促進(jìn)胃排空。研究[19]發(fā)現(xiàn)胃ICC數(shù)量和體積均隨年齡增長而減小，青年人每視野ICC數(shù)量為6.8±0.7，而老年人僅為2.97±0.4，平均每10年減少12.9%；25歲時ICCs網(wǎng)絡(luò)體積占視野的1.03%，而70歲時僅占0.15%，平均每10年減少15.5%。

胃運(yùn)動功能減退以及胃電活動減弱、節(jié)律紊亂導(dǎo)致的胃排空延遲可能是老年人出現(xiàn)厭食和早飽癥狀、消化不良、胃輕癱的主要因素。消化科門診中20%～40%的老年人以“消化不良”主訴就診，并長期受相關(guān)癥狀困擾。

四、小腸

小腸運(yùn)動主要包括節(jié)段性收縮和蠕動，目前對小腸動力是否隨年齡增長而降低尚有爭議。一些研究表明小腸功能不受增齡影響[20]，老年人小腸收縮頻率降低、移行復(fù)合運(yùn)動(MMC)和集簇收縮減少，但整體運(yùn)動功能儲備良好[21]；亦有研究報道小腸傳輸時間隨年齡增長而縮短[22]。

增齡對小腸ENS的結(jié)構(gòu)和功能有明顯影響。65～84歲的老年人較之22～44歲的青年人，近端十二指腸前壁腸肌叢神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元數(shù)量減少16.5%，表現(xiàn)為部分神經(jīng)元細(xì)胞體缺失的“空神經(jīng)節(jié)”(empty ganglions)，但增齡并不引起神經(jīng)元體積的變化[23]。動物研究[24]顯示，由外源性卡巴膽堿(CCh)誘導(dǎo)的空腸平滑肌收縮無明顯年齡差異，老年組由電位刺激(EFS)誘導(dǎo)的空腸平滑肌收縮強(qiáng)于青年組，表明增齡并不減弱空腸膽堿能神經(jīng)的調(diào)控機(jī)制，但硝基能神經(jīng)的作用有所減弱。

上述增齡相關(guān)小腸神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元數(shù)量減少與小腸整體運(yùn)動功能儲備良好似有矛盾，兩者間的聯(lián)系有待更多研究加以闡明。

五、結(jié)腸

結(jié)腸運(yùn)動少而緩慢，主要包括袋狀往返運(yùn)動、節(jié)段性推進(jìn)運(yùn)動和蠕動。節(jié)段性運(yùn)動通常為單個或成群的低幅運(yùn)動，多數(shù)研究顯示老年人結(jié)腸傳輸時間延長[20]，青年人平均結(jié)腸傳輸時間為18.1 h，而老年人可達(dá)24.3 h，主要與餐中和餐后節(jié)段性運(yùn)動減少有關(guān)[25]。

有研究發(fā)現(xiàn)腸神經(jīng)叢神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)的比率隨年齡增長而降低，6月齡與27月齡大鼠近端結(jié)腸黏膜下神經(jīng)叢每神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元數(shù)量分別為4.4±0.18和3.4±0.09，遠(yuǎn)端結(jié)腸分別為3.2±0.08和2.8±0.09[26]，神經(jīng)元數(shù)量減少導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少、對信號的反應(yīng)減弱。以外源性CCh刺激老年狒狒的結(jié)腸平滑肌，發(fā)現(xiàn)其收縮能力較青年組降低，由EFS誘導(dǎo)的結(jié)腸平滑肌收縮亦弱于青年組，可能與結(jié)腸ENS和平滑肌膽堿能調(diào)節(jié)機(jī)制受損有關(guān)[24]。老年大鼠結(jié)腸 平滑肌對膽堿能神經(jīng)通路的EFS和外源性乙酰膽堿(ACh)的反應(yīng)性低于青年大鼠，其機(jī)制主要為腸肌叢神經(jīng)元細(xì)胞膜鈣通道活性降低、鈣離子內(nèi)流減少所致的ACh釋放減少而非合成減少[27]。有研究[28]顯示在老年大鼠中，由毒蕈堿受體激動劑誘導(dǎo)的結(jié)腸平滑肌收縮較成年大鼠增強(qiáng)，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶選擇性抑制劑或線粒體解偶聯(lián)劑可使胞內(nèi)Ca2+濃度增高、平滑肌收縮進(jìn)一步增強(qiáng)，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體鈣儲存的變化與老年人結(jié)腸平滑肌收縮異常有關(guān)。對早衰小鼠模型的研究[29]發(fā)現(xiàn)，增齡還可能導(dǎo)致腸平滑肌收縮蛋白如肌球蛋白表達(dá)降低。

與胃ICCs一樣，結(jié)腸肌間神經(jīng)叢ICCs數(shù)量和體積同樣隨年齡增長而減少，青年人每視野ICC數(shù)量為5.5±0.4，而老年人僅為1.3±0.2，平均每10年減少12.6%；升結(jié)腸和乙狀結(jié)腸ICCs網(wǎng)絡(luò)體積隨年齡增長而減小的幅度分別為平均每10年16.4%和10.7%[19]。由于ICCs具有起搏功能，其數(shù)量減少是結(jié)腸動力降低的重要原因之一。NO是胃腸道主要的非腎上腺素能非膽堿能抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，結(jié)腸肌間神經(jīng)叢釋放NO可通過介導(dǎo)降結(jié)腸平滑肌松弛而促進(jìn)結(jié)腸內(nèi)容物推進(jìn)，從而促進(jìn)結(jié)腸傳輸。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠結(jié)腸肌間神經(jīng)叢神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)的表達(dá)、合成和催化活性隨年齡增長而降低，老年大鼠nNOS mRNA表達(dá)水平較青年大鼠下調(diào)約70%，nNOS減少所致的NO合成減少可能是結(jié)腸傳輸隨年齡增長而減慢的原因之一[30]。以酪氨酸羥化酶(TH)抗體標(biāo)記腸肌叢交感神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，大鼠逐漸出現(xiàn)軸突、末梢腫脹等表現(xiàn)且TH陽性物質(zhì)密度降低，提示腸肌叢交感神經(jīng)分布退化可能與老年人結(jié)腸運(yùn)動功能降低有關(guān)[31]。

結(jié)腸動力異常是導(dǎo)致老年人慢傳輸型便秘的重要原因，便秘患病率隨年齡增長而增加，尤其是在70歲之后(50歲之前便秘患病率為2.6%～28.4%，70歲之后為7.7%～42.8%)。

六、直腸和肛管

與近端消化道相似，年齡增長對直腸肛管運(yùn)動同樣產(chǎn)生較大影響。女性增齡相關(guān)直腸肛管動力變化主要包括肛管靜息壓、肛管收縮壓和直腸順應(yīng)性降低，<41歲和>41歲的女性肛管靜息壓分別為(66.7±2.7) mm Hg和(58.4±4.4) mm Hg，肛管收縮壓分別為(150.4±9.3) mm Hg和(127.8±7.2) mm Hg[32]。

肛管外括約肌(EAS)為隨意肌，受脊神經(jīng)支配，肛管內(nèi)括約肌(IAS)則受ENS支配。有研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，IAS逐漸增厚[33]，其環(huán)肌層nNOS、P物質(zhì)(SP)陽性神經(jīng)纖維以及IAS下黏膜中的nNOS、SP、血管活性腸肽(VIP)陽性神經(jīng)纖維均顯著減少[34]；EAS雖無明顯增齡改變，但排便失禁的老年女性可見EAS變薄、肛管最大收縮壓降低、直腸對容量擴(kuò)張的敏感性增加等表現(xiàn)[33]。上述變化可能是老年人易發(fā)生排便失禁的原因之一。

此外，常見于老年人的焦慮、抑郁等精神心理異常亦為影響胃腸動力的重要因素，可通過腦-腸軸影響胃腸動力和感覺功能。

七、結(jié)語

在自然老化過程中，消化道發(fā)生一系列退行性改變，這些改變是老年人諸多消化道動力障礙性疾病發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)。口咽動力障礙導(dǎo)致食物咽部殘留；食管運(yùn)動功能異?？梢餑ERD、食管-咽反流等；胃蠕動、排空減慢可引起厭食、早飽等消化不良癥狀；老年人小腸運(yùn)動功能雖有減退，但整體代償良好；結(jié)腸收縮力降低和傳輸時間延長引起的慢傳輸型便秘是老年人較常見的疾??；直腸肛管括約肌壓力和順應(yīng)性的改變是老年人排便失禁的重要病理生理基礎(chǔ)。隨著社會的老齡化，臨床醫(yī)師將應(yīng)對越來越多的老年消化道動力障礙性疾病患者，然而文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究報道并不豐富，國內(nèi)相關(guān)研究更是少見，諸多問題有待進(jìn)一步研究闡明。因此，深入研究老年人消化道動力異常及其發(fā)生機(jī)制，對提高老年人消化道動力障礙性疾病的診治水平具有重要意義。

1 Bitar K, Greenwood-Van Meerveld B, Saad R, et al. Aging and gastrointestinal neuromuscular function: insights from within and outside the gut[J]. Neurogastroenterol Motil, 2011, 23 (6): 490-501.

2 Shaker R, Ren J, Zamir Z, et al. Effect of aging, position, and temperature on the threshold volume triggering pharyngeal swallows[J]. Gastroenterology, 1994, 107 (2): 396-402.

3 Cook IJ, Weltman MD, Wallace K, et al. Influence of aging on oral-pharyngeal bolus transit and clearance during swallowing: scintigraphic study[J]. Am J Physiol, 1994, 266 (6 Pt 1): G972-G977.

4 Dejaeger E, Pelemans W, Ponette E, et al. Mechanisms involved in postdeglutition retention in the elderly[J]. Dysphagia, 1997, 12 (2): 63-67.

5 World Health Organization. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. 10th Revision (ICD-10)[S]. 2010 Edition.

6 Shaker R, Ren J, Podvrsan B, et al. Effect of aging and bolus variables on pharyngeal and upper esophageal sphincter motor function[J]. Am J Physiol, 1993, 264 (3 Pt 1): G427-G432.

7 Nishimura N, Hongo M, Yamada M, et al. Effect of aging on the esophageal motor functions[J]. J Smooth Muscle Res, 1996, 32 (2): 43-50.

8 Szczesniak MM, Williams RB, Cook IJ. Mechanisms of esophago-pharyngeal acid regurgitation in human subjects[J]. PLoS One, 2011, 6 (7): e22630.

9 Kern M, Bardan E, Arndorfer R, et al. Comparison of upper esophageal sphincter opening in healthy asymptomatic young and elderly volunteers[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol, 1999, 108 (10): 982-989.

10 Lee J, Anggiansah A, Anggiansah R, et al. Effects of age on the gastroesophageal junction, esophageal motility, and reflux disease[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5 (12): 1392-1398.

11 Tack J, Vantrappen G. The aging oesophagus[J]. Gut, 1997, 41 (4): 422-424.

12 Meciano Filho J, Carvalho VC, de Souza RR. Nerve cell loss in the myenteric plexus of the human esophagus in relation to age: a preliminary investigation[J]. Gerontology, 1995, 41 (1): 18-21.

13 Shimamoto C, Hirata I, Hiraike Y, et al. Evaluation of gastric motor activity in the elderly by electrogastrography and the (13)C-acetate breath test[J]. Gerontology, 2002, 48 (6): 381-386.

14 Brogna A, Loreno M, Catalano F, et al. Radioisotopic assessment of gastric emptying of solids in elderly subjects[J]. Aging Clin Exp Res, 2006, 18 (6): 493-496.

15 Yamamoto T, Matsuura Y, Takada H, et al. Electrogastro-graphy in the elderly and effect of hot stupes on the solar plexus (Article in Japanese)[J]. Nihon Eiseigaku Zasshi, 2011, 66 (1): 71-76.

16 Thor PJ, Kolasińska-Kloch W, Pitala A, et al. The influence of aging on autonomic nervous system activity and gastric myoelectric activity in humans (Article in Polish)[J]. Folia Med Cracov, 1999, 40 (3-4): 53-62.

17 Saffrey MJ. Cellular changes in the enteric nervous system during ageing[J]. Dev Biol, 2013, 382 (1): 344-355.

18 Lazebnik LB, Lychkova A, Khomeriki SG. Characteristics of neurohumoral regulation of stomach in aging (Article in Russian)[J]. Eksp Klin Gastroenterol, 2010 (12): 73-77.

19 Gomez-Pinilla PJ, Gibbons SJ, Sarr MG, et al. Changes in interstitial cells of cajal with age in the human stomach and colon[J]. Neurogastroenterol Motil, 2011, 23 (1): 36-44.

20 Britton E, McLaughlin JT. Ageing and the gut[J]. Proc Nutr Soc, 2013, 72 (1): 173-177.

21 Firth M, Prather CM. Gastrointestinal motility problems in the elderly patient[J]. Gastroenterology, 2002, 122 (6): 1688-1700.

22 Graff J, Brinch K, Madsen JL. Gastrointestinal mean transit times in young and middle-aged healthy subjects[J]. Clin Physiol, 2001, 21 (2): 253-259.

23 Mandic' P, Lestarevi S, Filipovi T, et al. Age-related structural changes in the myenteric nervous plexus ganglion along the anterior wall of the proximal human duodenum -- a morphometric analysis[J]. Vojnosanit Pregl, 2013, 70 (2): 177-181.

24 Tran L, Greenwood-Van Meerveld B. In a non-human primate model, aging disrupts the neural control of intestinal smooth muscle contractility in a region-specific manner[J]. Neurogastroenterol Motil, 2014, 26 (3): 410-418.

25 Sarosiek I, Selover KH, Katz LA, et al. The assessment of regional gut transit times in healthy controls and patients with gastroparesis using wireless motility technology[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 31 (2): 313-322.

26 Phillips RJ, Pairitz JC, Powley TL. Age-related neuronal loss in the submucosal plexus of the colon of Fischer 344 rats[J]. Neurobiol Aging, 2007, 28 (7): 1124-1137.

27 Roberts D, Gelperin D, Wiley JW. Evidence for age-associated reduction in acetylcholine release and smooth muscle response in the rat colon[J]. Am J Physiol, 1994, 267 (4 Pt 1): G515-G522.

28 Lopes GS, Ferreira AT, Oshiro ME, et al. Aging-related changes of intracellular Ca2+ stores and contractile response of intestinal smooth muscle[J]. Exp Gerontol, 2006, 41 (1): 55-62.

29 Asuzu DT, Hayashi Y, Izbeki F, et al. Generalized neuromuscular hypoplasia, reduced smooth muscle myosin and altered gut motility in the klotho model of premature aging[J]. Neurogastroenterol Motil, 2011, 23 (7): e309-e323.

30 Takahashi T, Qoubaitary A, Owyang C, et al. Decreased expression of nitric oxide synthase in the colonic myenteric plexus of aged rats[J]. Brain Res, 2000, 883 (1): 15-21.

31 Phillips RJ, Rhodes BS, Powley TL. Effects of age on sympathetic innervation of the myenteric plexus and gastrointestinal smooth muscle of Fischer 344 rats[J]. Anat Embryol (Berl), 2006, 211 (6): 673-683.

32 Fox JC, Fletcher JG, Zinsmeister AR, et al. Effect of aging on anorectal and pelvic floor functions in females[J]. Dis Colon Rectum, 2006, 49 (11): 1726-1735.

33 Lewicky-Gaupp C, Hamilton Q, Ashton-Miller J, et al. Anal sphincter structure and function relationships in aging and fecal incontinence[J]. Am J Obstet Gynecol, 2009, 200 (5): 559.e1-5.

34 Wang C, Houghton MJ, Gamage PP, et al. Changes in the innervation of the mouse internal anal sphincter during aging[J]. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25 (7): e469-e477.