英夫利西單抗治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究

邢 慧 楊曉嵐 宋艷燕 孔晨爽

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科1(150001) 黑龍江省大興安嶺地區(qū)人民醫(yī)院腔鏡室2

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種慢性非特異性結(jié)直腸炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前觀點認(rèn)為是由遺傳、環(huán)境、感染、腸道菌群、免疫、心理等多種因素相互影響、相互作用所致。多數(shù)UC患者的臨床類型為慢性復(fù)發(fā)型，病程長，病情反復(fù)發(fā)作，取得長期臨床緩解的難度大，給患者和臨床工作者帶來很大困擾。

目前臨床上用于治療UC的傳統(tǒng)藥物包括氨基水楊酸(ASA)制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，多數(shù)患者經(jīng)上述藥物治療后病情可獲好轉(zhuǎn)，但有小部分患者對這些藥物不敏感或不耐受，病情遷延不愈，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。近年來，生物制劑的出現(xiàn)給難治性UC患者帶來了希望。本文通過回顧性分析哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的12例應(yīng)用生物制劑英夫利西單抗(infliximab)治療的難治性UC患者的臨床資料，旨在明確該制劑對難治性UC的臨床療效。

對象與方法

一、研究對象

收集2012年12月至2014年1月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療，因常規(guī)藥物療效不佳而單獨使用英夫利西單抗治療的難治性UC患者12例，其中男8例，女4例，年齡24～57歲，病程0.5～10年。入組患者均有腹瀉、黏液膿血便、腹痛、里急后重、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，結(jié)腸鏡檢查顯示7例病變累及全結(jié)腸，5例病變位于乙狀結(jié)腸和直腸，病變部位黏膜存在不同程度的水腫、糜爛、充血和潰瘍，診斷符合2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制訂的UC診斷標(biāo)準(zhǔn)以及激素?zé)o效(7例)或激素依賴(5例)標(biāo)準(zhǔn)[1]。應(yīng)用改良Mayo評分系統(tǒng)評估UC活動性，中度活動4例(6～10分)，重度活動8例(11～12分)，無臨床緩解(≤2分)和輕度活動(3～5分)患者。

二、治療方法和療效評估

患者簽署知情同意書后，于第0、2、6周以及之后每隔8周給予英夫利西單抗(商品名：類克，100 mg/支，瑞士Cilag AG) 5 mg/kg靜脈輸注一次，每次輸注時間約為3 h。每次用藥后均應(yīng)用改良Mayo評分系統(tǒng)評估UC活動性，以評價英夫利西單抗的臨床療效。有效定義為評分相對于基線值降幅≥30%以及≥3分，且便血評分降幅≥1分或該項評分為0或1分[1]。觀察治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件，組間比較采用行×列表χ2檢驗或Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

12例患者均完成英夫利西單抗注射治療并隨訪38周，治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，腹瀉、腹痛、發(fā)熱等癥狀明顯緩解，黏液膿血便消失。有2例患者分別于療程第10周和第12周出現(xiàn)病情反復(fù)，表現(xiàn)為再次出現(xiàn)腹瀉、血便等癥狀，CRP升高，予提前用藥，并將劑量調(diào)整至7.5 mg/kg，后續(xù)治療劑量維持7.5 mg/kg，用藥時間間隔改為6周，療效明顯。6周、22周和38周有效率分別為66.7%、83.3%和91.7%，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 12例難治性UC患者英夫利西單抗療效比較n(%)

討 論

隨著社會壓力的不斷增大和生活方式的改變，近年來我國UC就診人數(shù)明顯增加[1]，傳統(tǒng)治療藥物ASA制劑、激素和免疫抑制劑已不能滿足部分難治性UC患者的治療需求，這部分患者的治療問題成為困擾臨床工作者的難題。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種作用廣泛的促炎細(xì)胞因子，主要由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，在炎癥性腸病(IBD)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)中居主導(dǎo)地位。其可刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，使單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等在炎癥局部聚集、活化，分泌TNF-α以及其他炎癥因子，刺激各種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，形成放大的級聯(lián)式炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致一系列組織細(xì)胞損傷、壞死，在IBD的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。TNF-α抑制劑可通過有效抑制TNF-α而控制炎癥反應(yīng)進(jìn)程，其研發(fā)和臨床推廣應(yīng)用無疑為IBD的治療帶來了希望。

目前上市的TNF-α抑制劑主要有依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗，其中英夫利西單抗投入臨床應(yīng)用的時間較早，在風(fēng)濕性疾病方面已獲得系統(tǒng)、完善的臨床療效和不良反應(yīng)觀察結(jié)果。英夫利西單抗為人工合成的TNF-α單克隆抗體，能高度特異性地結(jié)合可溶性TNF-α，中和單核巨噬細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面的膜結(jié)合型TNF-α以及血漿中游離的TNF-α[2]；此外，英夫利西單抗還可通過補(bǔ)體激活途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等炎性細(xì)胞凋亡，起到“清洗”黏膜中浸潤的炎性細(xì)胞的作用[3]，而這兩種細(xì)胞均可分泌TNF-α。上述兩種途徑可有效減少體內(nèi)TNF-α含量，從而抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，控制UC進(jìn)程。英夫利西單抗用于治療激素?zé)o效的重度活動期UC的短期療效已被證實[2]，但存在發(fā)生機(jī)會性感染的風(fēng)險，尤其是在與免疫抑制劑聯(lián)用時，此外抗英夫利西單抗抗體的形成可導(dǎo)致臨床療效降低，并增加輸液反應(yīng)的發(fā)生概率[4]。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布的報告指出，在環(huán)孢素禁忌或不適用的情況下，推薦英夫利西單抗作為重度活動期UC急性加劇的治療選擇，使用前應(yīng)仔細(xì)評估可能的風(fēng)險和獲益[5]。我國IBD診治共識推薦，對于激素、免疫抑制劑治療無效或激素依賴或不能耐受激素、免疫抑制劑治療的UC患者，可考慮使用英夫利西單抗治療[1]。

本研究觀察了12例難治性(激素?zé)o效或激素依賴)中、重度活動期UC患者應(yīng)用英夫利西單抗治療的療效和安全性，結(jié)果顯示所有患者臨床表現(xiàn)均有不同程度的改善，腹瀉、腹痛、發(fā)熱等癥狀緩解，黏液膿血便消失，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；6周、22周和38周有效率分別為66.7%、83.3%和91.7%，證實英夫利西單抗對難治性UC療效較好，具有臨床應(yīng)用價值。本研究的局限性主要在于樣本量小、隨訪時間短，后續(xù)擬開展多中心、大樣本研究，并延長隨訪期，以進(jìn)一步明確生物制劑英夫利西單抗對UC的臨床療效，以期為難治性UC治療藥物的選擇提供依據(jù)。

1 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (12): 763-781.

2 馮楠，戈之錚. 英夫利昔單抗在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用[J]. 國際消化病雜志, 2008, 28 (4): 273-276.

3 D’Haens G. Anti-TNF-alpha treatment strategies: results and clinical perspectives[J]. Gastroenterol Clin Biol, 2009, 33 Suppl 3: S209-S216.

4 Hoentjen F, van Bodegraven AA. Safety of anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease[J]. World J Gastroenterol, 2009, 15 (17): 2067-2073.

5 Bryan S, Andronis L, Hyde C, et al. Infliximab for the treatment of acute exacerbations of ulcerative colitis[J]. Health Technol Assess, 2010, 14 Suppl 1: 9-15.