白藜蘆醇在炎癥性腸病中的研究進(jìn)展*

李 平 林 琳

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(210029)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類(lèi)病因不明的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。目前普遍認(rèn)為IBD的發(fā)病是感染、免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素綜合作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制可概括為：環(huán)境因素作用于遺傳易感者，引起腸道免疫反應(yīng)亢進(jìn)。針對(duì)上述發(fā)病機(jī)制，目前臨床上治療IBD的主要方法為抗炎和免疫調(diào)節(jié)。

白藜蘆醇(resveratrol, RSV)作為一種提取自紅葡萄酒的天然多酚類(lèi)化合物，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等多種生物學(xué)活性，可在多個(gè)系統(tǒng)的疾病中發(fā)揮積極作用。RSV在IBD中的應(yīng)用是近十年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一，可能作為新型IBD輔助治療藥物[1]。本文就RSV在IBD中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、IBD的發(fā)病機(jī)制和臨床治療

1. 發(fā)病機(jī)制：除感染、遺傳、環(huán)境因素外，免疫因素一直被認(rèn)為在IBD的發(fā)生中起極為重要的作用，廣為接受的理論是在遺傳易感宿主中，黏膜免疫與腸道菌群之間的平衡被破壞，腸上皮屏障功能障礙以及黏膜免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的過(guò)量促炎細(xì)胞因子、黏附分子、活性氧代謝物等進(jìn)一步加劇免疫反應(yīng)紊亂，導(dǎo)致組織損傷[2]。

黏膜免疫缺陷是IBD發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是IBD時(shí)腸道內(nèi)眾多免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因誘導(dǎo)表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子，可促進(jìn)多種促炎介質(zhì)基因表達(dá)，影響炎癥進(jìn)程[3]。一氧化氮(NO)是一種重要的生物學(xué)介質(zhì)，可調(diào)節(jié)多種胃腸黏膜基本功能，如維持足夠的灌注量、調(diào)節(jié)微血管和上皮通透性、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等[4]。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成的限速酶，分為組成性(cNOS)和誘導(dǎo)性(iNOS)兩種，其中iNOS在炎癥狀態(tài)下可催化合成大量NO，且合成的NO持續(xù)作用時(shí)間最長(zhǎng)?，F(xiàn)有證據(jù)表明iNOS合成的NO參與了UC時(shí)炎癥反應(yīng)的起始和維持，活動(dòng)性UC患者腸黏膜中NOS活性增強(qiáng)、NO合成增多，導(dǎo)致黏膜血管擴(kuò)張、通透性增加、動(dòng)力障礙和組織損傷[4-6]。

2. 臨床治療：針對(duì)IBD的發(fā)病機(jī)制，目前其治療方法主要為抗炎和免疫調(diào)節(jié)，治療目的是控制癥狀，維持緩解，預(yù)防復(fù)發(fā)。臨床常用藥物包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗菌藥物、生物制劑[如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體英夫利西單抗]，其中氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素可抑制NF-κB活性，而生物制劑主要是針對(duì)在IBD發(fā)生過(guò)程中起重要作用的細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體，通過(guò)阻斷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制炎癥反應(yīng)。

臨床上針對(duì)IBD并發(fā)癥的藥物很少，尤其是對(duì)于CD患者。反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥和組織過(guò)度修復(fù)造成腸壁纖維化和腸腔狹窄，常并發(fā)瘺管、腸梗阻，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?？寡缀兔庖咭种苿﹥H針對(duì)病因治療，不能改變疾病的自然進(jìn)程和阻斷上述并發(fā)癥。雖有報(bào)道抗菌藥物如甲硝唑、喹諾酮類(lèi)對(duì)CD瘺管有一定療效，但迄今尚無(wú)較理想的藥物能控制纖維化。對(duì)于嚴(yán)重纖維化狹窄的CD患者，最終只能采取手術(shù)切除。

二、RSV的一般特性和作用

RSV是從紅葡萄酒中提取得到的一種天然多酚類(lèi)化合物，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為順式和反式兩種，發(fā)揮作用的主要是反式結(jié)構(gòu)，是紅葡萄酒抗氧化、抗衰老作用最重要的功效成分。此外，RSV還是NAD+依賴(lài)的組蛋白去乙?；窼IRT1(silent mating type information regulation-1)激動(dòng)劑，可通過(guò)激活SIRT1發(fā)揮模擬熱量限制、改善健康水平、干預(yù)衰老進(jìn)程的作用。臨床前和臨床研究證實(shí)，RSV能阻斷或延緩多種年齡相關(guān)疾病的進(jìn)程，如癌癥、冠心病、神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病)、糖尿病、肺部疾病等，發(fā)揮對(duì)心臟、神經(jīng)等的保護(hù)作用。眾多細(xì)胞和動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)研究亦表明RSV具有抗衰老、抗腫瘤(化學(xué)預(yù)防)、抗炎、抗氧化特性。現(xiàn)階段，RSV僅作為膳食補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)品、保健品上市，富含RSV的食物被推薦用于緩解心血管疾病、降低血脂、延緩衰老等[7-8]。

除上述作用外，RSV的抗纖維化作用亦逐漸受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)RSV具有抗心肌纖維化作用[9]，其在腎[10]、肺[11]、肝纖維化[12]中的作用亦有研究報(bào)道。近十年來(lái)，RSV在IBD中的作用引起廣泛關(guān)注。RSV在IBD中的作用主要包括抗炎和抗纖維化兩個(gè)方面，而炎癥與纖維化過(guò)程又是密不可分的，兩者間存在相互作用，如炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)可通過(guò)TGF-β/Smad信號(hào)通路參與纖維化過(guò)程。

三、RSV在IBD中的作用

1. 抗炎作用：RSV主要通過(guò)抑制炎癥信號(hào)通路發(fā)揮非特異性抗炎作用。盡管體內(nèi)炎癥信號(hào)錯(cuò)綜復(fù)雜，但尚未見(jiàn)RSV具有免疫抑制作用的報(bào)道。

已證實(shí)NF-κB活化在IBD炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，因此抑制NF-κB活性是IBD抗炎治療的重要策略之一。各種刺激因素如氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-6、TNF-α]、細(xì)菌、病毒等均能使NF-κB易位進(jìn)入胞核并活化[13]；此外，NF-κB活性尚受到SIRT1去乙酰化作用的調(diào)節(jié)。SIRT1能與NF-κB的RelA/p65亞基相互作用，使之在Lys310位點(diǎn)去乙酰化而抑制其轉(zhuǎn)錄活性[14]。因此，RSV作為SIRT1激動(dòng)劑，能通過(guò)激活SIRT1、進(jìn)而抑制NF-κB活性而發(fā)揮抗炎作用。2010年Singh等[15]報(bào)道，在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，SIRT1表達(dá)降低，NF-κB活性增高，而給予RSV能顯著逆轉(zhuǎn)上述改變，證實(shí)RSV可通過(guò)上調(diào)結(jié)腸免疫細(xì)胞中的SIRT1表達(dá)、進(jìn)而抑制NF-κB活性而發(fā)揮對(duì)結(jié)腸炎的保護(hù)作用。

NO在UC炎癥過(guò)程中起雙重作用，即既有保護(hù)作用，又有殺傷毒性和促炎作用。在炎癥初期，NO可抑制活化的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞功能，并能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同時(shí)抑制髓過(guò)氧化物酶活性，保護(hù)上皮屏障，促進(jìn)上皮修復(fù)。隨著炎癥的發(fā)展，大量NO一方面通過(guò)伴隨產(chǎn)生的自由基損傷組織，另一方面啟動(dòng)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，抑制靶細(xì)胞DNA復(fù)制，或介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低靶細(xì)胞內(nèi)cAMP/cGMP比例，激活自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK細(xì)胞)，直接增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。如上述作用過(guò)強(qiáng)，可造成正常組織損傷。早在1999年即有文獻(xiàn)報(bào)道，在經(jīng)脂多糖(LPS)激活的巨噬細(xì)胞中，RSV能下調(diào)NF-κB活性，從而顯著抑制iNOS表達(dá)和NO產(chǎn)生[16]。2000年Chan等[17]對(duì)活化巨噬細(xì)胞的研究再次證實(shí)RSV對(duì)iNOS活性和NO產(chǎn)生具有抑制作用。2007年Ergün等[18]報(bào)道，在大鼠壞死性小腸結(jié)腸炎模型中，腸內(nèi)給予RSV能顯著降低腸上皮內(nèi)iNOS活性并減輕腸黏膜損傷，維持黏膜結(jié)構(gòu)的完整性。2009年Youn等[19]報(bào)道，在DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，口服RSV能抑制iNOS表達(dá)以及NF-κB、STAT3和ERK活化，進(jìn)而影響下游促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，減輕炎癥損傷。

總結(jié)上述研究結(jié)果，RSV對(duì)IBD的抗炎作用與抑制NF-κB活性密不可分，可通過(guò)抑制NF-κB活性而降低iNOS表達(dá)和NO產(chǎn)生。

環(huán)氧合酶-2(COX-2)是一種在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用的誘導(dǎo)酶，是參與IBD發(fā)生、發(fā)展的重要炎癥介質(zhì)之一。氨基水楊酸制劑治療IBD的作用機(jī)制之一即為抑制COXs和5-脂氧合酶(5-LOX)，從而抑制花生四烯酸催化合成前列腺素(PGs)。2004年Martín等[20]首次在急性結(jié)腸炎動(dòng)物模型中證實(shí)了RSV的保護(hù)作用。該研究發(fā)現(xiàn)，在三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的大鼠急性結(jié)腸炎模型中，給予RSV可通過(guò)抑制氧化損傷和刺激凋亡而減輕炎癥損傷，RSV能降低結(jié)腸黏膜COX-2表達(dá)和PGD2含量，但對(duì)具有黏膜保護(hù)作用的PGE2含量增高無(wú)明顯影響。2006年該研究小組進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)RSV亦能減輕大鼠TNBS慢性結(jié)腸炎模型的炎癥損傷，其可減輕氧化損傷，使降低的結(jié)腸黏膜PGE2含量恢復(fù)至基線水平，抑制COX-2和NF-κB p65表達(dá)，并誘導(dǎo)結(jié)腸細(xì)胞凋亡[21]。

2. 抗纖維化作用：除抗炎作用外，RSV在IBD中還具有抗纖維化作用。腸壁纖維化、腸腔狹窄為CD常見(jiàn)并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制與其他系統(tǒng)或器官的纖維化類(lèi)似，主要是由腸道慢性透壁性炎癥以及間質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子與局部浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞相互作用，引起間質(zhì)細(xì)胞增生和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積所致[22]。RSV在其他臟器中的抗纖維化作用已有一些報(bào)道[9-12]，關(guān)于RSV抗腸壁纖維化的研究則較少。2012年有兩篇文獻(xiàn)分別報(bào)道了RSV在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平的抗腸壁纖維化作用。Garcia等[23]以RSV干預(yù)體外分離培養(yǎng)的正常大鼠結(jié)腸平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)RSV能阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而減少平滑肌細(xì)胞數(shù)量，并使細(xì)胞中的Ⅰ型膠原蛋白和Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA表達(dá)顯著下調(diào)；此外，RSV尚能阻斷TGF-β1和胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)刺激引起的細(xì)胞增殖和膠原合成。Rahal等[24]發(fā)現(xiàn)在肽聚糖-多糖誘導(dǎo)的大鼠CD模型中，RSV能降低促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1)、Ⅰ、Ⅲ型前膠原和IGF-Ⅰ mRNA表達(dá)。兩項(xiàng)研究結(jié)果均提示RSV對(duì)IBD具有抗纖維化作用。

四、飲食補(bǔ)充RSV的實(shí)驗(yàn)研究

2009年Larrosa等[25]進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)予大鼠每日補(bǔ)充飲食劑量的RSV(1 mg/kg，人類(lèi)等效劑量)，連續(xù)25 d，最后5 d以DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎，結(jié)果顯示RSV能增加腸道有益菌數(shù)量，保護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)，并降低結(jié)腸黏膜PGE2、COX-2、前列腺素E合酶(PGES)、NO含量，表明服用富含RSV的營(yíng)養(yǎng)品即可對(duì)腸道炎癥產(chǎn)生保護(hù)作用。2010年Sánchez-Fidalgo等[26]亦報(bào)道，予小鼠飲食補(bǔ)充RSV(20 mg/kg) 30 d，繼以DSS誘導(dǎo)急性結(jié)腸炎并進(jìn)展至慢性期，與未補(bǔ)充RSV的模型小鼠相比，RSV組小鼠臨床癥狀顯著減輕，疾病活動(dòng)指數(shù)和炎癥評(píng)分改善，死亡率降低，促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β表達(dá)持續(xù)下調(diào)，抗炎細(xì)胞因子IL-10表達(dá)持續(xù)上調(diào)，PGES1、COX-2、iNOS表達(dá)均降低。然而，RSV進(jìn)入機(jī)體后即被快速代謝分解，到達(dá)結(jié)腸黏膜發(fā)揮作用的RSV顯著減少，對(duì)結(jié)腸黏膜的保護(hù)作用減弱，用于IBD的治療有一定局限性。2010年Larrosa等[27]應(yīng)用小鼠DSS結(jié)腸炎模型，探討了RSV前體藥物的作用，結(jié)果顯示極低劑量的RSV前體藥物即能預(yù)防結(jié)腸炎癥狀并顯著改善疾病活動(dòng)度，其作用機(jī)制包括：①防止RSV快速代謝，使更多的RSV到達(dá)結(jié)腸黏膜；②恢復(fù)黏膜屏障功能，預(yù)防腹瀉，促進(jìn)到達(dá)結(jié)腸黏膜的RSV發(fā)揮作用。

五、總結(jié)與展望

IBD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及微生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)等多個(gè)學(xué)科。研究IBD發(fā)病機(jī)制的目的在于尋求特異性藥物以阻斷疾病進(jìn)程，或從根本上預(yù)防其發(fā)生，針對(duì)IBD并發(fā)癥的治療亦逐漸受到重視。

綜上所述，RSV在IBD中的作用主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一方面是抗炎，主要是非特異性抗炎作用，RSV可通過(guò)影響NF-κB活性降低促炎細(xì)胞因子以及NO、COX-2等其他炎癥介質(zhì)表達(dá)。除RSV外，還有很多多酚類(lèi)化合物具有減輕IBD炎癥損傷的作用，如四羥反式茋(piceatannol)[19]。另一方面是抗纖維化作用，RSV可抑制促纖維化因子TGF-β1、IGF-Ⅰ表達(dá)和細(xì)胞外基質(zhì)合成，具體分子機(jī)制尚不清楚，相關(guān)研究報(bào)道亦較少。RSV作為SIRT1激動(dòng)劑，是否能以及如何通過(guò)激活SIRT1及其下游信號(hào)通路發(fā)揮抗纖維化作用，有待進(jìn)一步研究。此外，RSV還具有抑制由IGF-Ⅰ誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲以及由表皮生長(zhǎng)因子(EGF)誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)的作用[28-29]。近年研究表明，EMT也是腸壁纖維化時(shí)成纖維細(xì)胞的重要來(lái)源之一，可能參與了腸壁纖維化的形成[30]。因此，RSV是否能通過(guò)抑制腸上皮細(xì)胞發(fā)生EMT而抑制纖維化進(jìn)程亦為后續(xù)研究的方向。深入探討RSV在IBD中的抗炎、抗纖維化作用及其機(jī)制，將為其在IBD臨床治療中的應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)，并為相關(guān)新藥的開(kāi)發(fā)提供新思路。

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