我國酒精性脂肪肝病的研究進(jìn)展

賈 艷，付怡靜，劉曉陽，楊國慶

河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 1.農(nóng)業(yè)部動(dòng)物生化與營養(yǎng)重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室;2.生命科學(xué)學(xué)院動(dòng)物基因工程實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州450002;3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

酒精性脂肪肝病(alcohol fatty liver disease，AFLD)是指由于大量飲酒所導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積量超過肝濕重的5%，或者在組織學(xué)上每單位面積有1/3以上的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性［1］，即表現(xiàn)為肝臟細(xì)胞內(nèi)的脂肪沉積［2］，若進(jìn)一步發(fā)展，則會(huì)造成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化，這些都屬于酒精性肝?。?］，在嚴(yán)重酗酒的條件下可誘發(fā)肝細(xì)胞壞死，甚至肝功能衰竭。另外，飲酒也會(huì)導(dǎo)致高脂血癥、糖尿病、肥胖等［4］。據(jù)報(bào)道［5］，近年來酒精性肝病在中國的發(fā)病率有上升趨勢，僅次于肝炎病毒，酒精已成為導(dǎo)致肝臟損傷的第二大因素，但目前國內(nèi)對于AFLD尚未有十分突出的治療方法。因此，對于AFLD的相關(guān)研究及采取有效治療措施仍是需要我們努力的方向。

1 流行病學(xué)

1.1 飲酒率 近年來中國酒類產(chǎn)量不斷增加，飲酒率和酒精性肝病的發(fā)病率也有逐年增加趨勢。1991年對北京市16個(gè)區(qū)縣的調(diào)查發(fā)現(xiàn)嗜酒者在一般人群中占14.3%［6］。李欣等［7］報(bào)道，2002 年遼寧省居民飲酒率為22.4%。2004年，魯曉嵐等［8］對西安地區(qū)的調(diào)查顯示，人群中飲酒人數(shù)占總?cè)藬?shù)的35.1%。王麗娜等［9］報(bào)道2004年河北省居民飲酒率為41.1%。楊永利等［10］報(bào)道2007年河南省居民飲酒率為58.2%。

1.2 患病率 王輝等［11］報(bào)道，1991年酒精性肝病占同期肝病的百分比為4.2%，1995年為17.5%，到1996年增至21.3%。厲有名等［12］在2000年對浙江地區(qū)18 237名居民進(jìn)行酒精性肝病流行病學(xué)的調(diào)查，資料顯示酒精性肝病患病率為4.34%。黃順玲等［13］報(bào)道2004年湖南省酒精性肝病的患病率為4.36%。一項(xiàng)涉及多地區(qū)多中心的酒精肝流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2000年-2004年酒精性肝病患者占同期肝病患者的病例構(gòu)成比分別為 2.4%、2.7%、2.8%、3.4%、4.3%，呈上升趨勢;其中 AFLD比例為 22.6%［14］。2002年-2003年上海市成人脂肪肝流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn) AFLD、可疑 AFLD患病率分別為 0.79%、1.15%［15］。2007 年延華等［16］在陜西省和甘肅省調(diào)查得出兩省居民中的飲酒率、酒精性脂肪肝的檢出率分別為56.53%、3.87%。陳士林等［17］2010年對遼寧省部分城市酒精性肝病進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病的患病率為6.1%，其中AFLD或輕微肝損傷患病率為4.29%。由此可以看出近20多年來，我國人群中嗜酒者的比例以及的患病率有明顯的上升趨勢。

2 易感因素

2.1 飲酒習(xí)慣 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如果飲酒量(純酒精)＜80 g/d，一般情況下不會(huì)發(fā)生AFLD，但如果飲酒量＞80～160 g/d，則其發(fā)生率會(huì)增加5～25倍;若每天攝入300 g純酒精，8 d后即可出現(xiàn)脂肪肝［18］。Bellentani等［19］研究發(fā)現(xiàn)，酒精攝入量的閾值為30 g/d。攝入酒精的量越大，對肝臟的損傷也越大。魯曉嵐等［20］報(bào)道，日均酒精消耗量≤20 g且≥5年，是發(fā)生酒精性肝病相對安全的閾值。Shen等［21］對浙江省461例酒精性肝病患者的一個(gè)7年隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，酒精攝入量≥40 g/d，飲酒年限≥10年和酒精性肝損指標(biāo)密切相關(guān)，這種飲酒方式會(huì)造成非酒精性肝損7年累積發(fā)病率最高。沈哲［6］也有一項(xiàng)研究顯示，乙醇日攝入量≥40 g和飲酒年限≥10年是造成酒精性肝損傷的兩個(gè)重要因素。戴水奇等［22］調(diào)查發(fā)現(xiàn)在酒精消耗量＞180 g/d，飲酒＞45年時(shí)，酒精性肝病患病率達(dá)到最高為45.2%。一般來說，AFLD的患病率與乙醇日攝入量、飲酒年限和乙醇總攝入量呈正相關(guān)。

2.2 年齡 隨著年齡的增長，人體對乙醇代謝能力下降，血中乙醇濃度易升高，導(dǎo)致酒精性肝病的發(fā)病率升高［23］。調(diào)查發(fā)現(xiàn)［14］，酒精性肝病的發(fā)病率隨著年齡的增長而升高，在40～49歲達(dá)到高峰，之后轉(zhuǎn)為下降趨勢。趙可［5］研究顯示，酒精性肝病的發(fā)病年齡主要集中在31～70歲(占89.71%)，其中酒精性脂肪肝在41～60歲達(dá)高峰。

2.3 性別 普遍認(rèn)為，男性AFLD患病率高于女性。厲有名等［12］對浙江地區(qū)調(diào)查顯示，AFLD標(biāo)化后的患病率男性為0.70%，女性為0.11%，男性要比女性高出6.36倍。延華等［16］在陜西省和甘肅省的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，男性AFLD的患病率為女性的3.06倍。女性患病率比男性低，可能是因?yàn)榕燥嬀坡室约帮嬀屏康?。但有相關(guān)文獻(xiàn)指出［24-25］，女性對酒精的敏感性要高于男性，酒精的少量攝入即可導(dǎo)致肝臟損傷，且病變快而廣。

2.4 營養(yǎng) 由于長期飲酒者往往伴有攝食減少、吸收不良，代謝異常等情況，而導(dǎo)致各種維生素、微量元素以及主要營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，以致機(jī)體繼發(fā)性營養(yǎng)不良，從而加重酒精所造成的肝損傷。當(dāng)酒精攝入超過一定量時(shí)，即使增加營養(yǎng)物質(zhì)，亦起不到保護(hù)作用［25］。

2.5 遺傳因素 雖然大量飲酒對脂肪肝有較高的致病率，但并非對所有的嗜酒者產(chǎn)生相同的影響，說明對于AFLD的易感性存在個(gè)體差異。遺傳因素是影響AFLD的重要因素之一，這可能是與參與乙醇代謝的酶的多態(tài)性有關(guān)，如乙醇脫氫酶(ADH)、乙醛脫氫酶2(ALDH2)和細(xì)胞色素P450 2E1(CYP450 2E1)等。

2.6 職業(yè) 魯曉嵐等［8］對西安地區(qū)的調(diào)查顯示，AFLD的患病率在不同職業(yè)中有較大差異，這可能是由于生活方式的不同引起的。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 酒精及其代謝物對肝臟的損害作用 肝臟是酒精代謝的主要器官，酒精及其主要代謝產(chǎn)物乙醛對肝臟均有損害作用。乙醇在肝臟的代謝過程中，會(huì)使NADH/NAD比值增高，引起肝臟氧化還原狀態(tài)的改變，進(jìn)而影響一些依賴于NAD的生化反應(yīng)，促進(jìn)脂肪合成酶活性的升高以及脂肪合成量的增加，加劇肝內(nèi)脂肪酸和甘油三酯的沉積。相關(guān)的分子機(jī)制方面有報(bào)道稱［26］，乙醇通過抑制 PPAR-α與 DNA的結(jié)合而導(dǎo)致其缺失或表達(dá)受抑制，影響肝臟脂質(zhì)分解代謝、脂肪酸的β氧化以及脂蛋白的合成與運(yùn)輸，從而促進(jìn)肝臟脂肪變性。另外，酒精代謝所致的細(xì)胞缺氧，也可能是造成肝臟損傷的重要因素之一。乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛相較于乙醇而言，對肝臟的損傷更嚴(yán)重。乙醛可以直接對肝臟產(chǎn)生毒害作用，也可以損傷大多數(shù)肝細(xì)胞內(nèi)的線粒體和微管。乙醛一方面抑制肝臟內(nèi)的三羧酸循環(huán)，使脂肪酸的氧化分解降低，合成增加，進(jìn)而使甘油三酯合成也增加;另一方面，使肝臟微管系統(tǒng)內(nèi)微粒蛋白分泌減少，造成蛋白質(zhì)和脂質(zhì)在肝細(xì)胞中沉積［27］。

3.2 氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化反應(yīng) 酒精的攝入增加了活性氧的產(chǎn)物，提高了脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的過氧化作用［28］。長期大量飲酒時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)自由基產(chǎn)生過多，抗氧化物質(zhì)被消耗，機(jī)體過多的自由基激活磷脂酶和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促發(fā)氧化應(yīng)激影響細(xì)胞膜的功能，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞病變。

3.3 遺傳因素 不同個(gè)體對酒精毒性的反應(yīng)程度是不同的，這是由于遺傳學(xué)上的差異性，乙醛代謝過程中的多種酶均有特異性，表現(xiàn)出不同個(gè)體對酒精的易感性不同，對酒精及其代謝產(chǎn)物的清除速率不同［29］。一般認(rèn)為與酒精代謝相關(guān)的ADH、ALDH和CYP4502E1編碼基因的多態(tài)性在酒精性肝病的遺傳中具有重要意義［30］。

3.4 營養(yǎng)不良 在營養(yǎng)充足時(shí)，飲酒量控制在一定范圍內(nèi)則不會(huì)引起肝臟損傷或者損傷很輕微，但長期大量飲酒可導(dǎo)致營養(yǎng)不良，嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者其肝臟損傷很嚴(yán)重，營養(yǎng)不良與酒精協(xié)同作用致肝臟損傷，但酒精可能起主要的作用。

4 預(yù)防和治療

4.1 預(yù)防 戒酒在預(yù)防AFLD中十分重要，無飲酒史的人會(huì)大大降低其患AFLD的幾率。AFLD患者若及時(shí)戒酒，那么在數(shù)周或數(shù)月后脂肪肝會(huì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)［24］。研究顯示［31-32］，酒精性脂肪肝患者經(jīng)過三個(gè)月的行為干預(yù)，其AFLD的重要檢查指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)以及甘油三酯、低密度脂蛋白含量相對干預(yù)前顯著降低。合理膳食是人們?nèi)粘Ｉ钪蓄A(yù)防AFLD的又一措施。高蛋白、高維生素的飲食對飲酒者在一定程度上具有保護(hù)作用。酒精攝入量還未超過一定標(biāo)準(zhǔn)的患者在戒酒的情況下，以高度營養(yǎng)的膳食，對于改善AFLD具有良好的作用。另外，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)也可以提高機(jī)體免疫力、增強(qiáng)疾病抵抗力，對于預(yù)防AFLD的發(fā)生也有一定作用。另有研究表明，在乙醇的持續(xù)作用下，魔芋硒多糖仍能有效地預(yù)防AFL的發(fā)生［33］。

4.2 治療 目前西醫(yī)方面對于治療AFLD還沒有特別突出的方法，但以戒酒、合理飲食為前提，治療AFLD會(huì)取得相對較好的效果。像甜菜堿、鋅、硒、維生素E等抗氧化藥物，可以抵制氧應(yīng)激產(chǎn)物和過氧化反應(yīng)對肝細(xì)胞造成的損傷。糖皮質(zhì)激素和抗TNF-α等抗炎癥藥物主要對肝損傷后的細(xì)胞炎癥起作用［24］。HMG-CoA還原酶抑制劑如普伐他丁、辛伐他丁、氟伐他丁等是降血脂藥物，可減少血漿中膽固醇、甘油三脂等的含量［34］。中藥復(fù)方在治療AFLD上也取得了一定的進(jìn)展［35］，其中包括降血脂藥物大黃、山楂、枸杞等的應(yīng)用。在動(dòng)物方面的相關(guān)研究指出，寧夏枸杞葉對AFLD 小鼠具有一定的保護(hù)作用［36］。王保偉等［37］研究指出，野菊花總黃酮對AFLD大鼠肝細(xì)胞也有較好的保護(hù)作用。參考動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，這些藥物為我們治療人類AFLD亦起到了一定的積極作用。

5 展望

瘦素是一種由機(jī)體的脂肪組織所分泌的蛋白質(zhì)激素，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。它的主要功能是作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，從而抑制食欲、減少能量攝入、增加能量消耗、抑制脂肪合成等。

我們用含共軛亞油酸(CLA)的飼料飼喂小鼠，從而建立了一種小鼠的脂肪肝模型，并且持續(xù)使用瘦素補(bǔ)給小鼠一段時(shí)間后，發(fā)現(xiàn)脂肪肝得到逆轉(zhuǎn)，相關(guān)基因如 SCARB1、CD36、SREBP1c、SREBP2 的 mRNA 水平表達(dá)有明顯差異。

Tan等［38］實(shí)驗(yàn)指出，酒精飼喂組小鼠(飼喂時(shí)間分別為2、4、8周)比對照組小鼠(飼料不含酒精)的附睪脂肪及皮下脂肪均有明顯的減少，肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)增多，肝臟存在明顯炎性細(xì)胞浸潤，白色脂肪組織中瘦素的mRNA水平及血漿中的瘦素含量均有明顯的下降。之后，給酒精飼喂組的小鼠持續(xù)2周補(bǔ)充瘦素發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)與炎性細(xì)胞浸潤均有減少，血漿瘦素含量明顯升高，肝細(xì)胞表面LepRb mRNA水平升高，肝臟組織中檢測到的PPAR-α、HNF-1α以及瘦素信號傳導(dǎo)通路中的主要物質(zhì)如Stat3、p-Stat3、AMPK、p-AMPK的表達(dá)也有明顯升高，且升高水平與對照組小鼠接近。由此所得出的結(jié)論是，引起酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制是由于瘦素的缺乏，但在給機(jī)體按一定的方式補(bǔ)給瘦素之后，脂肪肝的情況得到好轉(zhuǎn)。

鑒于目前治療AFLD并沒有特別突出的治療方法，這種采用瘦素補(bǔ)給的措施，為治療人類AFLD提供了一個(gè)良好的參考對象，并且對治愈AFLD存在極大的希望。

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