L－FABP與脂類代謝相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

孫瑞青，趙 嚴(yán)，賈蓉蓉，邱 雷

1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇蘇州215006;2.上海市第十人民醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化科

20世紀(jì)70年代早期，人們在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)富含一種相對分子質(zhì)量為14～15 KD的低分子量胞漿超家族蛋白，即脂肪酸結(jié)合蛋白家族(fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABPs)，隨著近年來分子生物學(xué)技術(shù)的逐年進(jìn)步，人們對FABPs的研究更加深入。迄今為止，F(xiàn)ABPs家族成員已經(jīng)至少發(fā)現(xiàn)了9種，各成員氨基酸順序有20% ～70%的同源性，并有高度的組織特異分布，包括肝臟型、小腸、心肌、脂肪細(xì)胞、表皮、回腸、腦、鞘磷脂和睪丸組織［1］。FABPs能夠特異性的結(jié)合脂肪酸，被稱為脂質(zhì)伴侶。其中肝型-脂肪酸結(jié)合蛋白(liver-fatty acid binding protein，L-FABP)是至今研究最多的一類FABP。L-FABP在肝細(xì)胞和腸細(xì)胞中大量表達(dá)，并可結(jié)合多種配體，如飽和脂肪酸和膽固醇［2］，并將它們轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞不同的區(qū)域包括細(xì)胞核、過氧化物酶體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和脂囊泡［3］。其主要功能包括脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)、核信號(hào)傳導(dǎo)及脂代謝作用，因此，其與脂類代謝相關(guān)疾病密切相關(guān)，現(xiàn)將LFABP與消化系統(tǒng)相關(guān)脂類代謝疾病的研究作一綜述。

1 L－FABP的分布及分子結(jié)構(gòu)

L-FABP是人體內(nèi)表達(dá)最多的FABP分子，主要分布在肝臟、腎臟、肺、胃腸道［4］，其中肝臟細(xì)胞和小腸刷狀緣細(xì)胞中尤為豐富，占細(xì)胞質(zhì)蛋白總量的3%～5%。L-FABP基因由4個(gè)外顯子(67、173、93、51)和3個(gè)內(nèi)含子組成。L-FABP結(jié)構(gòu)中有127個(gè)氨基酸殘基，與家族成員間氨基酸序列有38% ～70%的同源性，在空間結(jié)構(gòu)上有相似之處:X線衍射晶體和核磁共振分析結(jié)果表明，核苷酸鏈的N-端附近有兩條短的α-螺旋，緊接著是10條反平行的β-鏈，組裝成兩個(gè)幾乎正交的折疊［5］。L-FABP配體結(jié)合在β折疊桶內(nèi)空洞中心，它的打開依賴于N端的螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋帽子結(jié)構(gòu)域［6］，其穩(wěn)定性較強(qiáng)，空間構(gòu)型不易受到化學(xué)修飾，大分子熒光物和基因誘變的影響，其與脂質(zhì)結(jié)合的過程主要與骨干動(dòng)力學(xué)有關(guān)［7］。另外，L-FABP的蛋白結(jié)構(gòu)中包含7個(gè)甲硫氨酸和1個(gè)半胱氨酸，是機(jī)體內(nèi)有效的抗氧化劑。L-FABP與FABPs家族中最有意義的差別在于不同于其他FABP只能可逆的結(jié)合單一的脂肪酸分子，L-FABP可以結(jié)合兩個(gè)脂肪酸分子。除此之外它的容量可結(jié)合一系列其他脂質(zhì)，包括膽汁鹽、溶血磷脂、膽固醇、酰基-CoA和單酰甘油［8］。

2 L－FABP的生理功能

2.1 調(diào)節(jié)脂肪酸代謝 將血漿中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為甘油三酯與磷脂，L-FABP結(jié)合脂肪酸并轉(zhuǎn)運(yùn)它們到線粒體及過氧化物酶體，在那里脂肪酸被β-氧化，并且參與細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸穩(wěn)態(tài)［9］。多數(shù)細(xì)胞內(nèi)的FABP含量與脂肪酸的代謝速率成正比例。在Binas等［10］的研究中發(fā)現(xiàn)對L-FABP基因敲除小鼠在不同的生理狀態(tài)下，對脂肪酸的利用明顯減少，脂肪蓄積增加，降解減少，肌肉葡萄糖氧化增加，對葡萄糖的攝取代償性增加，胰島素抵抗減弱，提出L-FABP平衡在局部尤其是胞內(nèi)對脂肪酸的利用及維持能量代謝的穩(wěn)定是一個(gè)決定性因素。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP在細(xì)胞內(nèi)的過度表達(dá)，可顯著提高 FA的攝取率，其原因可能在FABP可增加長鏈脂肪酸(long chain fatty acid，LCFA)從細(xì)胞膜上解離，并增加LCFA的水溶性及其膜分配系數(shù)，并增加LCFA轉(zhuǎn)運(yùn)至受體膜的速率［11］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在L-FABP剔除的小鼠發(fā)現(xiàn)脂肪酸吸收顯著減少及細(xì)胞內(nèi)甘油三酯明顯下降［12］。L-FABP可結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)LCFA［13］，并將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體與過氧化物體內(nèi)進(jìn)行代謝，L-FABP基因敲除小鼠的肝細(xì)胞中脂肪酸在線粒體與過氧化物體內(nèi)的β-氧化和脂肪酸?；@著下降［14］。

2.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝 給予L-FABP基因敲除的雌性小鼠高膽固醇食物，肝臟中的膽固醇與中性脂質(zhì)(甘油三酯與膽固醇酯)積聚明顯增加［15］。這在Xie等［16］的研究也得到證實(shí)，并發(fā)現(xiàn)LFABP基因缺失的小鼠更容易發(fā)生膽固醇結(jié)石。

2.3 內(nèi)源性抗氧化劑解毒物質(zhì) L-FABP在其氨基酸序列有1個(gè)半胱氨酸和7個(gè)甲硫氨酸。其中半胱氨酸參與其他疏水性配體的結(jié)合，能有效清除自由基，或作為抗氧化劑參與S-硫醇化/去硫醇化。L-FABP中的甲硫氨酸氧化成亞砜甲硫氨酸，可以抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激，亞砜甲硫氨酸又可被蛋白內(nèi)的甲硫氨酸亞砜還原酶還原成甲硫氨酸。L-FABP特有的氨基酸組成［17］及其對不飽和脂肪酸和脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物的高親和力，使其很可能作為一種有效的內(nèi)源性抗氧化劑在缺氧性疾病中發(fā)揮效用。將L-FABP基因轉(zhuǎn)染至Chang Liver細(xì)胞表達(dá)，結(jié)果L-FABP可以減輕雙氧水、缺氧等所致的氧化應(yīng)激損傷，而L-FABP這種保護(hù)機(jī)制可能是由于其有利的蛋白結(jié)構(gòu)和氧化還原環(huán)境以至于可抑制或清除細(xì)胞內(nèi)活性氧簇，如過氧化氫、超氧化物、脂類過氧化物、自由基［18］。L-FABP作為一種抗氧化劑蛋白質(zhì)在肝臟進(jìn)行氧化應(yīng)激起著主要作用，若L-FABP被破壞可能導(dǎo)致ALD的發(fā)生［19］。另外在Zuo等［20］對腎小管間質(zhì)疾病實(shí)驗(yàn)性研究中，L-FABP以其抗氧化特質(zhì)顯示出腎臟保護(hù)作用。L-FABP可轉(zhuǎn)運(yùn)氧化產(chǎn)物到線粒體或過氧化物體內(nèi)，其可被氧化，從而參與了細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸內(nèi)穩(wěn)態(tài)［21］。

2.4 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá) L-FABP在胞質(zhì)和胞核中均有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)L-FABP與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡的重要基因PPARα共同定位于小鼠肝細(xì)胞的細(xì)胞核中，且PPARα的轉(zhuǎn)錄激活與L-FABP在細(xì)胞內(nèi)的水平有直接的關(guān)系。

2.5 介導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與增殖 Khan等［22］研究L-FABP在肝癌發(fā)生中的作用，在無LFABP mRNA和L-FABP的小鼠肝癌細(xì)胞(HTC-R3)分別導(dǎo)入L-FABP基因和L-FABP反義脫氧核苷酸，經(jīng)過一段時(shí)間的培養(yǎng)后，導(dǎo)入L-FABP基因細(xì)胞組的細(xì)胞明顯增殖。而導(dǎo)入L-FABP反義脫氧核苷酸細(xì)胞組的細(xì)胞無增殖，推測L-FABP基因可以促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。國內(nèi)研究［23］發(fā)現(xiàn)L-FABP、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因以及蛋白質(zhì)在肝癌組織中表達(dá)均顯著上調(diào)，并且二者有正相關(guān)性，推測L-FABP在獲取更多的脂肪酸的同時(shí)可以促進(jìn)血管的增生，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

2.6 可作為組織及器官損傷的生物標(biāo)記物 大量的研究發(fā)現(xiàn)，在組織受損時(shí)L-FABP可快速釋放入血和尿中，因此，L-FABP正逐漸成為一些疾病診斷的重要生化指標(biāo)。Pelsers等［24］報(bào)道，L-FABP是在移植術(shù)后早期肝臟損傷一個(gè)特異、敏感的指標(biāo)。曾有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)L-FABP在通過Pringle法的肝臟外科手術(shù)患者中是增高的，然后轉(zhuǎn)氨酶卻沒有顯著改變［25-26］。在臨床中，尿液中的L-FABP可以精確反映腎小管損傷的程度［27］。另有在對兒童急性腎損傷的研究表明，在經(jīng)歷心肺分流術(shù)后，尿液中的L-FABP可早于血清肌酐診斷［28］。Matsumori等［29］的研究數(shù)據(jù)證明患有急性冠脈綜合征，尤其是心肌梗死的患者尿液中都有較高水平的L-FABP，這對未來鑒別心臟血管高?；颊呖赡艽嬖谥R床意義。另有研究證實(shí)其可作為診斷腹部損傷的嚴(yán)重性的診斷標(biāo)記物［30］。有研究［31］表明 L-FABP、轉(zhuǎn)氨酶、HCV RNA水平與肝臟炎癥之間有正相關(guān)性，血清L-FABP可作為新的檢測肝損害尤其是合并HCV的診斷學(xué)的指標(biāo)。

3 FABP調(diào)控

影響FABP表達(dá)的因素包括血液脂肪酸水平、激素(特別是類固醇激素)水平及某些藥物(如過氧化物增殖酶體受體激動(dòng)劑)等。有報(bào)道指出PPARα是一種細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子活化因子，可與L-FABP相互作用［32］。核轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合區(qū)定位于L-FABP基因啟動(dòng)子，作為PPARα配基的長鏈脂肪酸，當(dāng)其在細(xì)胞內(nèi)含量累積增高時(shí)，直接激活PPARα，導(dǎo)致L-FABP基因表達(dá)。Mochizuki等［33］通過對新生大鼠小腸PPAR及相關(guān)基因的研究發(fā)現(xiàn)，PPARα通過與視黃醇酸受體α(RXRα)形成PPARα-RXRα異源二聚體，作用于L-FABP基因啟動(dòng)子上 PP反應(yīng)元件(PPRE)。而PPAR家族中另一成員PPARδ能抑制PPARα活化，推測L-FABP受PPARα/PPARδ比值調(diào)控。因此，細(xì)胞內(nèi)FABP的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平即受到調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

4 L－FABP與脂質(zhì)代謝疾病關(guān)系的研究

4.1 與高甘油三酯血癥(HTG)的關(guān)系 HTG以一種或多種血脂紊亂為特征，即總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)升高，或HDL降低，是冠心病(CHD)及腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［34］。丁爽等［35］的研究中發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，高脂血癥模型組小鼠肝組織中L-FABP蛋白表達(dá)增強(qiáng)，L-FABP在高脂模型組小鼠肝臟中的表達(dá)與正常對照組相比均上調(diào)，這可能是由于FFA水平升高、肝細(xì)胞成脂性改變致使過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)表達(dá)增強(qiáng)以對抗肝內(nèi)脂質(zhì)的蓄積，并進(jìn)一步增強(qiáng)了L-FABP的表達(dá)。

4.2 與脂肪肝的關(guān)系 臨床分為酒精性與非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。NAFLD包括一系列從單純脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)到肝硬化的病理變化［36］，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其中脂質(zhì)代謝異常被認(rèn)為是最關(guān)鍵和基礎(chǔ)的環(huán)節(jié)之一［37］。有研究表明，以高脂飼養(yǎng)造模成功復(fù)制大鼠NAFLD模型，并隨著造模時(shí)間的延長可引起L-FABP表達(dá)逐漸增強(qiáng)。在脂質(zhì)代謝中，L-FABP的作用對 TC、TG、apoB結(jié)合形成極低密度膽固醇(VLDL)過程起負(fù)調(diào)控作用，L-FABP增高，對VLDL的負(fù)調(diào)控作用增強(qiáng)，進(jìn)而使TC、TG積聚，VLDL形成減少，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，最終形成脂肪肝［38］。Kim等［39］發(fā)現(xiàn)橘梗多苷可通過上調(diào)L-FABP水平，減輕和延緩酒精所致的肝臟損傷和脂肪肝的形成。近年國內(nèi)的研究［40］發(fā)現(xiàn)L-FABP在NAFLD患者中水平顯著高于對照組，證實(shí)了重度NAFLD血清L-FABP水平明顯增高，并與一些肝功能生化指標(biāo)有關(guān)，推測是在脂肪肝形成過程中，L-FABP的表達(dá)被激活，NAFLD組 LFABP水平與胰島素抵抗(HOMA-IR)呈顯著正相關(guān)。而L-FABP和胰島素抵抗相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。Tso等［41-42］認(rèn)為L-FABP可作為一種新的可預(yù)測 NAFLD病情進(jìn)展的指標(biāo)。有報(bào)道指出激活的肝星狀細(xì)胞(HSCs)在NAFLD肝纖維化的發(fā)展是至關(guān)重要的。靜止型的HSCs包含脂滴(LD)，其激活活化誘導(dǎo)纖維化的基因程序。Chen等［43］的研究表明L-FABP在腸和肝細(xì)胞中調(diào)節(jié)FA代謝，及HSC FA利用率，進(jìn)而調(diào)控纖維化的程序，在HSC活化后L-FABP的表達(dá)降低10倍，同時(shí)伴隨LDs減少。L-FABP缺失型可減小飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性及纖維化。L-FABP在小鼠肝細(xì)胞和星形細(xì)胞的脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)中起了細(xì)胞專一性的作用，在體外參與HSC活化，并與飲食誘導(dǎo)的NAFLD發(fā)展相關(guān)。

4.3 與消化道腫瘤的關(guān)系 高脂飲食和肥胖與結(jié)腸癌的發(fā)病率上升密切相關(guān)，血脂增高與結(jié)腸腺瘤間存在必然聯(lián)系，血脂中不同成分增高對結(jié)腸腺瘤有不同影響。早年在研究結(jié)腸癌分子發(fā)病機(jī)制的過程中，人們發(fā)現(xiàn)L-FABP參與了結(jié)腸上皮細(xì)胞的中間代謝調(diào)節(jié)，其表達(dá)模式的變化與結(jié)腸癌的發(fā)生有著密切關(guān)系。后有實(shí)驗(yàn)證實(shí)［44］了在結(jié)腸癌高發(fā)組糞便脫落上皮細(xì)胞中L-FABP的mRNA水平明顯低于正常對照組。Lawrie等［45］研究中通過用蛋白組學(xué)和免疫組化方法以確定L-FABP在結(jié)直腸腫瘤中的變化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LFABP在結(jié)腸癌較正常結(jié)腸組織持續(xù)降低。在低分化癌中L-FABP免疫反應(yīng)明顯降低，在結(jié)直腸腺瘤中，較大腺瘤的L-FABP表達(dá)有明顯的減少趨勢(P＜0.001)。在正常結(jié)腸細(xì)胞有一致的L-FABP的免疫染色。這項(xiàng)研究表明L-FABP的損失在結(jié)腸腫塊發(fā)展到腺瘤的階段即發(fā)生，所以L-FABP可作為結(jié)腸癌分化的標(biāo)記物，認(rèn)為L-FABP在對脂肪酸的溶解和胞內(nèi)區(qū)室化發(fā)揮重要作用，因此參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、生長、分化，通過防止胞內(nèi)高脂肪酸濃度保護(hù)細(xì)胞免受脂肪酸的細(xì)胞毒性效應(yīng)。另有實(shí)驗(yàn)表明L-FABP陽性的結(jié)直腸癌患者比 L-FABP陰性的結(jié)直腸癌預(yù)后更好［46］。之后在Pei等［47］對結(jié)直腸癌合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究中發(fā)現(xiàn)，L-FABP在結(jié)直腸癌合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CNM組較非結(jié)直腸癌合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CNM比表達(dá)較低，相反熱休克蛋白-27、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、鈣磷脂結(jié)合蛋白Ⅱ表達(dá)增高。陳遠(yuǎn)光等［48］的研究通過提取大腸癌組織蛋白應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)比較癌胚抗原(CEA)陽性及陰性各組織之間差異蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在CEA陰性組的大腸癌組織中特異表達(dá)的L-FABP、波形蛋白等，而這些蛋白可能與大腸癌組織CEA陰性有關(guān)，而其有望成為對CEA陰性的大腸癌早期檢測及輔助診斷的一個(gè)重要指標(biāo)。

總之，L-FABP廣泛分布于肝臟、腎臟、肺臟、結(jié)腸等器官中，具有組織特異性，在長鏈脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、調(diào)節(jié)中起重要作用。FABP的表達(dá)受基因和藥物兩種作用途徑調(diào)控。隨著人類對這類分子的進(jìn)一步了解，其與高脂血癥、脂肪肝、糖尿病、急性腎損傷等密切相關(guān)，L-FABP有望成為治療這些脂質(zhì)相關(guān)代謝疾病的一個(gè)新的靶點(diǎn)，在相關(guān)疾病的診斷治療和預(yù)防方面開辟新的領(lǐng)域。

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