腸結(jié)核與克羅恩病的鑒別進(jìn)展

謝晨玲，吳萬(wàn)春

皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽蕪湖241000

隨著地理環(huán)境的改變，移民、人類(lèi)免疫缺陷病毒和使用免疫抑制劑，結(jié)核感染的范圍日趨擴(kuò)大，目前，世界上1/3的人口感染了肺結(jié)核，腸結(jié)核(intestinal tuberculosis，ITB)也日趨頻繁［1］。ITB 是一個(gè)重要的肺外結(jié)核病，主要影響回腸和結(jié)腸，導(dǎo)致胃腸道癥狀如腹瀉或腹痛。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是北美和歐洲的常見(jiàn)病，近年來(lái)在我國(guó)發(fā)病率大幅度提高。ITB與克羅恩病(Crohn’s disease，CD)有相似的臨床、病理和內(nèi)窺鏡表現(xiàn)，病史均較長(zhǎng)，都是腸道慢性肉芽腫性疾?。?］。然而，這兩種疾病有完全不同的病理生理和治療方案。盡管一些內(nèi)鏡和病理區(qū)分這兩種疾病已經(jīng)建立［3］，但是在臨床工作中仍很難區(qū)分，我國(guó)大量的ITB診斷病例則是通過(guò)經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療才最終得到診斷的。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 CD診斷標(biāo)準(zhǔn) 世界衛(wèi)生組織(WHO)結(jié)合臨床、影像學(xué)、內(nèi)鏡和病理學(xué)表現(xiàn)推薦的6個(gè)診斷要點(diǎn)為:①非連續(xù)性或節(jié)段性病變;②鋪路石樣表現(xiàn)和縱行潰瘍;③全壁性炎性反應(yīng)改變;④非干酪樣肉芽腫;⑤裂溝，瘺管;⑥肛門(mén)部病變。按下列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷:具有要點(diǎn)①、②、③項(xiàng)者為疑診，加上④、⑤、⑥項(xiàng)中的任何項(xiàng)可確診;具有第④項(xiàng)，加上①、②、③項(xiàng)中的2/3即可確珍。

1.2 ITB診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合以下標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為ITB:①內(nèi)鏡活檢標(biāo)本抗酸染色陽(yáng)性或結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性;②組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有干酪樣壞死;③ 臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查高度懷疑結(jié)核，且抗結(jié)核治療有效。

2 鑒別要點(diǎn)

2.1 一般情況 ITB和CD均有不同程度的腹痛、腹瀉、發(fā)熱及大便性狀的改變(包塊便秘、血便等)及其他消耗癥狀如消瘦、身體不適等。但是CD從發(fā)病到確診的病程明顯長(zhǎng)于ITB，其腸道手術(shù)史也明顯高于ITB。CD患者便血發(fā)生率為32.1%，明顯高于ITB患者的7.7%，甚至許多CD患者以便血為首發(fā)癥狀。有學(xué)者認(rèn)為IBD發(fā)病首先表現(xiàn)的是血管炎癥［4］，但是也有學(xué)者認(rèn)為ITB發(fā)生血便的比率比CD高［5］。腸外表現(xiàn)如肛周病變是CD特征性的改變，并且發(fā)生腸梗阻和腸穿孔的幾率比ITB高，而ITB多繼發(fā)于肺結(jié)核，所以肺結(jié)核對(duì)診斷ITB有很重要的價(jià)值，同時(shí)，結(jié)核性腹膜炎、腹水也是考慮ITB的一個(gè)重要因素。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查中ITB和CD均可有貧血和低蛋白血癥，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有研究表明ITB血沉顯著高于CD［6］。近年來(lái)隨著IBD與腸道菌群關(guān)系的研究，腸道菌群同時(shí)作為鑒別ITB與CD也受到廣泛的關(guān)注，并認(rèn)為擬桿菌和大腸桿菌的差異可提供一定的鑒別診斷價(jià)值，CD和ITB患者腸道中均以雙歧桿菌、擬桿菌、大腸桿菌和金葡菌為最多，CD患者乳酸桿菌、雙岐桿菌與正常組比較明顯減少，ITB擬桿菌較CD增多明顯，CD組大腸桿菌較腸結(jié)核組增多明顯;腸球菌、金葡菌和酵母菌數(shù)量在各組間無(wú)明顯差異［7］。

結(jié)核分枝桿菌聚合酶鏈反應(yīng)(tuberculosis polymerase chain reaction，TB-PCR)可以直接檢測(cè)標(biāo)本中的結(jié)核桿菌DNA，可以輔助診斷ITB，PCR在ITB的診斷中敏感性一般，但特異性很高。國(guó)內(nèi)報(bào)道其結(jié)果其敏感性可達(dá)60%以上，印度和韓國(guó)報(bào)道其敏感性為21.6% ～45.0%，而特異性均高達(dá)80%以上［8］。韓麥等［9］研究發(fā)現(xiàn)ITB與CD腸黏膜TB-PCR檢測(cè)陽(yáng)性率無(wú)明顯差異，與非ITB非CD的其他腸道病變腸黏膜TB-PCR也無(wú)明顯差異，提示TB-PCR對(duì)ITB與CD的鑒別診斷意義有待進(jìn)一步研究。

干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay，IGRA)作為診斷結(jié)核分枝桿菌感染的新方法成為研究的熱點(diǎn)，越來(lái)越多的研究者使用結(jié)核感染酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)(investigate the value in vitro interferon γ release assay，T-SPOT.TB)檢測(cè)結(jié)核桿菌，T-SPOT.TB是一種γ-INF(interferon-gamma，γ-INF)在外周血的釋放試驗(yàn)對(duì)結(jié)核進(jìn)行診斷的方法，機(jī)體感染結(jié)核分枝桿菌后，體內(nèi)存在特異的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，其在體外再次受到結(jié)核桿菌特異抗原的刺激時(shí)，會(huì)分泌釋放γ-INF，通過(guò)檢測(cè)γ-IFN的水平或計(jì)數(shù)分泌γ-IFN的外周血單核細(xì)胞，可以了解機(jī)體在感染結(jié)核分枝桿菌后的免疫應(yīng)答狀態(tài)，從而發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌的潛伏感染，輔助診斷結(jié)核病。對(duì)于IGRA是否可以區(qū)分潛伏和活動(dòng)性結(jié)核目前尚無(wú)統(tǒng)一的研究結(jié)果，目前研究認(rèn)為T(mén)-SPOT.TB被認(rèn)為是診斷ITB的一個(gè)重要方法［10］，其陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度高達(dá)94.2%和76.5%，它的敏感度和特異度達(dá)87.5%和86.0%［11］。抗釀酒酵母抗體(anti-saccharomyces cerevisiae antibody，ASCA)被認(rèn)為是CD的標(biāo)志性血清標(biāo)記物，但是只有一半的研究證實(shí)其是鑒別診斷ITB與CD的標(biāo)志。ASCA及IGRA同時(shí)對(duì)兩種疾病進(jìn)行鑒別診斷的研究中發(fā)現(xiàn)，在ASCA陽(yáng)性、IGRA陰性時(shí)，其診斷CD的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)均＞90%，ASCA陰性、IGRA陽(yáng)性時(shí)，其診斷ITB的特異性和 PPV均為 90%［12］。由此可見(jiàn)，聯(lián)合 ASCA及IGRA可以安全有效的鑒別ITB和CD，但是此研究結(jié)果還需要大量的研究證實(shí)。

3 ITB和CD的內(nèi)鏡下表現(xiàn)

根據(jù)2012年炎癥性腸病的診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)，CD可發(fā)生于整個(gè)腸道的任何部位，主要好發(fā)于回腸末端和右半結(jié)腸，鏡下一般表現(xiàn)為非對(duì)稱(chēng)性的各種黏膜炎癥，其中具有特征性表現(xiàn)的為非連續(xù)的病變，縱行潰瘍和鵝卵石樣的改變［13］;ITB的常見(jiàn)部位在回盲部，其次依次為空回腸、結(jié)腸及直腸，腸鏡下主要特點(diǎn)是環(huán)形潰瘍、潰瘍周?chē)つこ适笠?，以黏膜充血水腫、腸腔狹窄為主要表現(xiàn);有學(xué)者認(rèn)為潰瘍的橫行分布及高度不規(guī)則多考慮ITB，還發(fā)現(xiàn)縱橫交錯(cuò)的網(wǎng)格狀潰瘍多見(jiàn)于CD，在充血水腫、糜爛、節(jié)段性改變、假性息肉方面比較，ITB和CD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。李山山等［15］研究同樣發(fā)現(xiàn)病變的節(jié)段性分布、息肉形成、腸腔狹窄對(duì)兩者的鑒別診斷并無(wú)意義，但是發(fā)現(xiàn)腸鏡下病灶的數(shù)量對(duì)鑒別兩者有一定的價(jià)值，即CD病灶＞4個(gè)節(jié)段者明顯高于ITB。Kirsch等［2］則通過(guò)分析認(rèn)為肉芽腫數(shù)量的多少對(duì)鑒別兩者無(wú)明顯幫助，兩者回盲部均易受累，且ITB回盲瓣受累高于CD，CD患者受累的回盲瓣常變形且開(kāi)口閉塞，而ITB患者受累的回盲瓣變形，開(kāi)口固定多見(jiàn)。結(jié)腸鏡檢查在鑒別腸道肉芽腫性疾病方面，具有重要的作用，對(duì)于一些具有特征性典型改變的內(nèi)鏡表現(xiàn)，兩者的鑒別診斷比較容易，如鋪路石樣改變，但對(duì)于一些內(nèi)鏡下表現(xiàn)不典型或初發(fā)病例的鑒別診斷就很困難。

4 ITB與CD病理對(duì)比研究

ITB和CD在病理表現(xiàn)上有很多相似之處，如潰瘍、節(jié)段性的改變、肉芽腫、慢性非特異性炎癥等，但是也有很多差異之處，如CD病變范圍廣，為腸壁全層性炎癥，伴有固有膜底部和黏膜下層淋巴細(xì)胞聚集，黏膜下層增寬，淋巴管擴(kuò)張及神經(jīng)節(jié)炎，其典型的病理組織學(xué)改變是非干酪性肉芽腫。ITB病變主要位于回盲部，腸壁的淋巴組織呈充血、水腫及炎癥滲出性病變。

4.1 潰瘍 ITB的潰瘍多為環(huán)形潰瘍，橫向延伸，環(huán)繞腸腔，潰瘍邊界多不規(guī)則，分界不清，常為單個(gè)，也有多個(gè)融合，深潰瘍和有上皮組織圍繞的潰瘍?cè)贗TB中多見(jiàn)。CD潰瘍?yōu)榭v形潰瘍，沿腸腔縱向延伸，邊界比較清楚。最重要的鑒別點(diǎn)在于CD潰瘍可出現(xiàn)在肉眼觀察的正常黏膜組織中。病理表現(xiàn)中黏膜下層增厚、裂隙樣潰瘍兩個(gè)指標(biāo)是診斷CD的重要特征［17］。

4.2 肉芽腫 肉芽腫出現(xiàn)在ITB的幾率大于CD，干酪樣壞死性肉芽腫是診斷ITB的金標(biāo)準(zhǔn)，但是如果在結(jié)核的病變以增殖為主，滲出、壞死相對(duì)較少，且宿主的抵抗力較差時(shí)可形成非干酪樣壞死，不能無(wú)干酪樣壞死表現(xiàn)就排除ITB，同時(shí)也不能認(rèn)為非干酪性肉芽腫的表現(xiàn)就是CD。ITB中的干酪樣肉芽腫、肉芽腫相互融合是ITB的主要病理學(xué)特點(diǎn)，ITB肉芽腫多位于黏膜下層，以潰瘍組織和正常組織交界處多見(jiàn)，而CD中微肉芽腫(微肉芽腫即由上皮樣細(xì)胞和淋巴細(xì)胞構(gòu)成的聚集體，而無(wú)巨核細(xì)胞存在的肉芽腫)發(fā)生率可達(dá)40%，多位于黏膜層，而在潰瘍周邊則不常存在。李山山等［15］研究發(fā)現(xiàn)ITB最大肉芽腫直徑＞200 μm者較CD常見(jiàn)，而Kirsch等［2］研究發(fā)現(xiàn)肉芽腫直徑大于0.05 mm的在ITB中較CD顯著增多，具有鑒別價(jià)值。但是并未發(fā)現(xiàn)在肉芽腫數(shù)量、位置、性質(zhì)方面有差異，與既往研究發(fā)現(xiàn)肉芽腫數(shù)量多常見(jiàn)TIB的不同。

4.3 炎癥性改變 黏膜下層慢性炎癥性改變?cè)贗TB中明顯高于CD。ITB炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主，其次為中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，最具診斷價(jià)值的是隱窩炎和隱窩膿腫，CD炎癥表現(xiàn)為多灶性，且程度不一，包括組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞。組織細(xì)胞出現(xiàn)聚集、口瘡樣潰瘍均是早期CD的形態(tài)特點(diǎn)，其中具有診斷價(jià)值的是非干酪樣上皮樣肉芽腫?？擅黠@的觀察到炎癥灶向正常黏膜變遷的特點(diǎn)，炎癥在黏膜平面呈垂直方向分布，而非水平方向分布［4］。

5 前景展望

ITB與CD診斷上常常出現(xiàn)誤診的情況，原因多與疾病早期表現(xiàn)不明顯、內(nèi)鏡活檢位置及深度不恰當(dāng)、病理組織學(xué)改變不典型及臨床醫(yī)生對(duì)兩者的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。在沒(méi)有找到鑒別兩者的金標(biāo)準(zhǔn)之前還是需要臨床醫(yī)生結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理表現(xiàn)綜合診斷。我們?nèi)匀黄诖卺t(yī)務(wù)工作者的不斷努力下能夠在鑒別ITB與CD方面有所突破。

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