剪切波速與4種評分系統(tǒng)對慢性乙型肝炎患者早期肝硬化的預(yù)測價(jià)值研究

毛達(dá)峰，高國生，胡耀仁，祝成亮

剪切波速與4種評分系統(tǒng)對慢性乙型肝炎患者早期肝硬化的預(yù)測價(jià)值研究

毛達(dá)峰，高國生，胡耀仁，祝成亮

目的研究聲脈沖輻射力成像（ARFI）技術(shù)測量的肝臟剪切波速度及4種常用纖維化評分無創(chuàng)評估慢性肝炎患者早期肝硬化化的臨床價(jià)值。方法運(yùn)用AFRI技術(shù)對235例經(jīng)肝活檢證實(shí)的慢性乙型肝炎患者測量肝臟剪切波速，同時(shí)檢測血清學(xué)指標(biāo)計(jì)算APRI、Forns、S指數(shù)、FIB-4 4種評分。所有患者肝臟纖維化程度按Scheuer系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)分為S0～S4，S0～S3者為肝纖維化組，＞S3者為早期肝硬化組。采用ROC曲線評價(jià)剪切波速、4種常用纖維化評分單項(xiàng)及聯(lián)合應(yīng)用對早期肝硬化的診斷價(jià)值。結(jié)果早期肝硬化組的剪切波速與4種常用纖維化評分均顯著高于肝纖維化組（均＜0.01），且剪切波速與肝臟纖維化程度（S）、APRI、Forns、S指數(shù)、FIB-4均有較好的相關(guān)性(=0.464、0.321、0.423、0.394、0.347，均＜0.01)。剪切波速、APRI、Forns、S指數(shù)、FIB-4診斷早期肝硬化的曲線下面積（AUC）分別為0.886（0.804～0.968）、0.707（0.602～0.813）、0.863（0.791～0.934）、0.773（0.688～0.857）、0.831（0.755～0.906）。單項(xiàng)指標(biāo)中剪切波速的診斷價(jià)值最好（AUC達(dá)到0.886），以1.50 m/s為截點(diǎn)，其預(yù)測的敏感性和特異性分別為85.19%和85.24%。對剪切波速和4種常用纖維化評分進(jìn)行多因素Logistic回歸分析構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型，其AUC達(dá)到0.917。結(jié)論基于APRI技術(shù)的肝臟剪切波速度對慢性乙型肝炎患者早期肝硬化的預(yù)測有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，與其他無創(chuàng)診斷指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可以提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。

肝炎，乙型，慢性；肝硬化；聲觸診組織量化技術(shù)；肝臟剪切波速度；纖維化評分

超聲彈性成像是一種新型超聲診斷技術(shù)，可以提供組織彈性的信息，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)超聲醫(yī)學(xué)成像模態(tài)的不足。超聲彈性成像技術(shù)包括瞬時(shí)超聲彈性成像（TE）、聲脈沖輻射力成像（ARFI）、實(shí)時(shí)組織超聲彈性成像（RTE）等[1]。近年來，彈性成像在肝纖維化和早期肝硬化診斷方面的應(yīng)用成為臨床研究的熱點(diǎn)，利用Fibro-Scan檢測瞬時(shí)超聲彈性成像（TE）被認(rèn)為對肝纖維化和肝硬化有良好的診斷價(jià)值[2-3]。作為一種新型的評估肝臟彈性的方法，有人認(rèn)為聲脈沖輻射力成像（ARFI）可以與FibroScan的應(yīng)用價(jià)值相媲美[4]。本文通過評價(jià)運(yùn)用ARFI技術(shù)測量的肝臟剪切波速與4種常用纖維化評分（APRI、Forns、S指數(shù)、FIB-4）對慢性乙型肝炎患者早期肝硬化預(yù)測價(jià)值的優(yōu)劣，為臨床更好的運(yùn)用ARFI技術(shù)提供實(shí)驗(yàn)證據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2010年10月至2013年4月在寧波市第二醫(yī)院住院的慢性乙型肝炎患者235例，男150例，女87例，中位年齡38.00（30.00～44.00）歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[5]。除外其他病毒感染、酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、妊娠或哺乳期婦女，均未進(jìn)行抗病毒治療。本研究通過寧波市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核同意；研究開始前，征得研究對象同意并簽署書面告知同意書。

1.2 儀器和方法

1.2.1 儀器使用ACUSON S2000彩色超聲儀器(Siemens，Germany)，凸陣探頭(4C1)，探頭頻率2.5～7.5 MHz；組織諧波成像，機(jī)械指數(shù)1.7。

1.2.2 方法聲脈沖輻射力成像技術(shù)測定肝臟剪切波速分兩步進(jìn)行：(1)指導(dǎo)受試者左斜臥位，右上肢上抬，屏住呼吸，觸發(fā)低頻脈沖波穿過組織，使在選定的感興趣區(qū)產(chǎn)生剪切波；(2)讀取并記錄感興趣區(qū)組織硬度相關(guān)的剪切波速和取樣深度值，重復(fù)以上操作6次取平均值備統(tǒng)計(jì)。

1.3 組織病理學(xué)檢查所有病例均于肝臟剪切波速測定一周內(nèi)在B超引導(dǎo)下行肝穿刺活檢。肝組織標(biāo)本要求組織長度1.0 cm以上，包含5個(gè)或以上完整匯管區(qū)；石蠟包埋后連續(xù)切片，行蘇木精-伊紅(HE)、網(wǎng)狀(Gorden-Sweet法)Masson三色和膠原纖維(VG)法染色，按國際上常用的Scheuer系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)(纖維化程度分期S0～S4)，由兩位病理學(xué)專家進(jìn)行評估。以肝臟組織病理學(xué)結(jié)果作為早期肝硬化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1.4 血清學(xué)指標(biāo)所有病例均于肝穿刺活檢當(dāng)日檢測肝臟生化、血脂、血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)。分別根據(jù)公式計(jì)算APRI、Forns、S指數(shù)、FIB-4等纖維化評分[6]。APRI=(AST/正常值上限)×100/ PLT；Forns指數(shù)=7.811―3.131×In (PLT)+0.781×In(谷氨?；D(zhuǎn)移酶GGT)+3.467×In(年齡)―0.014×(膽固醇)；S指數(shù)=1000×GGT/(PIT×Alb2)；FIB-4= (年齡×AST)/PLT×(ALT1/2)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)均用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，剪切波

速與4種纖維化評分均為偏態(tài)分布，故結(jié)果采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組均數(shù)間比較采用Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)。剪切波速與其他指標(biāo)的相關(guān)性用Spearman相關(guān)分析。繪制受試者工作特征曲線，用曲線下面積（AUC）評價(jià)評價(jià)剪切波速與四種常用纖維化評分對早期肝硬化的預(yù)測準(zhǔn)確性。AUC＞0.7者有一定的臨床價(jià)值，AUC為0.8～0.9者有較好的臨床價(jià)值，AUC為＞0.9者有非常好的臨床價(jià)值。Logistic回歸構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型參照文獻(xiàn)[7]。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者病理結(jié)果235例慢性乙型肝炎患者全部進(jìn)行了超聲引導(dǎo)下的肝穿刺活檢，全部穿刺標(biāo)本符合病理診斷要求。病理結(jié)果顯示S0級(30例)、S1級(108例)、S2級(47例)、S3級(20例)、S4級(30例)，將受試肝病患者以S3為界分為兩組：肝纖維化組(S0～S3)和早期肝硬化組(S4)。

2.2 剪切波速與4種常用纖維化評分在不同肝纖維化程度時(shí)的結(jié)果比較剪切波速：1.91(1.67～2.34)1.23(1.11～1.39)，APRI：0.72(0.45～1.54)0.40 (0.27～0.68)，F(xiàn)orns：9.55（8.59～11.27）7.00（5.79～8.01），S指數(shù)：0.40（0.15～1.06）0.09(0.05～0.20)，F(xiàn)IB-4：2.66 (1.55～5.09)1.23(0.85～1.78)；早期肝硬化組(S4)的剪切波速與四種常用纖維化評分（APRI、Forns、S指數(shù)、FIB-4）均顯著高于肝纖維化組(S0～S3)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（≥3.535，均＜0.05）。見封三彩圖7。Spearman相關(guān)分析顯示，剪切波速與肝臟纖維化程度（S）、4種常用纖維化評分（APRI、Forns、S指數(shù)、FIB-4）均成明顯正相關(guān)（=0.464、0.321、0.423、0.394、0.347，均＜0.01）。

2.4 剪切波速、4種常用纖維化評分單項(xiàng)及聯(lián)合應(yīng)用對早期肝硬化的診斷價(jià)值曲線分析結(jié)果顯示，剪切波速、4種常用纖維化評分單項(xiàng)應(yīng)用對早期肝硬化的診斷均有一定的價(jià)值，以剪切波速的AUC最大。對剪切波速和4種常用纖維化評分進(jìn)行多因素Logistic回歸分析（引入標(biāo)準(zhǔn)：＜0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)：＞0.10，方法為Backward:wald）構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測模型，并得到聯(lián)合預(yù)測因子，聯(lián)合預(yù)測因子的AUC均高于其他所有單項(xiàng)指標(biāo)，達(dá)到0.917。見表1、2，見封三彩圖8。

表1 肝臟剪切波速及Forns評分Logistic回歸分析結(jié)果

表2 肝臟剪切波速、4種纖維化評分及聯(lián)合預(yù)測因子診斷早期肝硬化（S4）的AUC

3 討論

目前的研究認(rèn)為，肝纖維化和早期肝硬化尚可逆轉(zhuǎn)，晚期肝硬化則難以逆轉(zhuǎn)。因此，在慢性病毒性肝炎的病程進(jìn)展中，準(zhǔn)確了解肝纖維化程度對疾病的治療及其預(yù)后具有極其重要的意義。失代償期的肝硬化診斷不難，但早期診斷是困難的。病理學(xué)確定為早期肝硬化的患者，可無任何癥狀，或僅出現(xiàn)一些非特異性的消化道癥狀，因此單純依靠臨床癥狀難以作出早期診斷。近十多年來，國外建立了多個(gè)以綜合多項(xiàng)臨床、生化指標(biāo)及影像學(xué)為基礎(chǔ)的肝纖維化非創(chuàng)傷性診斷預(yù)測模型，但文獻(xiàn)報(bào)道的臨床應(yīng)用價(jià)值高低不一[8]。本文以較大樣本量對以ARFI技術(shù)為基礎(chǔ)的肝臟剪切波速與4種常用纖維化評分（APRI、Forns、S指數(shù)、FIB-4）對慢性肝炎患者早期肝硬化的預(yù)測價(jià)值作進(jìn)一步的研究。

筆者以肝臟纖維化程度S3為界，將受試肝病患者分為兩組：肝纖維化組(SO～S3)和早期肝硬化組(S4)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期肝硬化組的剪切波速顯著高于肝纖維化組，與4種常用纖維化評分一致。而且剪切波速與肝臟纖維化程度（S）、4種常用纖維化評分均成明顯正相關(guān)，這提示剪切波速可能如其他血清學(xué)無創(chuàng)評分一樣，對早期肝硬化的診斷有臨床應(yīng)用價(jià)值。

需要指出的是，剪切波速和4種常用纖維化評分對早期肝硬化的預(yù)測價(jià)值仍然不夠理想（＜0.900），為提高診斷效率，本文對剪切波速和4種常用纖維化評分聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測因子可以提高預(yù)測的準(zhǔn)確性，其AUC達(dá)到0.917。

當(dāng)然，APRI也有其自身的局限性。由于AFRI測量位置多選取右前葉，且測量次數(shù)有限，肝組織本身的纖維化程度不均勻等可以影響測定結(jié)果的準(zhǔn)確性；對于有腹水或是重度肥胖的患者，檢測結(jié)果也難以反映肝臟的真實(shí)情況。故臨床在應(yīng)用該技術(shù)時(shí)，應(yīng)充分考慮到這些影響因素。

總之，基于ARFI技術(shù)的肝臟剪切波速測定因?yàn)椴僮骱啽悖瑢β砸倚透窝自缙诟斡不哂休^好的預(yù)測價(jià)值，值得臨床推廣使用。為提高預(yù)測的準(zhǔn)確性，可以與其他無創(chuàng)診斷指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用。由于本研究未設(shè)立正常對照組，且早期肝硬化組病例有限，更確切的結(jié)論需要多中心、大樣本的臨床數(shù)據(jù)予以支持。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.11.030

R575.2

A

1671-0800(2014)11-1382-03

國家973計(jì)劃（2012CB 518900）；中國肝炎防治基金會天晴肝病研究基金（CFHPC20132074）

315010寧波，寧波市第二醫(yī)院（毛達(dá)峰、高國生、胡耀仁）；武漢大學(xué)人民醫(yī)院（祝成亮）。

胡耀仁，電子郵箱：hu510@ 126.com