胰腺癌新輔助化療的研究進(jìn)展

王澤升，陸才德

·講座與綜述·

胰腺癌新輔助化療的研究進(jìn)展

王澤升，陸才德

胰腺癌是常見的消化道腫瘤之一，進(jìn)展快，預(yù)后差，總體5年生存率不到5%，發(fā)病率和病死率幾乎持平[1]。由于胰腺癌早期多無明顯的特異性癥狀和體征，加之缺乏簡便可靠的診斷方法，確診時多已晚期，只有10%～20%患者在明確診斷時能夠得到手術(shù)切除[2]。近年來，胰腺癌術(shù)后療效有所提高，但5年生存率很少超過30%，多數(shù)在20%左右，中位生存期為18～25個月[3]。最新理論認(rèn)為胰腺癌從發(fā)病到出現(xiàn)臨床癥狀，其病程可能長達(dá)數(shù)年至數(shù)十年，轉(zhuǎn)移并非只是腫瘤晚期的現(xiàn)象，在某些類型可能在病程的早期即存在轉(zhuǎn)移，要提高療效必須尋找手術(shù)切除以外新的途徑[4]。鑒于乳腺癌和直腸癌術(shù)前新輔助化療取得的良好療效，不少研究者將目光投向了胰腺癌的綜合治療特別是新輔助化療。

1 胰腺癌分期與治療策略的選擇

胰腺癌的診斷和分期主要依賴于CT、磁共振成像（MRI）及超聲內(nèi)鏡（EUS）等影像學(xué)檢查，其中胰腺專用規(guī)程CT是臨床上應(yīng)用最廣泛的診斷和分期判定首選檢查方式。根據(jù)影像學(xué)判定胰腺癌的可切除性及進(jìn)展程度，可將胰腺癌分為可切除腫瘤、臨界可切除腫瘤（BRPC）及不可切除腫瘤。盡管手術(shù)切除是胰腺癌患者唯一有望長期存活的治療方式，但手術(shù)療效與是否能獲得R0切除有很大關(guān)系。影像學(xué)判定可切除胰腺癌獲得R0切除概率＞80%，而BRPC獲得R0切除概率則大大降低，R1甚或R2切除概率增高。有文獻(xiàn)報道R1切除術(shù)的生存獲益可能和不手術(shù)僅行根治性化放療相當(dāng)[5]。故目前多數(shù)專家推薦BRPC患者先術(shù)前行新輔助治療，降期后再行手術(shù)切除。也有部分學(xué)者認(rèn)為對可切除患者也可以先行新輔助治療，這樣有望提高切緣陰性的比例[6]。

2 病理學(xué)診斷的確立

新輔助治療開始實施前通常要求獲得組織學(xué)診斷。EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（FNA）活檢是接受新輔助化療患者獲得組織學(xué)證據(jù)的首選方法。因為EUS-FNA相對于CT引導(dǎo)下經(jīng)皮方式活檢的腹膜播種風(fēng)險更低[7]。活檢結(jié)果為陰性者應(yīng)該經(jīng)過至少1次的EUS活檢證實，但部分BRPC即使活檢結(jié)果為陰性，當(dāng)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)證據(jù)強(qiáng)烈提示為胰腺癌時仍然推薦進(jìn)行治療。在首發(fā)癥狀無梗阻性黃疸的患者中，EUS-FNA在排除惡性腫瘤方面具有高度的準(zhǔn)確性和可靠性；但在有梗阻性黃疸和膽道狹窄的患者中，EUS-FNA的準(zhǔn)確性欠佳。

3 新輔助化療的理論基礎(chǔ)

傳統(tǒng)的輔助治療應(yīng)用于術(shù)后，初期療效并不肯定，隨著近年吉西他濱及鉑類藥物在胰腺癌術(shù)后的廣泛應(yīng)用，一定程度上延長了患者的無病生存期，局部復(fù)發(fā)率降低。Oettle等的研究結(jié)果很好的證實了這一觀點[8]。多項研究結(jié)果顯示，術(shù)后的輔助化療只能延長行根治性切除患者的無病生存期，并不能明顯延長患者的總體生存期[9]。手術(shù)切除后，約80%胰腺癌患者有潛在的腫瘤胰腺外轉(zhuǎn)移風(fēng)險,需要接受輔助治療[10]。由于胰腺手術(shù)的創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)過程長以及較高的并發(fā)癥發(fā)生率[11]，使大部分患者術(shù)后短期內(nèi)無法耐受化療藥物的打擊。這在一定程度上影響了患者術(shù)后合理化輔助治療的實施及遠(yuǎn)期預(yù)后。接受手術(shù)治療胰腺癌患者術(shù)前體力狀況通常較好，能耐受放化療的打擊，加之新輔助治療在乳腺癌和直腸癌取得的良好療效，因此近年來許多專家提倡對“臨界可切除”患者進(jìn)行新輔助治療。新輔助治療在理論上的優(yōu)勢：（1）縮小原有病灶及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，使臨界可切除胰腺癌降期為可切除，提高R0切除率；（2）術(shù)前有效的化療可降低淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性，早期治療微轉(zhuǎn)移灶；（3）新輔助化療有望篩選出疾病更加穩(wěn)定或?qū)χ委煾舾械幕颊哌M(jìn)行手術(shù)，可使那些近期有潛在廣泛轉(zhuǎn)移傾向的患者避免無意義的開腹手術(shù)及一些不必要的治療，保證在短暫生存期內(nèi)的生活質(zhì)量；（4）有效的新輔助治療可降低腫瘤細(xì)胞的活力，有可能降低術(shù)中的腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 新輔助化療方案的選擇及療效比較

新輔助治療手段主要包括單純放、化療，放化療結(jié)合，以及分子靶向藥物治療。然而目前多數(shù)分子靶向藥物仍處于基礎(chǔ)實驗階段，而放療引起的纖維化又會增加手術(shù)的難度，目前臨床上應(yīng)用較廣泛仍是單純化療或同步化放療。

5-氟尿嘧啶（5-FU）是最早用于進(jìn)行胰腺癌輔助治療的藥物，早年的多項研究證明胰腺癌術(shù)后接受5-FU治療患者的生存時間和生活質(zhì)量均比未進(jìn)行輔助治療的患者有明顯提高[12]，而且5-FU的單藥方案療效優(yōu)于聯(lián)合用藥方案[13]。隨后進(jìn)行的一項多中心隨機(jī)Ⅲ期研究打破了這一局面，研究結(jié)果證明吉西他濱單藥治療患者的中位生存時間和1年生存時間均明顯高于單獨使用5-Fu的患者[14]。

由于吉西他濱在輔助治療中的優(yōu)勢，目前新輔助化療的方案多以吉西他濱單藥或吉西他濱基礎(chǔ)上的聯(lián)合用藥。

M.D.Anderson癌癥中心一項研究顯示，對86例可切除胰腺癌患者進(jìn)行術(shù)前放療，同時給予吉西他濱（每周400mg/m2）化療，11～12周后重新對腫瘤分期，其手術(shù)切除率達(dá)74%，中位生存時間為36個月，總的5年生存率為27%[15]。此項研究說明吉西他濱為主方案對胰腺癌有一定的療效。2010年Gillen等[16]將1985年以來發(fā)表的關(guān)于胰腺癌新輔助治療的111篇文章進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明新輔助治療對于腫瘤可切除患者總體的療效無明顯影響，而對于初始判定為不可切除的局部進(jìn)展期患者，新輔助治療后有近33.3%的患者可獲得根治性切除，且切除后其生存期與初始腫瘤可切除患者的生存期相近。故目前新輔助化療主要用于臨界可切除和無法切除患者，對可切除患者多數(shù)專家并不推薦。

對于BRPC患者，多數(shù)胰腺癌治療中心都首選新輔助治療。Louvet等[17]對98位患者進(jìn)行新輔助化療，結(jié)果顯示吉西他濱+奧沙利鉑方案較吉西他濱單藥在延長生存期方面沒有明顯優(yōu)勢。Kindler等[18]的研究結(jié)果也支持上述結(jié)論。近期的一項前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，43例判定為臨界可切除和不可切除的患者，采用吉西他濱聯(lián)合口服卡培他濱方案，結(jié)果43位患者中17例獲得手術(shù)切除，切除率為39.5（17/43），R0切除率為82.3% （14/17），手術(shù)切除者和未切除者的中位生存時間分別為23.1個月和13.2個月。但該項研究缺乏隨機(jī)對照，無法證明聯(lián)合用藥方案優(yōu)于吉西他濱單藥方案。吉西他濱為主的方案依然是BRPC新輔助治療最常用的方案。由于目前關(guān)于新輔助治療在BRPC中的應(yīng)用研究樣本量均較小，且缺乏隨機(jī)對照，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別較低，新輔助化療方案的優(yōu)化還需要更多的臨床研究。

2011年Conroy等[19]將Folfirinox方案（奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌時發(fā)現(xiàn)，其治療效果優(yōu)于單用吉西他濱。因此目前亦有學(xué)者將該方案用于BRPC胰腺癌的治療。最新一項研究結(jié)果顯示[20]，22例局部進(jìn)展期胰腺癌經(jīng)該方案治療后無疾病進(jìn)展期為11.7個月，但是對于總體生存時間的影響該研究未得出結(jié)果，且毒副反應(yīng)較大是該方案的最大缺點。也有學(xué)者將白蛋白紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療，但是尚未見用于BRPC新輔助治療的臨床研究。也有學(xué)者提出同步放化療的治療方案，對此仍存在較大爭議，北美學(xué)者支持同步放化療，歐洲學(xué)者持相反意見。Zhu等[21]通過對3項隨機(jī)對照研究和1項回顧性對比研究的薈萃分析得出，聯(lián)合吉西他濱的放化療方案優(yōu)于聯(lián)合5-Fu的方案，但是兩個方案都有著較大細(xì)胞毒性反應(yīng)。最后需要強(qiáng)調(diào)的是，在許多研究中對于BRPC的定義并不一致，這在一定程度上影響了各個方案的療效評價。

5 分子標(biāo)志物及展望

雖然手術(shù)方式的改進(jìn)和化療藥物的廣泛應(yīng)用，患者的預(yù)后有所改善，但是療效仍遠(yuǎn)不理想，這很大程度上與腫瘤本身的生物學(xué)特性和對化療藥物是否敏感有關(guān)。因此目前有許多研究希望通過發(fā)現(xiàn)與化療相關(guān)的分子標(biāo)志物來指導(dǎo)臨床個體化治療方案的制訂。MARéCHAL等檢測了胰腺癌切除標(biāo)本hENT1水平以分析hENT1表達(dá)水平與胰腺癌化療敏感性的關(guān)系[22]，此項研究說明在hENT1表達(dá)與吉西他濱治療之間存在明顯相關(guān)性，即高h(yuǎn)ENT1表達(dá)對吉西他濱治療敏感性高。John的最新的實驗再次證明高h(yuǎn)ENT1表達(dá)與吉西他濱治療生存期顯著提高相關(guān)，而低hENT1表達(dá)可能與5FU/FA治療生存期延長有關(guān)。Sarah等對95例胰腺癌患者手術(shù)標(biāo)本采用免疫組織化學(xué)分析，顯示患者術(shù)后的無瘤生存期及總生存率與腫瘤組織中ERCC1和RRM2高表達(dá)相關(guān)，且與術(shù)后化療之間存在相關(guān)性[23]。上述研究結(jié)果雖令人鼓舞，但目前尚缺少Ⅱ/Ⅲ期臨床研究來篩選和評價化療相關(guān)分子標(biāo)志物的有效性

目前眾多的治療手段都難以做到真正的個體化治療，不久的將來我們或許能夠通過檢測患者腫瘤的分子標(biāo)志物來篩選合適藥物，以便制定最佳的個體化治療方案，為胰腺癌患者治療帶來福音。

[1]Saif MW.New developments in the treatment of pancreatic cancer.Highlights from the"44thASCO Annual Meeting"[J].JOP, 2008,9(4):391-397.

[2]Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CACancerJ Clin,2009, 59(4):225-249.

[3]Schnelldorfer T, Ware AL, Sarr MG, et al. Long-term survival after pancreatoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: is cure possible[J] Ann Surg,2008 ,247(3):456-462.

[4]Campbell PJ,Yachida S,Mudie LJ,et al. The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer[J]. Nature,2010,467(7319):1109-1113.

[5]ZervosEE,RosemurgyAS,Al-Saif O,et al. Surgical management of early-stage pancreaticcancer[J].CancerControl,2004,11(1):23-31.

[6]Pingpank JF, Hoffman JP, Ross EA, et al. Effect of preoperative chemoradiotherapy on surgical margin status of resected adenocarcinoma of the head of the pancreas[J].J Gastrointest Surg,2001,5(2):121-130.

[7]Micames C, Jowell PS, White R, et al. Lower frequency of peritoneal carcinomatosis in patients with pancreatic cancer diagnosed by EUS-guided FNA vs. percutaneous FNA[J]. Gastrointest Endosc,2003,58(5):690-695.

[8]Van Laethem JL, Hammel P, Mornex F, et al. Adjuvant gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiotherapy after curative resection for pancreatic cancer: a randomized EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR phase II study[J]. J Clin Oncol,2010 ,28(29):4450-4456.

[9]UenoH,Kosuge T,MatsuyamaY,et al.A randomised phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer:Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancre atic Cancer[J].Br J Cancer,2009,101(6): 908-915.

[10]趙玉沛,徐徠,叢林.胰腺癌新輔助治療的現(xiàn)狀與展望[J].中華普外科手術(shù)學(xué)雜志:電子版,2011,1（4）:1-4

[11]Russ AJ,Weber SM,Rettammel RJ,et al. Impact of selection bias on the utilization of adjuvant therapy for pancreas adenocarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2010,17 (2):371-376.

[12]Neoptolemos JP,Dunn JA,Stocken DD, et al.European Study Group for Pancreatic Cancer.Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic

cancer:a randomised controlled trial[J]. Lancet,2001,358(9293):1576-1585.

[13]CullinanS,MoertelCG,WieandHS,et al. A phase III trial on the therapy of advanced pancreatic carcinoma.Evaluations of the Mallinson regimen and combined 5-fluorouracil,doxorubicin,and cisplatin[J]. Cancer,1990,65(10):2207-2212.

[14]Burris HA 3rd,Moore MJ,Andersen J,et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial[J].J Clin Oncol,1997,15(6):2403-2413.

[15]Evans DB,Varadhachary GR,Crane CH, et al.Preoperative gemcitabine-basedchemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head[J].J Clin Oncol,2008,26(21):3496-3502.

[16]GillenS,SchusterT,Meyer Zum Büschenfelde C,et al.Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer:a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages[J].PLoS Med,2010,7 (4):e1000267.

[17]Louvet C,Labianca R,Hammel P,et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer:results of a GERCOR and GISCAD phase III trial[J].J Clin Oncol, 2005,23(15):3509-3516.

[18]Kindler HL,Niedzwiecki D,Hollis D,et al.Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B(CALGB 80303)[J].J Clin Oncol,2010,28(22):3617-3622.

[19]Conroy T,Desseigne F,Ychou M,et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J].NEngl J Med,2011,364(19):1817-1825.

[20]Faris JE,Blaszkowsky LS,McDermott S, et al.FOLFIRINOX in locally advanced pancreatic cancer:the Massachusetts General Hospital Cancer Center experience[J]. Oncologist,2013,18(5):543-548.

[21]Zhu CP,Shi J,Chen YX,et al.Gemcitabine in the chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer:a meta-analysis[J].RadiotherOncol,2011,99(2):108-113.

[22]Maréchal R,Bachet JB,Mackey JR,et al. Levels of gemcitabine transport and metabolism proteinspredict survival times of patients treated with gemcitabine for pancreatic adenocarcinoma[J].Gastroenterology,2012,143(3):664-674.

[23]Fisher SB, Patel SH, Bagci P, et al. An analysis of human equilibrative nucleoside transporter-1, ribonucleoside reductase subunit M1, ribonucleoside reductase subunit M2, and excision repair crosscomplementing gene-1 expression in patients with resected pancreas adenocarcinoma: implications for adjuvant treatment[J].Cancer,2013,119(2):445-453.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.08.079

R735.9

C

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315041寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（王澤升）；寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院（陸才德）

陸才德，Email:lucaide@ nbu.edu.cn