高尿酸血癥主要治療路徑

王璟

三諾講糖

高尿酸血癥主要治療路徑

王璟

高尿酸血癥是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用所致。臨床上高尿酸血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。尿酸排泄減少和合成增加是導(dǎo)致高尿酸血癥的兩大病因，基礎(chǔ)研究已證實，90%的高尿酸血癥是由于尿酸排泄減少所致，只有10%與尿酸合成增加有關(guān)。高尿酸血癥與糖尿病患者的腎功能、心血管事件、痛風(fēng)、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗均有直接或間接的關(guān)系，糖尿病患者應(yīng)該改善相關(guān)生活飲食行為，定期檢查血尿酸濃度，必要時進(jìn)行相關(guān)治療。

1 高尿酸血癥治療靶點(diǎn)

1.1 尿酸生成關(guān)鍵酶

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由體內(nèi)細(xì)胞代謝分解的核酸和其它嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而來。研究表明，嘌呤代謝過程中某些酶基因突變致酶活性改變最終會使血尿酸升高，其中包括黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOR)活性增高、5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRS)變異、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)活性降低或缺乏、亞甲基四氧葉酸還原酶(MTHFR)活性降低等方面。

1.2 酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體

尿酸在腎臟中經(jīng)過濾過，重吸收，分泌，再次重吸收的過程后排泄出體外，由于尿酸是極性分子無法自由穿透細(xì)胞膜，需多種尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體協(xié)同完成代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體的病變可能是導(dǎo)致高尿酸血癥的重要機(jī)制，逐漸成為研究調(diào)節(jié)尿酸排泄的重要藥物作用靶點(diǎn)。

2 治療指標(biāo)及目標(biāo)

不同患者依據(jù)其臨床不同階段應(yīng)制定不同的治療目標(biāo)。根據(jù)《2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識》高尿酸血癥治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。

痛風(fēng)作為與高尿酸血癥直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。無癥狀高尿酸血癥合并心血管危險因素（包括糖尿病）或心血管疾病時，如血尿酸值＞476μmol/L，則給予生活指導(dǎo)加藥物治療；如無心血管危險因素或心血管疾病，血尿酸值＞535.5μmol/L則給予生活指導(dǎo)加藥物治療。治療目標(biāo)則是血尿酸控制在＜357μmol/L。

3 治療藥物的選擇

對于高尿酸血癥患者，尤其是痛風(fēng)的患者，一般應(yīng)首選促尿酸排泄的藥物，因為大部分原發(fā)痛風(fēng)病人尿尿酸排泄過低，而且這類藥物相對較為安全，不影響嘌呤和嘧啶代謝，應(yīng)用促尿酸排泄藥，尿中尿酸增多，并使尿液pH降低，但易產(chǎn)生腎結(jié)石或腎小管中尿酸結(jié)晶沉著，又由于血尿酸降低，尿酸庫的尿酸被動員，血尿酸經(jīng)過關(guān)節(jié)腔可促使急性痛風(fēng)發(fā)作。

3.1 促尿酸排泄藥物

促尿酸排泄藥物主要是通過抑制腎小管中尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，從而降低血中尿酸的水平。此類藥物的代表藥物有丙磺舒(probenecid)、苯溴馬隆(benzbromaron)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)等。值得注意的是，在使用此類藥物時，不宜與水楊酸、噻嗪類利尿藥、呋塞米等抑制尿酸排泄的藥物同用。使用本類藥物期間要多飲水，保持每日尿量＞2000ml，并堿化尿液。

傳統(tǒng)促尿酸排泄藥抑制尿酸重吸收主要通過尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1，腎臟近曲小管主要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，而同時它們也抑制了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白人體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT4）和果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（GLUT9）而影響尿酸重吸收。近年報道與之相近的化合物RDEA3170，因與URAT1直接作用并抑制其功能，而其他的URAT1抑制劑僅與URAT1特定的區(qū)域相作用且與一些殘基相重疊，故顯示出更強(qiáng)的作用。體外研究證實，RDEA3170與苯溴馬隆作用相當(dāng)，但降尿酸作用是磺吡酮的200倍，是丙磺舒的500倍。但RDEA3170還沒有被應(yīng)用于臨床試驗。

3.2 抑制尿酸生成藥物

3.2.1 別嘌呤醇是目前應(yīng)用最廣的降尿酸藥物，不過，有相當(dāng)比例的高尿酸血癥患者接受別嘌呤醇治療不能達(dá)到血清尿酸濃度推薦控制目標(biāo)。此外，盡管別嘌呤醇的安全性較好，但其在腎功能受損患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均有提高，故須依肌酐廓清率下調(diào)用藥劑量，但同時降尿酸作用也下降。同時需警惕其可能出現(xiàn)的超敏反應(yīng)綜合征，雖然發(fā)生率僅0.1%，但病死率高達(dá)20%。

3.2.2 非布索坦(febuxostat)是一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，非布索坦能同時抑制還原型和氧化型黃嘌呤氧化酶，加之形成的藥物-酶復(fù)合物極其穩(wěn)定，所以理論上降尿酸作用較別嘌呤醇更強(qiáng)。因無嘌呤樣核心結(jié)構(gòu)，主要適用于別嘌呤醇過敏不耐受或治療失敗者。非布索坦主要經(jīng)肝代謝或軛合化，用于輕至中度肝、腎功能受損患者時都不需調(diào)整劑量。

盡管Ⅲ期臨床試驗未發(fā)現(xiàn)非布索坦會增加心臟病發(fā)作風(fēng)險，歐洲醫(yī)藥協(xié)會仍推薦該藥不可用于缺血性心臟病或充血性心衰患者，F(xiàn)DA也要求藥品制造商對藥物的心血管影響進(jìn)行售后監(jiān)測。

3.2.3 托匹司他（Topiroxostat）作為繼非布司他之后的又一個新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2013年6月首先在日本獲批上市，用于治療痛風(fēng)、高尿酸血癥。一項托匹司他的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究口顯示，托匹司他160mg/d。能有效降低慢性腎功能不全3期患者的血尿酸水平。

4 針對緩解癥狀的治療藥物

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)包括保泰松及其類似物、吲哚美辛、雙氯芬酸及布洛芬、萘普生等。此類藥物對痛風(fēng)引起的炎癥反應(yīng)有較好的緩解作用，能迅速而有效地控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀，但能引起胃腸道穿孔、腎臟損傷、充血性心力衰竭等多方面的副作用。腎上腺皮質(zhì)激素屬甾體類藥物，只在嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重全身癥狀，而秋水仙堿或NSAIDs治療無效者或患者不能耐受時才使用，撤藥后易發(fā)生“反跳”。

秋水仙堿目前仍為治療痛風(fēng)尤其是重癥急性發(fā)作的有效藥物。其并不影響血尿酸濃度，因此并不能治療高尿酸血癥，但對高尿酸血癥引起的痛風(fēng)有良好的效果。秋水仙堿曾被列為治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的首選藥，但由于其治療劑量與中毒劑量十分相近，容易發(fā)生中毒，且不良反應(yīng)多，因此用藥限制頗多。

5 結(jié)語

綜上所述，體內(nèi)尿酸的生成與代謝是涉及多個生理生化反應(yīng)的過程，現(xiàn)有藥物的適應(yīng)癥限制及不良反應(yīng)的產(chǎn)生，使藥物選擇受限，高尿酸血癥和痛風(fēng)沒有得到很好的預(yù)防和治療。高尿酸血癥與多種疾病及糖尿病患者的腎功能、心血管事件、痛風(fēng)、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗均有直接或間接的關(guān)系。因此，高尿酸血癥的防治是不容忽視的。故早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療仍是重中之重。

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A.＜300μmol/L B.＜357μmol/L C.＞414μmol/L時給予治療 D.小于正常值上限法

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