孕酮及抑制素A水平對(duì)異位妊娠患者藥物療效的預(yù)測(cè)作用

余錦芬 林 虹 代紅波 陳 紅

1.湖北省十堰市婦幼保健院婦科，湖北十堰442000；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430062

孕酮及抑制素A水平對(duì)異位妊娠患者藥物療效的預(yù)測(cè)作用

余錦芬1林 虹1代紅波1陳 紅2▲

1.湖北省十堰市婦幼保健院婦科，湖北十堰442000；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430062

目的探討治療前血清孕酮及抑制素A（INH-A）對(duì)異位妊娠（EP）患者藥物保守治療效果的預(yù)測(cè)作用。方法選擇2011年1月～2012年6月湖北省十堰市婦幼保健院婦科接受藥物保守治療的EP患者52例。所有患者均給予單次肌內(nèi)注射甲氨蝶呤（MTX）（50 mg/m2）及口服米非司酮（50 mg，2次/d）3 d治療。對(duì)患者治療前及治療后血清β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮及INH-A水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。根據(jù)患者治療后血清β-HCG水平能否降至25 U/L以下，將患者分為有效組（血清β-HCG≤25 U/L）和無(wú)效組（血清β-HCG＞25 U/L），比較兩組患者治療前血清孕酮及INH-A水平，并采用受試者工作特性曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià)治療前血清孕酮和INH-A水平對(duì)EP患者藥物保守治療效果的預(yù)測(cè)作用，同時(shí)比較有效組患者血清β-HCG、孕酮及INH-A水平降至正常值的時(shí)間。結(jié)果有效組和無(wú)效組患者分別為39例和13例，藥物保守治療有效率為75.00%。有效組患者治療前血清孕酮水平[（35.79±11.84）nmol/L比（52.54±14.49）nmol/L]和INH-A值[（148.16±36.90）ng/L比（205.19±59.68）ng/L]均明顯低于無(wú)效組患者（均P＜0.05）；ROC曲線結(jié)果顯示單獨(dú)采用治療前血清孕酮或INH-A水平預(yù)測(cè)藥物保守治療效果的ROC曲線下面積分別為0.821（95%CI：0.784～0.877，P＜0.01）和0.781（95%CI：0.741～0.829，P＜0.01），而聯(lián)合兩者時(shí)ROC曲線下面積為0.909（95%CI：0.863～0.947，P＜0.01）；有效組患者血清孕酮[（13.78±5.29）d]及INH-A [（4.21±1.56）d]降至正常值以下的時(shí)間均明顯短于血清β-HCG水平[（25.76±5.75）d]降至正常值以下的時(shí)間（均P＜0.05），但血清INH-A水平在降至正常值后存在再次升高的現(xiàn)象，而血清孕酮水平未出現(xiàn)這種情況。結(jié)論治療前血清孕酮和INH-A水平均可作為EP患者藥物保守治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)，將兩者聯(lián)合起來(lái)預(yù)測(cè)效果更好；血清孕酮水平還可用于EP患者藥物保守治療后的監(jiān)測(cè)，且效果優(yōu)于血清β-HCG水平。

異位妊娠；孕酮；抑制素A；藥物治療；治療效果

異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）作為一種常見的產(chǎn)科急癥，因其可引起短期內(nèi)大量?jī)?nèi)出血導(dǎo)致患者發(fā)生死亡而備受關(guān)注。近年來(lái)伴隨著流產(chǎn)手術(shù)相關(guān)的宮腔內(nèi)操作次數(shù)增多及性傳播疾病發(fā)病率的增高，EP的發(fā)病率也明顯增高[1]。臨床上對(duì)EP的治療方式主要為手術(shù)治療和藥物保守治療，由于患者對(duì)保留生育能力的重視，越來(lái)越多的患者接受了藥物保守治療，但仍有5.2%～28.6%患者會(huì)出現(xiàn)藥物保守治療失敗[2-4]，這往往耽誤了患者的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，甚至嚴(yán)重影響患者的生命。因此，臨床上對(duì)EP患者能否接受藥物保守治療進(jìn)行評(píng)價(jià)顯得尤為重要。以往多項(xiàng)研究表明治療前血清孕酮及抑制素A（INH-A）等血清標(biāo)志物水平可用于EP的早期診斷，但治療前血清孕酮及INH-A水平能否用于預(yù)測(cè)EP患者接受藥物保守治療的效果既往研究少有涉及。由此本次研究擬對(duì)治療前血清孕酮及INH-A水平能否用于預(yù)測(cè)EP患者接受藥物保守治療的效果進(jìn)行探討，以期指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月1日～2012年6月1日湖北省十堰市婦幼保健院婦科接受藥物保守治療的EP患者52例，平均年齡（25.21±6.21）歲，停經(jīng)周數(shù)（8.64± 6.2）周，28例患者未生育，生育一胎患者20例，4例生育兩胎，身高（159.45±6.12）cm，體重（52.53±5.29）kg。所有患者命均體征平穩(wěn)，經(jīng)陰道B超檢查證實(shí)異位妊娠包塊未破裂。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①停經(jīng)＞1個(gè)月；②尿絨毛膜促性腺激素（β-HCG）檢查呈陽(yáng)性；③超聲發(fā)現(xiàn)附件區(qū)存在混合性回聲團(tuán)，而宮腔內(nèi)未見孕囊[5]?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)：①患者有保留生育功能的愿望；②體重＜70 kg；③陰道B超顯示異位妊娠包塊直徑＜3 cm；④無(wú)明顯腹腔內(nèi)出血征象，血紅蛋白穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肝腎功能不全；②在治療過(guò)程中存在飲酒、性交或口服含有葉酸等維生素類藥物的患者。

1.2 治療方法

所有患者均給予單次肌內(nèi)注射甲氨蝶呤（MTX）（50 mg/m2）及口服米非司酮（50 mg，2次/d）3 d治療，并監(jiān)測(cè)患者血清β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮及INH-A水平。

1.3 血清標(biāo)志物監(jiān)測(cè)

所有患者于治療前和治療后第1、4、7天及以后每隔1周檢測(cè)1次3種血清標(biāo)志物，直至三者均降為正常值以下（血清孕酮水平＜4.8 nmol/L，INH-A水平＜80 ng/L及β-HCG水平＜25 U/L）。

1.4 判定治療結(jié)果及分組

如EP患者經(jīng)前述藥物治療后，血清β-HCG水平能降至25 U/L以下，且未加用其他治療手段，即視為治療有效[5]。依據(jù)治療效果將患者分為有效組和無(wú)效組，比較兩組患者治療前血清孕酮及INH-A水平，并采用受試者工作特性曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià)治療前血清孕酮和INH-A水平對(duì)EP患者藥物保守治療效果的預(yù)測(cè)作用，同時(shí)比較有效組患者血清β-HCG、孕酮及INH-A水平降至正常值的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，多組間的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；評(píng)價(jià)血清標(biāo)志物的預(yù)測(cè)作用采用ROC曲線，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前血清孕酮和INH-A水平的比較

經(jīng)過(guò)治療結(jié)果判定后，有效組和無(wú)效組分別有39例和13例患者，藥物保守治療有效率為75.00%；與無(wú)效組患者相比，有效組患者治療前血清孕酮水平明顯偏低[（35.79±11.84）nmol/L比（52.54±14.49）nmol/L]、治療前INH-A值水平明顯偏低[（148.16±36.90）ng/L比（205.19±59.68）ng/L]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前血清孕酮與血清抑素A水平比較（x±s）

2.2 血清標(biāo)志物的預(yù)測(cè)作用

ROC曲線結(jié)果顯示單獨(dú)采用治療前血清孕酮或INH-A水平預(yù)測(cè)藥物保守治療效果的ROC曲線下面積分別為0.821（95%CI：0.877～0.784，P＜0.05）和0.781（95%CI：0.829～0.741，P＜0.05），而聯(lián)合兩者時(shí)ROC曲線下面積為0.909（95%CI：0.947～0.863，P＜0.01），聯(lián)合治療前血清孕酮和INH-A水平進(jìn)行藥物保守治療效果預(yù)測(cè)優(yōu)于單獨(dú)使用治療前血清孕酮或INH-A水平進(jìn)行預(yù)測(cè)。見圖1～3。

圖1 異位妊娠患者治療前血清孕酮水平預(yù)測(cè)藥物保守治療有效的ROC曲線

圖2 異位妊娠患者治療前血清抑素A水平預(yù)測(cè)藥物保守治療有效的ROC曲線

圖3 EP患者治療前血清孕酮聯(lián)合血清抑素A預(yù)測(cè)藥物保守治療有效的ROC曲線

2.3 有效組三種血清標(biāo)志物降至正常水平的時(shí)間比較

有效組患者血清β-HCG、血清孕酮和INH-A水平降至正常值的時(shí)間分別為（25.76±5.75）、（13.78± 5.29）、（4.21±1.56）d，血清孕酮與INH-A水平降至正常值以下的時(shí)間均明顯短于血清β-HCG水平降至正常值以下的時(shí)間（均P＜0.01）；在監(jiān)測(cè)過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)血清INH-A水平在降至正常值后[（6.57±3.21）d]又出現(xiàn)再次升高的現(xiàn)象，而血清孕酮水平未出現(xiàn)這種情況。

3 討論

以往對(duì)EP診斷由于缺乏有效診斷技術(shù)及患者本身對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)，許多患者在入院時(shí)已經(jīng)喪失了藥物保守治療的最佳時(shí)機(jī)。近年來(lái)隨著EP診斷技術(shù)的快速發(fā)展，使得EP早期準(zhǔn)確診斷得以實(shí)現(xiàn)，這給患者接受藥物保守治療提供了機(jī)會(huì)。此外，EP患者對(duì)生育功能的重視，也使得更多患者選擇藥物保守治療。既往相關(guān)研究報(bào)道，藥物保守治療EP的有效率為71.40%～94.80%[2-4]，在本研究中治療率為75.00%，與既往研究基本相符，存在一定差異的原因可能與患者選擇有關(guān)。從前述藥物治療有效率可以看出仍有一定比率的患者在接受藥物保守治療時(shí)無(wú)效，而這些患者往往失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，甚至嚴(yán)重影響預(yù)后。因此，如能在治療之間對(duì)患者接受藥物治療的效果進(jìn)行預(yù)測(cè)，將那些接受藥物保守治療效果不好的EP患者提前區(qū)分出來(lái)則顯得尤為重要。血清孕酮水平直接反映EP的黃體功能[6]，而血清INH-A水平則與滋養(yǎng)層細(xì)胞能否在子宮內(nèi)膜正常種植有關(guān)[7]，近些年的有關(guān)研究表明，患者入院時(shí)血清孕酮及INH-A水平可作為EP患者早期診斷的血清學(xué)標(biāo)志物[8-10]，但它們能否作為區(qū)分患者接受藥物保守治療效果的指標(biāo)卻不得而知。因此，筆者猜測(cè)治療前血清孕酮和INH-A水平或許可以對(duì)藥物保守治療的效果進(jìn)行預(yù)測(cè)，為了驗(yàn)證這個(gè)猜測(cè)開展了本次研究。

本研究發(fā)現(xiàn)藥物保守治療有效的EP患者其治療前血清孕酮及INH-A水平明顯低于治療無(wú)效的EP患者。上述結(jié)果的原因可能為治療前血清孕酮水平較高的患者，其絨毛組織得到了更多的營(yíng)養(yǎng)支持可以更深入地植入子宮外的生殖組織，這使得治療藥物很難對(duì)其進(jìn)行殺滅[5]。李楠等[1]發(fā)現(xiàn)治療前血清INH-A水平較高的EP患者，其保守治療的手術(shù)效果差于血清INH-A水平較低的患者，其前者術(shù)后容易發(fā)生持續(xù)性EP（PEP）。因此，對(duì)治療前INH-A水平較高引起保守治療效果不佳的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。此外，從ROC曲線結(jié)果可以得出治療前孕酮和INH-A水平對(duì)EP患者藥物保守治療效果是具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值的，將兩者聯(lián)合應(yīng)用會(huì)取得更好的效果。

此外，本研究還對(duì)治療有效組患者治療后血清β-HCG、血清孕酮及INH-A水平降至正常值的時(shí)間進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)血清孕酮及INH-A水平降至正常的時(shí)間明顯短于血清β-HCG水平降至正常的時(shí)間。臨床上對(duì)于采用藥物保守治療的EP患者，多需連續(xù)監(jiān)測(cè)其血清β-HCG水平以對(duì)患者是否發(fā)生PEP進(jìn)行判斷。但血清β-HCG半衰期為36 h，而血清孕酮和INH-A的半衰期分別為10 min和4 h，血清β-HCG半衰期明顯長(zhǎng)于血清孕酮和INH-A，這就導(dǎo)致監(jiān)測(cè)血清β-HCG變化需要更長(zhǎng)的時(shí)間，給臨床工作帶來(lái)了很大的不便，如果監(jiān)測(cè)血清孕酮和INH-A水平將大大縮短所需時(shí)間。但本研究在監(jiān)測(cè)過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)血清INH-A水平在降至正常值后[平均（6.57±3.21）d]又會(huì)出現(xiàn)再次升高的現(xiàn)象，而血清孕酮水平未出現(xiàn)這種情況，這可能與INH-A水平可隨EP患者卵巢功能恢復(fù)有逐漸上升的原因有關(guān)[11-15]。

總之，治療前血清孕酮和INH-A水平均可作為EP患者藥物保守治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)，將兩者聯(lián)合起來(lái)預(yù)測(cè)效果更好；血清孕酮水平還可用于EP患者藥物保守治療后的監(jiān)測(cè)，且效果優(yōu)于血清β-HCG水平。隨著檢測(cè)技術(shù)和臨床應(yīng)用研究的日益深入和完善，具有良好的應(yīng)用前景。

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The predictive value of pretherapeutic serum progesterone and inhibin-A concentrations to the drug-curative effect of the patients with ectopic pregnancy

YU Jinfen1LIN Hong1DAI Hongbo1CHEN Hong2▲
1.Department of Gynaecology,Shiyan Maternal and Child Health Hospital,Hubei Province,Shiyan442000,China; 2.Departmnet of Gynaecology and Obstetrics,Zhongnan Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430062,China

Objective To explore the predictive value of pretherapeutic serum progesterone and inhibin-A(INH-A) concentrations to the drug-curative effect of the patients with ectopic pregnancy(EP).Methods 52 patients with EP, hospitalized in the Department of Gynaecology in Shiyan Maternal and Child Health Hospital from January 2011 to June 2012,who were given the drug treatment(single-dose intramuscular injection with 50 mg/m2Methotrexate and peros Mifepristone 50 mg bid for 3 days).Before and after drug treatment,to all the patients,the serum β-human chorionie gonadonophin(β-HCG),progesterone and INH-A concentrations were monitored.According to the curative effect,the patients were divided into the effective group and the no-effective group.The pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentrations were compared between the two groups.Moreover,the receiver-operator curves(ROC)were used to determine the predictive value of pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentrations to the drug-curative effect.In the effective group,the time which the serum β-HCG,progesterone and INH-A reduced to below the normal level were also compared.Results There were 39 and 13 patients in the effective group and no-effective group respectively,the effective rate of drug treatment was 75.00%;compared to the no-effective group,the pretherapeutic serum progesterone[(35.79±11.84)nmol/L vs(52.54±14.49)nmol/L]and INH-A[(148.16±36.90)ng/L vs(205.19±59.68)ng/L]concentrations were both lower in the effective group(P＜0.05); the power of pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentration to alone predict the drug-curative effect were examined by ROC curves,the area under the curve was 0.821(95%CI:0.784-0.877,P＜0.01)and 0.781(95%CI: 0.741-0.829,P＜0.01)respectively;when combine the pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentration to predict,the curve was 0.909(95%CI:0.863-0.947,P＜0.01);in the effective group,the time for serum progesterone [(13.78±5.29)d]and INH-A[(4.21±1.56)d]concentrations to reduce to below the normal level were significantly less than for serum β-HCG concentration[(25.76±5.75)d](P＜0.05);but after the serum INH-A concentrations reduce to below the normal level,it rose again.Conclusion Both the pretherapeutic serum progesterone and INH-A concentration can be used to predict the drug-curative effect,especially combine them;the serum progesterone concentration is also a better indicator for assessing the drug-curative effect than the serum β-HCG concentration.

Ectopic pregnancy;Progesterone;Inhibin-A;Drug treatment;Curative effect

R714.22

B

1673-7210（2014）01（a）-0079-04

2013-09-04本文編輯：張瑜杰）

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