依達(dá)拉奉對(duì)二尖瓣置換術(shù)患者的腦保護(hù)作用

趙利波 趙秋華

首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院麻醉科，北京100043

依達(dá)拉奉對(duì)二尖瓣置換術(shù)患者的腦保護(hù)作用

趙利波 趙秋華

首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院麻醉科，北京100043

目的觀察依達(dá)拉奉對(duì)體外循環(huán)（CPB）下行二尖瓣置換術(shù)患者的腦保護(hù)作用，并探討其機(jī)制。方法選擇選擇2010年1月～2013年8月于首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院擬行二尖瓣置換手術(shù)患者36例，隨機(jī)分為依達(dá)拉奉組和對(duì)照組，每組各18例。依達(dá)拉奉組將依達(dá)拉奉30 mg加入100mL生理鹽水中于體外循環(huán)前30min靜脈滴注；對(duì)照組輸入等量生理鹽水。分別于麻醉后用藥前（T1）、CPB結(jié)束后5min（T2）、4 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）、72 h（T6）檢測(cè)血清中的神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)組織蛋白（S-100ββ）水平。觀察并比較兩組術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生情況。結(jié)果T1時(shí)點(diǎn)兩組NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。依達(dá)拉奉組NSE水平在T2時(shí)點(diǎn)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在T5時(shí)點(diǎn)則基本降至正常范圍。與T1時(shí)點(diǎn)比較，依達(dá)拉奉組S-100ββ水平在T2和T3時(shí)點(diǎn)顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），在T4時(shí)點(diǎn)基本降至正常范圍。兩組血清S-100ββ蛋白峰值均出現(xiàn)在T2時(shí)點(diǎn)。T1時(shí)點(diǎn)兩組S-100ββ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)依達(dá)拉奉組S-100ββ水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論依達(dá)拉奉可減少神經(jīng)組織蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶在圍體外循環(huán)期的表達(dá)，對(duì)心臟瓣膜手術(shù)患者有一定腦保護(hù)作用。

依達(dá)拉奉；心肺轉(zhuǎn)流；自由基；腦保護(hù)

隨著我國(guó)居民生活水平的提高及人均壽命的延長(zhǎng)，許多疾病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中，心臟瓣膜病變已成為現(xiàn)今外科治療的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題之一[1]。其中，二尖瓣病變占后天性心臟瓣膜病的50%～70%，特別是風(fēng)濕性瓣膜病，其二尖瓣病變達(dá)90%以上，瓣膜的纖維化與鈣化等破壞性病變，使多數(shù)患者需行瓣膜置換術(shù)[2]。體外循環(huán)（CPB）技術(shù)是進(jìn)行心臟直視手術(shù)的必要條件，盡管CPB和外科手術(shù)技術(shù)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但是腦損傷依然是二尖瓣瓣膜置換手術(shù)患者的術(shù)后主要并發(fā)癥之一。有研究認(rèn)為，氧自由基在腦損傷中起重要作用，而依達(dá)拉奉作為氧自由基清除劑，有助于氧自由基的清除[3]。本研究擬在圍體外循環(huán)期應(yīng)用依達(dá)拉奉，觀察其對(duì)體外循環(huán)下行二尖瓣瓣膜置換術(shù)患者的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2013年8月在首都醫(yī)科大學(xué)石景山教醫(yī)院擇期行二尖瓣置換手術(shù)患者36例，年齡40～68歲，平均（56.3±12.8）歲；心功能（NYHA）Ⅱ級(jí)20例，Ⅲ級(jí)16例；ASAⅡ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)18例。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦血管病、糖尿病、肝腎功能障礙、原發(fā)性高血壓、高脂血癥、活動(dòng)性感染等病史。術(shù)前均未服用鈣通道拮抗劑、氧自由基清除劑、激素等藥物。同時(shí)，心臟復(fù)跳不良及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者均未納入本研究。將36例患者隨機(jī)分為依達(dá)拉奉組及對(duì)照組兩組，每組各18例。兩組患者年齡、性別、體重、CPB時(shí)間、最低鼻咽溫度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

組別例數(shù)性別（例，男/女）年齡（歲）體重（kg）CPB時(shí)間（min）最低鼻咽溫度（℃）依達(dá)拉奉組對(duì)照組P值18 18 10/8 9/9＞0.05 54.7±10.9 57.9±13.1＞0.05 69.1±15.5 68.4±12.0＞0.05 91.1±20.6 93.4±19.1＞0.05 28.6±1.1 28.8±1.4＞0.05

1.2 麻醉方法

兩組術(shù)前30 min均肌注哌替啶0.5 mg/kg，咪唑安定0.05mg/kg，長(zhǎng)托寧0.005mg/kg。入室后開(kāi)放外周靜脈，監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）和心率（HR），行橈動(dòng)脈穿刺置管，連接有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)。麻醉誘導(dǎo)用咪唑安定0.1～0.15 mg/kg、順阿曲庫(kù)銨0.2～0.4 mg/kg、芬太尼5～10μg/kg，氣管內(nèi)插管成功后行控制呼吸，潮氣量8～10mL/kg，呼吸頻率12～14次/min。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管。術(shù)中間斷靜注芬太尼、咪唑安定，持續(xù)泵注順阿曲庫(kù)銨0.3～0.5 mg/（kg·h），吸入七氟烷0.5～1.0 MAC維持全身麻醉。依達(dá)拉奉組將依達(dá)拉奉（南京先聲東元制藥有限公司）30mg加入100 mL生理鹽水中，一次性加入體外循環(huán)預(yù)沖液中，0.5mg/kg靜脈滴注；對(duì)照組給予等量生理鹽水。兩組全身肝素化（3mg/kg）后，常規(guī)主動(dòng)脈和上下腔插管建立CPB，中度血液稀釋，保持血細(xì)胞比容在20%～28%，CPB中采用中度低溫，保持鼻咽溫28～30℃，灌注流量2.0～2.4 L/（m2·min）。術(shù)中監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容。兩組主要手術(shù)均由同一術(shù)者完成。

1.3 標(biāo)本采集及檢測(cè)

于麻醉后用藥前（T1）、CPB結(jié)束后5 min（T2）、4 h（T3）、24 h（T4）、48 h（T5）、72 h（T6）取患者頸內(nèi)靜脈血5mL，3000 r/min，離心10min，分離血清，移入EP管，置入-70℃冰箱保存待測(cè)。采用免疫夾心雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）定量檢測(cè)6個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)組織蛋白（S-100ββ）水平，均按試劑盒說(shuō)明書(shū)規(guī)范操作步驟。ELISA試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.4 術(shù)后并發(fā)癥評(píng)定

所有患者均于術(shù)前1 d行簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）測(cè)試其認(rèn)知功能[4]，并于術(shù)后5 d再次行MMSE量表檢測(cè)，若得分低于術(shù)前檢測(cè)得分1分以上，則診斷為出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。譫妄的評(píng)估采用ICU意識(shí)模糊評(píng)估法（CAM-ICU）[5]，觀察兩組術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦損傷指標(biāo)變化

T1時(shí)點(diǎn)兩組NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。依達(dá)拉奉組NSE水平在T2時(shí)點(diǎn)較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在T5時(shí)點(diǎn)基本降至正常范圍。T1時(shí)點(diǎn)兩組S-100ββ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)依達(dá)拉奉組S-100ββ水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組血清S-100ββ蛋白峰值均出現(xiàn)在T2時(shí)點(diǎn)。與T1時(shí)點(diǎn)比較，依達(dá)拉奉組S-100ββ水平在T2和T3時(shí)點(diǎn)顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），在T4時(shí)點(diǎn)基本降至正常范圍。見(jiàn)表2。

2.2 術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥比較

所有患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查均無(wú)陽(yáng)性體征，依達(dá)拉奉組發(fā)生認(rèn)知功能障礙2例（11.1%），對(duì)照組為3例（16.7%），兩組認(rèn)知功能障礙發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。依達(dá)拉奉組與對(duì)照組均各有1例發(fā)生譫妄（5.6%、5.6%），兩組譫妄情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

由于CPB技術(shù)的應(yīng)用從而使心內(nèi)直視手術(shù)的安全開(kāi)展成為可能，其推動(dòng)了心血管疾病外科治療的進(jìn)展，并擴(kuò)大了心血管外科治療范圍，給心血管患者帶來(lái)了福音。但CPB作為一種有創(chuàng)輔助治療措施，在對(duì)患者進(jìn)行治療的同時(shí)，其對(duì)人體重要器官造成的損傷也不容忽視。盡管體外循環(huán)設(shè)備和體外循環(huán)轉(zhuǎn)流技術(shù)不斷完善，但其仍具有一定危險(xiǎn)性，特別是體外循環(huán)中的腦栓塞、腦血流及代謝異常、低灌注、自由基與炎癥介質(zhì)釋放等造成的腦損傷，是心臟手術(shù)中造成的非心血管致死性并發(fā)癥的重要原因。

依達(dá)拉奉是一種作用機(jī)制明確的新型的自由基清除劑[6]，主要用于治療重癥顱腦損傷。依達(dá)拉奉在體內(nèi)以陰離子形式存在，主要通過(guò)轉(zhuǎn)移一個(gè)電子給自由基形成依達(dá)拉奉基團(tuán)，抑制自由基的生成及細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化連鎖反應(yīng)，從而抑制腦細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞）氧自由基對(duì)機(jī)體的損傷。在腦缺血模型中依達(dá)拉奉能減輕腦水腫，延緩神經(jīng)元死亡，改善神經(jīng)功能障礙。依達(dá)拉奉作為一種腦保護(hù)劑，分子量小，具有親脂性，血腦屏障的通過(guò)率可達(dá)60%，可快速、高效透過(guò)血腦屏障，并作用于靶組織，減少缺血半暗帶發(fā)展成腦梗死并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的作用，減輕腦組織損傷。有研究表明，依達(dá)拉奉還可以抑制細(xì)胞凋亡從而保護(hù)缺血缺氧的神經(jīng)細(xì)胞[7]。

當(dāng)腦組織受損時(shí)，會(huì)增加神經(jīng)細(xì)胞和血腦屏障的通透性，從而導(dǎo)致神經(jīng)元胞漿內(nèi)大量NSE蛋白及S-100蛋白釋放入外周血。S-100蛋白作為一種酸性鈣結(jié)合蛋白，分子量為21 000，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部的星狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的胞液中，具有高度神經(jīng)元特異性，穩(wěn)定性高，不受肝素、溶血、魚(yú)精蛋白、低溫等因素影響[8]。S-100蛋白是由α、β亞單位組成的二聚體，分為αα、αβ、ββ三種亞型，S-100其中αβ、ββ統(tǒng)稱為S-100β。S100αα主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，而S-100αβ主要存在于橫紋肌、心臟和腎臟，神經(jīng)系統(tǒng)以外因素對(duì)其有一定影響[9-10]。S-100ββ存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和施萬(wàn)細(xì)胞中，其受神經(jīng)系統(tǒng)以外因素的影響極小。一般當(dāng)腦組織受損后，腦脊液中S-100ββ水平升高，并可通過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入血液。有研究顯示，S-100ββ升高程度與腦損傷程度以及預(yù)后有一定相關(guān)性[11]。提示腦脊液和血清中S-100ββ水平可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷比較特異和靈敏的指標(biāo)。

表2 兩組患者血清S-100ββ及NSE的比較（μg/L，±s）

表2 兩組患者血清S-100ββ及NSE的比較（μg/L，±s）

注：與同組T1比較，aP＜0.05，bP＜0.01；與對(duì)照組比較，cP＜0.05；“-”表示無(wú)數(shù)據(jù)；T1：麻醉后用藥前；T2：CPB結(jié)束后5 min；T3：CPB結(jié)束后4 h；T4：CPB結(jié)束后24 h；T5：CPB結(jié)束后48 h；T6：CPB結(jié)束后72 h

T6 -6.50±1.22對(duì)照組（n=18）T1T2T3T4T5T6 0.12±0.05 1.89±0.34b0.46±0.10b0.26±0.04a0.14±0.04 -6.50±1.20 18.40±2.89b14.99±2.01b12.40±1.68a9.66±1.48a6.60±1.41

NSE為烯醇化酶的二聚體同工酶，是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。NSE在腦組織細(xì)胞中的活性最高，神經(jīng)分泌組織和外周神經(jīng)的活性水平居中，非神經(jīng)組織、血清和脊髓液僅有少量[12]。若神經(jīng)元發(fā)生損傷或壞死，NSE可滲漏至胞外，使體液中NSE濃度升高。研究顯示，在腦缺氧、外傷、梗死、出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦炎等腦損傷性疾病中，或者心臟手術(shù)后患者的血清和（或）腦脊液中NSE水平顯著升高，并與腦損傷范圍或嚴(yán)重程度密切相關(guān)。提示NSE是早期預(yù)測(cè)腦損傷預(yù)后的重要指標(biāo)。血清NSE具有很高的特異性，其水平＞33μg/L則預(yù)示著持續(xù)昏迷[13-14]。

目前，S-100ββ及NSE作為反映體外循環(huán)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早期血清標(biāo)志物，其聯(lián)合應(yīng)用已成為判斷早期腦損傷和預(yù)后的重要指標(biāo)[15-16]。本研究采用ELISA法檢測(cè)兩組圍體外循環(huán)期血清中的NSE和S-100ββ水平變化，結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉組S-100ββ及NSE水平均低于對(duì)照組，在部分時(shí)間點(diǎn)其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在心肺轉(zhuǎn)流開(kāi)始之前應(yīng)用依達(dá)拉奉，符合依達(dá)拉奉的藥代動(dòng)力學(xué)，可減輕心肺轉(zhuǎn)流心臟手術(shù)中腦損傷程度，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定保護(hù)作用。兩組術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥比較情況顯示，依達(dá)拉奉組術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組譫妄發(fā)生率一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示依達(dá)拉奉應(yīng)用較安全，但也不排除由于本研究樣本例數(shù)較少，未顯示出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，后續(xù)需擴(kuò)大樣本量研究。

綜上所述，在CPB開(kāi)始之前應(yīng)用依達(dá)拉奉可減少神經(jīng)組織蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶在圍體外循環(huán)期的表達(dá)，對(duì)心臟瓣膜手術(shù)患者有一定腦保護(hù)作用。

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Cerebral protective effect of Edaravone in patients underwent m itral valve rep lacem ent

ZHAO Libo ZHAOQiuhua
Department of Anesthesiology,Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University Shijingshan Hospital of Beijing City,Beijing 100043,China

Objective To observe the cerebral protective effect of Edaravone in patients underwentmitral valve replacement,and discuss itsmechanism.Methods 36 cases of patients underwentmitral valve replacementwere selected,and randomly divided into the Edaravone group and the control group,with 18 cases in each group.Patients in the Edaravone group were given 30 mg Edaravone added 100 mL saline for intravenous drip 30 min before cardiopulmonary bypass,while patients in the control group were given the same amount of saline.The NSE and S-100ββlevelswere detected before drug given(T1),5 min(T2),4 h(T3),24 h(T4),48 h(T5),72 h(T6)after cardiopulmonary bypass.The neurological complications were recorded and compared.Results At T1,therewas no significant difference in NSE level between the two groups(P＞0.05).At T2,the NSE level in the Edaravone group was lower than that in the control group,the differencewas statistically significant(P＜0.05),and it basically dropped to normal at T5.Compared with T1,S-100ββlevel in the Edaravone group increased at T2and T3,the differenceswere statistically significant(P＜0.01),and it basically dropped to normal at T4.In the two groups the peak value of S-100ββall appeared at T2.At T1, there was no significant difference in S-100ββlevel between the two groups(P＞0.05).At T2,T3,T4,the S-100ββ levels in the Edaravone group were lower than the control group,the differenceswere statistically significant(P＜0.05). The neurological complications had no significant difference between the two groups(P＞0.05).Conclusion Edaravone can reduce the expression of NSE and S-100ββbefore cardiopulmonary bypass,which has cerebral protective effect for patientswith cardiac valvular surgery.

Edaravone;Cardiopulmonary bypass;Free radical;Cerebral protection

R614

A

1673-7210（2014）08（a）-0070-04

2014-04-03本文編輯：蘇暢）