聯(lián)苯二酚尾飾鋅卟啉的合成及其光譜性質(zhì)研究

江國防　牛平平　張志超　焉保明　郭燦城

摘要：報道了聯(lián)苯二酚尾飾鋅卟啉的合成方法，并研究了其光譜性質(zhì).結(jié)果發(fā)現(xiàn)：目標化合物最大熒光發(fā)射波長在650 nm左右，位于可見光的紅光區(qū)，表明所合成的聯(lián)苯二酚尾飾鋅卟啉在可見光的紅光部分有較強的熒光發(fā)射，這與理想的PDT藥物所具有的光學性質(zhì)一致，有望成為一類優(yōu)良的光敏劑.

關鍵詞：金屬卟啉；聯(lián)苯二酚；光譜性質(zhì)；合成

中圖分類號： O657 文獻標識碼：A

卟啉是具有很好生物活性的大分子，廣泛存在于自然界中，如構成血紅蛋白細胞色素的鐵卟啉以及構成葉綠素的鎂卟啉.它們是生物活性分子的核心部分，參與生物體內(nèi)系列重要活動.卟啉分子具有剛?cè)嵝?、電子緩沖性、光電磁性和高度的化學穩(wěn)定性，將某些具有特殊性質(zhì)的基團連在卟啉環(huán)上合成一些具有復合功能的卟啉化合物日益受到人們的重視[1-3].

卟啉化合物具有良好的光敏性，對癌細胞有獨特的親和力，因此在醫(yī)學上可以用做癌癥的檢測和治療.隨著對卟啉的深入研究，以卟啉類的光敏劑為核心的光動力療法已經(jīng)產(chǎn)生.近些年，利用卟啉特有的性能和結(jié)構來進行功能分子的合成、設計和應用研究，受到了生物學、醫(yī)學以及化學等領域的關注[4-6].

光動力治療（photodynamictherapy，PDT）是一種療效好、創(chuàng)傷小的腫瘤臨床治療方法.該療法通過選擇性結(jié)合病變組織、在光照下產(chǎn)生活性氧殺滅癌細胞而達到治療目的.高效光敏劑的選取是決定光動力治療效果的關鍵[7].卟啉類化合物具有特殊的生物學功能，對于發(fā)生異常增殖的腫瘤細胞具有獨特的親和力，同時卟啉能夠特異地在腫瘤處發(fā)生富集.近年來，人們嘗試將卟啉類化合物與抗癌類藥物進行共價聯(lián)接，從而制備出許多有靶向效應的抗腫瘤藥物，且療效不錯.如：將卡鉑（能抑制脫氧核糖核酸）與四苯基卟啉連接，產(chǎn)物不僅會在腫瘤處發(fā)生富集，而且提高了其穿透力，增加了其光敏劑的吸收波長，療效明顯增強[8-9].此外還有替加氟[10]、甲氨蝶呤[11]、以及氟尿嘧啶[12]與卟啉形成的的鍵聯(lián)化合物.卟啉化合物之所以能夠用作抗腫瘤藥物，是因為其對腫瘤組織有獨特的親和力和較高的選擇性[13-14].本文報道了由5-（4-羥基苯基）-10，15，20-三苯基卟啉出發(fā)經(jīng)過四步反應合成了聯(lián)苯二酚尾飾鋅卟啉4，合成路線如圖1所示.我們同時研究了所合成的目標化合物的光譜性能，結(jié)果表明該目標化合物是一類良好的光敏劑，在光動力治療方面具有潛在的應用價值.

從表1 可以看出，各個化合物均表現(xiàn)出了卟啉的特征吸收.與四苯基卟啉的紫外吸收光譜相比， 化合物3和4的Soret帶發(fā)生了1～2 nm的紅移，Q帶發(fā)生了1～2 nm的藍移或者1～2 nm紅移.這說明聯(lián)苯二酚基團的引入對卟啉化合物的吸收光譜產(chǎn)生了影響，但并不明顯.根據(jù)Jean等[16]的理論可知：當卟啉分子的扭曲程度和分子共軛體系增大后，最低電子未占據(jù)軌道與最高電子占據(jù)軌道之間的能隙差減小，激發(fā)電子所需要的能量減小，電子在分子內(nèi)很容易實現(xiàn)從基態(tài)到激發(fā)態(tài)的躍遷，從而導致卟啉的紫外吸收峰發(fā)生紅移.因此，我們可以推測當把聯(lián)苯二酚基團引入到卟啉分子后，整個卟啉的扭曲程度增大，并且改變了π電子的共軛程度，體系的HOMO與LUMO之間的能隙變窄，從而使得化合物的吸收峰發(fā)生紅移.此外，金屬卟啉的紫外吸收帶也受中心金屬離子的影響，鋅離子的最外層電子結(jié)構是d10的滿殼層狀態(tài)，不含有未成對的電子結(jié)構，但在與卟啉環(huán)內(nèi)的N原子發(fā)生配位后，使得N原子上本來不參與π-π*躍遷的孤對電子發(fā)生了變化，其中一個電子會直接參與鍵的形成，而另外的一個單電子則增加了共軛體系的π鍵的電荷密度，升高了成鍵軌道的能量，并且使能隙變窄，從而使得化合物的吸收光譜的位置發(fā)生了紅移；同時S0→S1躍遷產(chǎn)生的Q帶相應減少的原因是N原子與兩個質(zhì)子發(fā)生絡合后，卟啉環(huán)內(nèi)的4個N原子所處的化學環(huán)境變得趨于平均化，使得卟啉分子具有D4h的對稱性，表現(xiàn)為QⅠ和QⅣ帶的消失.鋅離子與卟啉環(huán)配位后，鋅離子突出于卟啉環(huán)平面的位置，從而影響了卟啉分子的平面性.鋅離子與卟啉環(huán)內(nèi)側(cè)鏈基N原子間的相互弱作用，這些都是影響金屬卟啉相對于未上金屬的卟啉紫外吸收發(fā)生位移的重要因素.

根據(jù)表2所列數(shù)據(jù)可知，聯(lián)苯二酚修飾的鋅卟啉的熒光量子產(chǎn)率要高于其卟啉化合物.原因是卟啉與鋅離子配位后，增加了卟啉環(huán)間π-π作用，增大了卟啉環(huán)的剛性結(jié)構，減少了分子內(nèi)能量的震動消耗，提高了能量轉(zhuǎn)移效率.

本文合成的聯(lián)苯二酚尾飾部分及其鋅卟啉的最大熒光發(fā)射波長在650 nm左右，位于可見的紅光區(qū)，在可見光的紅光部分有較強的熒光發(fā)射，這與理想的PDT藥物應該具有的光學性質(zhì)一致，有望成為一類優(yōu)良的光敏劑.

參考文獻

[1]LI G T， BHOSALE S V， WANG T， et al. Nanowells on silica particles in water containing longdistance porphyrin heterodimers[J]. J Am Chem Soc， 2003， 125（35）： 10693-10702.

[2]YOU C C， WURTHNER F. Porphyrinperylene bisimide dyads and triads： synthesis and optical and coordination properties[J]. Organic Letters， 2004， 6（14）： 2401-2404.

[3]SPRINGER J， KODIS G， GARZA L， et al.Stepwise sequential and parallel photoinduced charge separation in a porphyrintriquinone tetrad[J]. J Phys Chem A， 2003， 107（18）： 3567-3575.

[4]LAU R L C， JIANG J Z， DENNIS K P， et al. Fourier transform ion cyclotron resonance studies of lanthanide （III） porphyrinphthalocyanine heteroleptic sandwich complexes by using electrospray ionization[J]. Journal of American Society for Mass Spectrom， 1997， 8（2）： 161-169.

[5]POLICARD A， LEULLER A. Etudesur les aspects offers par des tumeurs experimentales examineles a la luminere de woods[J]. Compte Rendus Soc biol， 1924， 91（1）： 1423-1424.

[6]ADLER A D， LONGO F R， SHERGALIS W. Mechanistic investigations of porphyrin syntheses（I） preliminary studies on mstetraphenylporphin[J]. Journal of the American Chemical Society， 1964， 86（15）： 3145-3149.

[7]ERIKSSON E S E，ERIKSSON L A P， NAKAGAWA K， et al. An optochemical HCl gas sensor using 5，10，15，20-tetrakis（3′，5′ditertbutyl，4′hydroxyphenyl）porphinethylcellulose composite films[J]. Sensors and Actuators B： Chemical， 1998， 52（1/2）： 10-14.

[8]SESSLER J L，WEGHORN S J.Expanded，contracted & isomeric porphyrins[M].New York：Elsevier Scienced Ltd，1997：392 - 394.

[9]BRUNNER H，GRUBER N.Carboplatincontaining porphyrinplatinum complexes as cytotoxic and phototoxic antitumor agents[J].Inorganica Chimica Acta，2004，357（15）：4423-4451.

[10]LI Donghong，LIU Jiancang，YU Kegui， et al.Study on the antitumor activity of anticancer drugs porphyrin modified[C]//The Fifth National Conference on Chemical Biology.2007：121.

[11]MAGDA D J， WEI W H， WANG Z， et al. Synthesis of texaphyrin conjugates[J]. Pure and Applied Chemistry， 2004， 76（2）： 365-374.

[12]賈志云， 鄧侯富. 血卟啉類化合物在腫瘤診療應用的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2006， 37（6）： 426-430.

[13]VENTURINI M. Rational development of capecitabine[J]. European Journal of Cancer， 2002， 38（2）： 3-9.

[14]PAZDUR R， HOFF P M， MEDGYESY D， et al. The oral fluorouracil prodrugs[J]. Oncology （Huntingt）， 1998， 10（7）： 48-51.

[15]MARCUCCIO S M， ELMES B C， HOLAN G， et al.Modified nucleosides. II.1 economical synthesis of 2′，3′dideoxycytidine[J]. Nucleosides and Nucleotides， 1992， 11（10）： 1695-1701.

[16]JEAN B K， JOHN J L， FREDERICK R L. A mechanistic study of the synthesis and spectral properties of mesotetraarylporphyrins[J]. Journal of the American Chemical Society， 1972， 94（11）： 3986-3992.

[4]LAU R L C， JIANG J Z， DENNIS K P， et al. Fourier transform ion cyclotron resonance studies of lanthanide （III） porphyrinphthalocyanine heteroleptic sandwich complexes by using electrospray ionization[J]. Journal of American Society for Mass Spectrom， 1997， 8（2）： 161-169.

[5]POLICARD A， LEULLER A. Etudesur les aspects offers par des tumeurs experimentales examineles a la luminere de woods[J]. Compte Rendus Soc biol， 1924， 91（1）： 1423-1424.

[6]ADLER A D， LONGO F R， SHERGALIS W. Mechanistic investigations of porphyrin syntheses（I） preliminary studies on mstetraphenylporphin[J]. Journal of the American Chemical Society， 1964， 86（15）： 3145-3149.

[7]ERIKSSON E S E，ERIKSSON L A P， NAKAGAWA K， et al. An optochemical HCl gas sensor using 5，10，15，20-tetrakis（3′，5′ditertbutyl，4′hydroxyphenyl）porphinethylcellulose composite films[J]. Sensors and Actuators B： Chemical， 1998， 52（1/2）： 10-14.

[8]SESSLER J L，WEGHORN S J.Expanded，contracted & isomeric porphyrins[M].New York：Elsevier Scienced Ltd，1997：392 - 394.

[9]BRUNNER H，GRUBER N.Carboplatincontaining porphyrinplatinum complexes as cytotoxic and phototoxic antitumor agents[J].Inorganica Chimica Acta，2004，357（15）：4423-4451.

[10]LI Donghong，LIU Jiancang，YU Kegui， et al.Study on the antitumor activity of anticancer drugs porphyrin modified[C]//The Fifth National Conference on Chemical Biology.2007：121.

[11]MAGDA D J， WEI W H， WANG Z， et al. Synthesis of texaphyrin conjugates[J]. Pure and Applied Chemistry， 2004， 76（2）： 365-374.

[12]賈志云， 鄧侯富. 血卟啉類化合物在腫瘤診療應用的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2006， 37（6）： 426-430.

[13]VENTURINI M. Rational development of capecitabine[J]. European Journal of Cancer， 2002， 38（2）： 3-9.

[14]PAZDUR R， HOFF P M， MEDGYESY D， et al. The oral fluorouracil prodrugs[J]. Oncology （Huntingt）， 1998， 10（7）： 48-51.

[15]MARCUCCIO S M， ELMES B C， HOLAN G， et al.Modified nucleosides. II.1 economical synthesis of 2′，3′dideoxycytidine[J]. Nucleosides and Nucleotides， 1992， 11（10）： 1695-1701.

[16]JEAN B K， JOHN J L， FREDERICK R L. A mechanistic study of the synthesis and spectral properties of mesotetraarylporphyrins[J]. Journal of the American Chemical Society， 1972， 94（11）： 3986-3992.

[4]LAU R L C， JIANG J Z， DENNIS K P， et al. Fourier transform ion cyclotron resonance studies of lanthanide （III） porphyrinphthalocyanine heteroleptic sandwich complexes by using electrospray ionization[J]. Journal of American Society for Mass Spectrom， 1997， 8（2）： 161-169.

[5]POLICARD A， LEULLER A. Etudesur les aspects offers par des tumeurs experimentales examineles a la luminere de woods[J]. Compte Rendus Soc biol， 1924， 91（1）： 1423-1424.

[6]ADLER A D， LONGO F R， SHERGALIS W. Mechanistic investigations of porphyrin syntheses（I） preliminary studies on mstetraphenylporphin[J]. Journal of the American Chemical Society， 1964， 86（15）： 3145-3149.

[7]ERIKSSON E S E，ERIKSSON L A P， NAKAGAWA K， et al. An optochemical HCl gas sensor using 5，10，15，20-tetrakis（3′，5′ditertbutyl，4′hydroxyphenyl）porphinethylcellulose composite films[J]. Sensors and Actuators B： Chemical， 1998， 52（1/2）： 10-14.

[8]SESSLER J L，WEGHORN S J.Expanded，contracted & isomeric porphyrins[M].New York：Elsevier Scienced Ltd，1997：392 - 394.

[9]BRUNNER H，GRUBER N.Carboplatincontaining porphyrinplatinum complexes as cytotoxic and phototoxic antitumor agents[J].Inorganica Chimica Acta，2004，357（15）：4423-4451.

[10]LI Donghong，LIU Jiancang，YU Kegui， et al.Study on the antitumor activity of anticancer drugs porphyrin modified[C]//The Fifth National Conference on Chemical Biology.2007：121.

[11]MAGDA D J， WEI W H， WANG Z， et al. Synthesis of texaphyrin conjugates[J]. Pure and Applied Chemistry， 2004， 76（2）： 365-374.

[12]賈志云， 鄧侯富. 血卟啉類化合物在腫瘤診療應用的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2006， 37（6）： 426-430.

[13]VENTURINI M. Rational development of capecitabine[J]. European Journal of Cancer， 2002， 38（2）： 3-9.

[14]PAZDUR R， HOFF P M， MEDGYESY D， et al. The oral fluorouracil prodrugs[J]. Oncology （Huntingt）， 1998， 10（7）： 48-51.

[15]MARCUCCIO S M， ELMES B C， HOLAN G， et al.Modified nucleosides. II.1 economical synthesis of 2′，3′dideoxycytidine[J]. Nucleosides and Nucleotides， 1992， 11（10）： 1695-1701.

[16]JEAN B K， JOHN J L， FREDERICK R L. A mechanistic study of the synthesis and spectral properties of mesotetraarylporphyrins[J]. Journal of the American Chemical Society， 1972， 94（11）： 3986-3992.