托烷司瓊對(duì)手術(shù)后曲馬多自控靜脈鎮(zhèn)痛患者免疫功能的影響

李瓊珍，肖旺頻，周清河，雷 龍

托烷司瓊對(duì)手術(shù)后曲馬多自控靜脈鎮(zhèn)痛患者免疫功能的影響

李瓊珍，肖旺頻，周清河，雷 龍

目的：觀察托烷司瓊對(duì)手術(shù)后曲馬多自控靜脈鎮(zhèn)痛患者免疫功能的影響。方法：40例患者隨機(jī)分為兩組，術(shù)畢給負(fù)荷量后接PCIA泵；并于麻醉前、術(shù)畢、術(shù)后24、48 h檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及CD16+、CD56+/CD45+的變化。結(jié)果：對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于觀察組(P＜0.05)；兩組CD3+、CD4+淋巴細(xì)胞在術(shù)畢、術(shù)后24 h和48 h均較麻醉前明顯降低(P＜0.05),CD16+、CD56+/CD45+、CD4+/CD8+術(shù)畢及術(shù)后24 h也低于麻醉前(P＜0.05)；對(duì)照組在術(shù)后24 h CD16+、CD56+/ CD45+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯增高(P＜0.05)；對(duì)照組在術(shù)后48 h CD16+、CD56+/CD45+、CD4+/CD8+已恢復(fù)到麻醉前水平。結(jié)論：預(yù)防性應(yīng)用托烷司瓊，能有效地減輕曲馬多引起的惡心嘔吐，但減弱其免疫保護(hù)功能。

術(shù)后鎮(zhèn)痛;托烷司瓊;曲馬多;胃癌根治術(shù);免疫功能

胃癌患者術(shù)前存在免疫抑制和自身免疫監(jiān)視能力下降，術(shù)后的免疫功能與術(shù)后感染、殘留腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等有關(guān)。曲馬多為非阿片類鎮(zhèn)痛藥，因其鎮(zhèn)痛效應(yīng)強(qiáng)，不制呼吸，治療量不影響心血管系統(tǒng)功能及低成癮性、低依賴性、低耐受性的特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛。但易引起惡心和嘔吐。2012年5月—2013年4月，我們觀察了預(yù)防性應(yīng)用鹽酸托烷司瓊對(duì)胃癌根治術(shù)后曲馬多靜脈自控鎮(zhèn)痛患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人或家屬簽署知情同意書(shū)。擇期行胃癌根治術(shù)患者40例，男18例，女22例；年齡48～72歲，平均59.5歲。體重45～70 kg，平均55.1 kg。ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。術(shù)前均未接受放療、化療及免疫抑制藥物治療。有血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能?chē)?yán)重異常、嚴(yán)重高血壓、藥過(guò)敏史、哮喘史及有止痛藥物應(yīng)用史者排除在外。術(shù)前訪視，向病人解釋PCIA的基本裝置、使用原理、使用方法及注意事項(xiàng)，并教會(huì)視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS）。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各20例。

1.2 麻醉及鎮(zhèn)痛方式 開(kāi)放上肢靜脈輸輸注林格液6～8 mL/kg。用多參數(shù)監(jiān)護(hù)儀連續(xù)監(jiān)測(cè)BP、ECG、SpO2，PetCO2，麻醉誘導(dǎo)用咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg。氣管插管后麻醉機(jī)控制呼吸(VT 8～12 mL/kg、f 12～14 bpm、I∶E＝1∶2)。靜脈靶控輸注丙泊酚、瑞芬、阿曲庫(kù)銨，聯(lián)合氣管內(nèi)吸入七氟烷，維持麻醉深度。術(shù)畢對(duì)照組給予曲馬多負(fù)荷量1 mg/kg，接鎮(zhèn)痛泵(SZB-CZ型電子鎮(zhèn)痛泵,浙江)。鎮(zhèn)痛配方為曲馬多15 mg/kg，用生理鹽水稀釋至150 mL。觀察組術(shù)畢給予負(fù)荷量曲馬多1 mg/kg加鹽酸托烷司瓊1 mg，接鎮(zhèn)痛泵，鎮(zhèn)痛配方為曲馬多15 mg/kg加鹽酸托烷司瓊4 mg，用生理鹽水稀釋至150 mL。鎮(zhèn)痛泵參數(shù)：持續(xù)輸注量3 mL/h，PCA量0.5 mL/h，鎖定時(shí)間為15 min。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后4 h、24 h、48 h用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)評(píng)估鎮(zhèn)痛效果,評(píng)分＜3分為優(yōu),3～4分為良,≥5分為差。于麻醉前、術(shù)畢、術(shù)后24 h、48 h抽外周靜脈血2 mL，用流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司FACS)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群、T淋巴細(xì)胞分化抗原(CD3+)、輔助性T細(xì)胞(Th,CD4+/ CD3+)、抑制性T細(xì)胞(Ts,CD8+/CD3+)、CD4+/CD8+比值、NK細(xì)胞(CD16+、CD56+/CD45+)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間觀察點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及VAS評(píng)分 兩組間性別、體重、年齡、手術(shù)時(shí)間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表1)。兩組術(shù)后不同時(shí)間VAS鎮(zhèn)痛評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表2),對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率升高(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.2 流式細(xì)胞檢測(cè) 兩組CD3+、CD4+術(shù)畢及術(shù)后24 h和48 h均較麻醉前明顯降低(P＜0.05)，NK細(xì)胞(CD16+、CD56+/CD45+)、CD4+/CD8+術(shù)畢及術(shù)后24 h也低于麻醉前(P＜0.05)。CD8+細(xì)胞各時(shí)點(diǎn)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組術(shù)后24 h NK細(xì)胞(CD16+、CD56+/CD45+)、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯增高(P＜0.05)，術(shù)后48 h NK細(xì)胞(CD16+、CD56+/ CD45+)、CD4+/CD8+已恢復(fù)到麻醉前水平(P＞0.05)，觀察組仍處于較低水平。見(jiàn)表4。

表1 兩組患者一般情況和手術(shù)時(shí)間比較(±s)

表1 兩組患者一般情況和手術(shù)時(shí)間比較(±s)

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表2 兩組患者手術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較(±s)

表2 兩組患者手術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較(±s)

n 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h對(duì)照組 20觀察組 20 2.9±0.7 3.0±0.8 2.8±0.6 2.9±0.5 2.6±0.5 2.7±0.4

表3 兩組患者術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生情況比較

3 討論

曲馬多是一種非典型的中樞阿片類鎮(zhèn)痛藥，可同時(shí)通過(guò)阿片受體和單胺類遞質(zhì)產(chǎn)生“雙重機(jī)制”的鎮(zhèn)痛作用。其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是作用于中樞神經(jīng)的阿片受體，主要作用于u受體和k受體但親和力很弱。抑制脊髓中樞神經(jīng)去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺( 5-HT)的重?cái)z取，兩者分別通過(guò)腎上腺素能a2受體和5-HT受體激活下行單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[1]。

本研究中，兩組患者均未使用其他鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且均小于4分。提示患者免疫功能的影響觀察是在同一鎮(zhèn)痛效應(yīng)下進(jìn)行的，具有可比性。曲馬多的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。鹽酸托烷司瓊是一種外周神經(jīng)原及中樞神經(jīng)系統(tǒng)高選擇性5-HT3受體的強(qiáng)效、高選擇性的競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑，同時(shí)拮抗位于胃腸及延髓嘔吐中樞的化學(xué)感受器觸發(fā)帶的5-HT3受體，有效地減少惡心、嘔吐的發(fā)生。本研究中兩組均出現(xiàn)一定程度的惡心、嘔吐反應(yīng)，預(yù)防性應(yīng)用鹽酸托烷司瓊，能有效減少曲馬多惡心嘔吐的發(fā)生,這與Rauers的研究相一致[2]。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)畢患者的NK細(xì)胞活性與CD4+/ CD8+比值下降，說(shuō)明手術(shù)創(chuàng)傷、全身麻醉和疼痛可導(dǎo)致免疫功能的進(jìn)一步下降。未用鹽酸托烷司瓊組術(shù)后免疫功能反而恢復(fù)快，其機(jī)制可能與鹽酸托烷司瓊競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞色素CYP2D6有關(guān)[3]。因?yàn)辂}酸托烷司瓊和曲馬多有著共同的藥物代謝通路，鹽酸托烷司瓊的代謝僅約10%經(jīng)腎清除，其余主要是在肝臟經(jīng)吲哚環(huán)上5、6和7位的羥化形成葡萄糖醛酸和硫酸的結(jié)合產(chǎn)物，然后經(jīng)尿或膽汁排泄，而CYP2D6參與鹽酸托烷司瓊的羥化過(guò)程[4]。已發(fā)現(xiàn)曲馬多可經(jīng)兩種途徑代謝轉(zhuǎn)化，0位去甲基生成M1和N位去甲基生成M2，除曲馬多原藥外，只有M1具有鎮(zhèn)痛作用，M2的形成很大程度上依賴于CYP2D6的活性[5]。同時(shí)使用鹽酸托烷司瓊和曲馬多，它們相互競(jìng)爭(zhēng)CYP2D6,減少M(fèi)1生成，曲馬多通過(guò)抑制5-HT的重?cái)z取，5-HT與5-HT受體結(jié)合后激活下行單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。此外，5-HT還能刺激T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖[6]。鹽酸托烷司瓊是5-HT3受體拮抗劑，抑制曲馬多與脊髓水平的5-HT3受體結(jié)合，從而抑制曲馬多免疫保護(hù)效應(yīng)。在其他研究中也發(fā)現(xiàn)，曲馬多的免疫保護(hù)作用可能主要是通過(guò)激活NK細(xì)胞活性產(chǎn)生的，且其機(jī)制與5-HT有一定關(guān)系。本研究在保證鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，運(yùn)用鹽酸托烷司瓊預(yù)防惡心嘔吐，結(jié)果觀察到曲馬多對(duì)NK細(xì)胞的增強(qiáng)作用可以被鹽酸托烷司瓊逆轉(zhuǎn)，從而推測(cè)曲馬多的免疫增強(qiáng)作用可能與5-HT有關(guān)。

表4 兩組患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)T細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞活性的影響比較±s，n=20)

表4 兩組患者術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)T細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞活性的影響比較±s，n=20)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05;與麻醉前比較，bP＜0.05

Tcell(CD3+) % Th(CD3+、CD4+) % Ts(CD3+、CD8+) % Th/Ts(CD4+/CD8+) NKcell(CD16+、CD56+) %組別對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組麻醉前51.50±6.51 51.90±7.22 32.55±6.05 32.50±5.64 20.40±6.74 19.20±9.01 1.75±0.78 1.74±0.79 33.00±5.61 31.75±3.44術(shù)畢47.00±6.68b46.85±6.73b28.75±4.83b28.60±4.79b18.06±3.65 18.70±8.54 1.29±0.53b1.31±0.53b26.35±3.65b22.90±5.41b術(shù)后24 h 46.65±6.52b42.85±5.58a、b 25.30±3.43b23.18±2.75a、b17.80±7.54 18.95±6.60 1.25±0.44b1.02±0.12a、b24.05±4.82b20.65±4.46a、b術(shù)后48 h 47.25±6.57b43.60±6.81b27.55±3.57b27.35±3.49b18.35±5.84 18.80±4.04 1.35±0.56 1.22±0.12b30.65±5.77 27.75±6.10b

[1]朱永滿，江偉，徐惠芳.曲馬多的藥效和藥代動(dòng)力學(xué)[J].《國(guó)外醫(yī)學(xué)》麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊(cè)，2001，22（1）：56-58.

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（收稿：2013-07-12 修回：2013-10-08）

（責(zé)任編輯 李文碩）

Effect of Tropisetron Hydrochloride on Immune Function of Tramadol for Postoperative Patient-controlled Intravenous Analgesia

LI Qiong-zhen,XIAO Wang-pin,ZHOU Qing-he et al. Department of Anesthesia,in the Second Hospital of Jiaxing，Jiaxing（314000），China

Objective To investigate the effect of Tropisetron Hydrochloride on the immune function of tramadol for postoperative patient-controlled intravenous analgesia.MethodsForty patients were randomly assigned into two groups,connecting the PCIA pump after given the load quantity.Blood samples were collected before induction of anaesthesia and after operation for 0 h,24 h,48 h,respectively.The T-lymphocyte subsets and natural killer cells(NK)were measured by flow cytometry.ResultsThe incidences of nausea and vomiting were higher in control group than those in observation group(P＜0.05).In both groups,the amounts of CD3+and CD4+lymphocytes decreased significantly at 0 h,24 h and 48 h after operation than before anaesthesia(P＜0.05). the amounts of NK cells(CD16+、CD56+/CD45+)and CD4+/CD8+also decreased significantly at 0 h and 24 h after operation than before anaesthesia(P＜0.05).Compared to the observation group,the amounts of CD16+,CD56+/ CD45+,CD3+,CD4+and CD4+/CD8+increased significantly at 24 h after operation(P＜0.05).In control group, the amounts of CD16+,CD56+/CD45+and CD4+/CD8+recovered to preanaesthesia level at 48 h,while in observation group,they were still lower than preanaesthesia levels(P＜0.05). Conclusion Tropisetron Hydrochloride reduces the incidence of vomiting induced by tramadol but not beneficial to recover the cell-immunity of patients suffering from gastric cancer surgery.

Postoperative analgesia；tropisetron hydrochloride；tramadol；radical gastrectomy；immune function

R971+.9

A

1007-6948(2014)01-0035-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2014.01.010

浙江省嘉興市第二醫(yī)院麻醉科（嘉興 314000）

肖旺頻,E-mail：475166534@qq.com