難治性特發(fā)性膜性腎病的中醫(yī)藥診治進(jìn)展*

王 方 何 丹 孫云松

（山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生·250355）

特 發(fā) 性 膜 性 腎 病 (idiopathic membranous nephropathy, IMN)是臨床上成人腎病綜合征患者?；嫉牟±眍?lèi)型，是導(dǎo)致成人腎病綜合征的主要原因。我國(guó)成人IMN患者占原發(fā)性腎病綜合征患者總數(shù)的25%-30%[1]。IMN是一種以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，分為特發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N。特發(fā)性膜性腎病目前病因未明，繼發(fā)性膜性腎病常繼發(fā)于惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染、藥物中毒等因素[2]。IMN作為一種以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一種疾病，目前致病因素尚不明確。為診斷IMN僅能依賴(lài)于腎臟穿刺活檢病理檢查。2009年，Beck等人發(fā)現(xiàn)人M型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R）與 IMN 密切相關(guān)，取得了IMN發(fā)病機(jī)制研究的重大突破[3]。難治性腎病綜合征（refractory nephritic syndrome，RNS)是原發(fā)性腎病綜合征的一種臨床常見(jiàn)類(lèi)型，指在使用激素治療的過(guò)程中，對(duì)激素產(chǎn)生不良反應(yīng)如過(guò)度依賴(lài)、效果甚微或產(chǎn)生副作用較大的臨床病癥，基本分為頻繁復(fù)發(fā)型、激素依賴(lài)型和激素抵抗型三種類(lèi)型[4]。激素抵抗型是指對(duì)于常規(guī)的激素治療起不到應(yīng)有的治療效果甚至根本不起作用的一類(lèi)腎病綜合征，而特發(fā)性膜性腎病就屬于這一類(lèi)[5]。難治性IMN在NS表現(xiàn)的MN患者中占約1/3，其更易發(fā)展至尿毒癥或者出現(xiàn)并發(fā)癥。因此，需尋找難治性IMN的治療方法。采用中醫(yī)治療難治性特發(fā)性膜性腎病，不僅可減少激素所產(chǎn)生副作用，而且撤減激素時(shí)可減少病情反跳現(xiàn)象，逐步顯示其優(yōu)勢(shì)。本文就近年來(lái)其有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

1　特發(fā)性膜性腎病的病因及發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為IMN是一種自身免疫性疾病，由原位免疫復(fù)合物沉積所致。當(dāng)病變發(fā)生時(shí)，腎小球基膜外側(cè)的腎小球臟層上皮細(xì)胞，即足細(xì)胞，發(fā)生破潰，大量免疫復(fù)合物沉積在基底膜上，腎小球的分子屏障被破壞，蛋白大量漏出，繼而形成蛋白尿。Beck等[2]研究發(fā)現(xiàn)，PLA2R屬于Ⅰ型跨細(xì)胞膜受體，是哺乳類(lèi)動(dòng)物甘露糖受體家族的1個(gè)成員之一，主要分為M型與N型，其中M型PLA2R可能是IMN的主要靶抗原，抗磷脂酶A2受體(anti-phospholipase A2 receptor,anti-PLA2R)抗體是IMN的主要抗體，邱杰山等[6]研究發(fā)現(xiàn)血清anti-PLA2R可以診斷并檢測(cè)IMN患者的病情變化。當(dāng)此研究結(jié)果應(yīng)用在臨床可讓患者在無(wú)創(chuàng)檢查下得到明確診斷，意義重大。

IMN具有顏面及四肢浮腫、大量蛋白尿、血漿白蛋白減少等多種臨床特點(diǎn)，符合中醫(yī)里的“水腫”范疇。早在《內(nèi)經(jīng)》里就已提及水腫這一病癥，后幾千年的傳承和發(fā)展，中醫(yī)認(rèn)知的水腫病是由體內(nèi)水液運(yùn)行不利，聚水于內(nèi)，上溢于肌膚，表現(xiàn)為水腫而形成的。中醫(yī)里水液代謝是依賴(lài)脾、肺、腎、肝和三焦的生理機(jī)能協(xié)調(diào)配合來(lái)完成。肺主行水，失去肺的宣發(fā)肅降運(yùn)動(dòng)的推動(dòng)和調(diào)節(jié)，水液將不能正常的輸布排泄；脾主運(yùn)化，失去脾的運(yùn)化水液作用，脾氣不能吸收、運(yùn)輸水精，則水液代謝失常；肝氣的疏泄作用亦可以影響水液的代謝；腎主水，腎擁有主司和調(diào)節(jié)水液代謝的功能；三焦則是全身水液上下輸布運(yùn)行的通道。當(dāng)這些器官的生理機(jī)能向病理改變時(shí)，人體則會(huì)相應(yīng)的發(fā)生疾病癥狀。早在明清時(shí)期，人們就常將水腫的發(fā)病機(jī)理總結(jié)歸納為肺失通調(diào)、脾失健運(yùn)、腎失開(kāi)闔、三焦氣化失司四個(gè)方面[7]。

綜前人所訴觀點(diǎn)，大致可將特發(fā)性IMN中醫(yī)病因病機(jī)分為以下四點(diǎn)：（1）IMN主要是因虛致病，腎虛不固、脾虛不運(yùn)、肝虛不化致?tīng)I(yíng)陰受損[8]。（2）IMN的主要病因是正氣虛弱、復(fù)感外邪至本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，以致肺脾腎三臟功能失調(diào)，水液代謝紊亂[9]。（3）IMN主要是由于氣虛血瘀、瘀血阻絡(luò)，是故肺、脾、腎三臟之氣升降出入不利，功能失調(diào)而致病[10]。（4）IMN主要是由體內(nèi)水液代謝失司，水濕泛濫所致[11]。除以上幾點(diǎn)常見(jiàn)的致病原因外，個(gè)人認(rèn)為情志損傷亦可致病，長(zhǎng)期的情感壓抑致使肝失疏泄，進(jìn)而會(huì)影響到人體的水液代謝，久而久之，人體水液代謝失司，發(fā)為水腫，形成IMN，這或許是現(xiàn)代社會(huì)IMN發(fā)病率增多的原因之一。

按第二次全國(guó)腎病會(huì)議規(guī)定,IMN的中醫(yī)辯證可分為脾腎氣虛、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛四型,其中臨床上以氣陰兩虛、脾腎氣虛兩種類(lèi)型較為常見(jiàn)[12]。也有醫(yī)家提出了自己的觀點(diǎn)。如陳以平教授認(rèn)為本病發(fā)病初期大多表現(xiàn)為脾虛水濕，兼有虛熱，當(dāng)以邪實(shí)為主；經(jīng)治療后邪去正衰、脾腎陽(yáng)虛，以正虛為主[13]。劉玉寧教授臨床常將此病分為瘀水交阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、脾虛氣虛、肝郁氣滯這四種證型進(jìn)行辨治[14]。王紅軍等人研究考慮IMN的中醫(yī)分型應(yīng)多屬于瘀血、濕濁互阻，同時(shí)合并正氣虧虛[15]。由于不同醫(yī)家學(xué)術(shù)觀點(diǎn)、理論思想和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的差異，中醫(yī)臨床辨證分型可謂各有心得，種類(lèi)紛繁，在這就不再一一贅述。

2　特發(fā)性膜性腎病的治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療IMN的辦法，主要是采用激素和細(xì)胞毒性藥物等的聯(lián)合治療，雖具有一定的療效，但存在易復(fù)發(fā)及多種副作等不足之處。是以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療IMN的效果并不理想，而中醫(yī)在治療IMN上的探索研究取得了一些有益的成果。中醫(yī)藥治療IMN方面，不同的醫(yī)家有各自不同的觀點(diǎn)及方法。駱繼杰教授自擬了益母地黃益腎湯（方用六味地黃湯加益母草、黃芪、半邊蓮、紫蘇葉組成）來(lái)治療本病，可根據(jù)證型變化加減藥味，以達(dá)到補(bǔ)腎氣的目的，可治療以正虛為主的IMN[16]；楊霓芝教授善于運(yùn)用桃紅四物湯加減方養(yǎng)血活血，來(lái)治療以血瘀為主的IMN[17]，三七參、紅景天、鬼箭羽、丹參、赤芍、水蛭、川樸等中藥也常用來(lái)治療血瘀為主的IMN[15]；葉任高教授擅長(zhǎng)治療水濕內(nèi)?；蜿庩?yáng)兩虛為主證的IMN，前者用真武湯合五皮飲加減，后者則是用濟(jì)生腎氣丸合地黃飲子加減方[18]。杜珍芳[19]指出了翟惟凱主任醫(yī)師的觀點(diǎn)，以絡(luò)病理論來(lái)闡述IMN的發(fā)病機(jī)制，以脾腎氣虛，腎絡(luò)痹阻為的基本病機(jī)，用“益氣通絡(luò)”法治療IMN，臨床應(yīng)用后療效顯著。以上提到的只是一小部分的醫(yī)家教授的方藥運(yùn)用，諸如此類(lèi)的還有很多，且在同一個(gè)病人身上，不同的時(shí)期，方藥運(yùn)用亦不相同。但中醫(yī)藥治療IMN時(shí)亦沒(méi)有有效的根除疾病的方法。

3　難治性分析

難治性IMN對(duì)免疫抑制劑的不敏感造成免疫抑制劑療法效果欠佳；治療時(shí)間長(zhǎng)，常出現(xiàn)免疫抑制劑治療期間停藥或自行減少藥物劑量的不規(guī)范用藥情況，使病情頻繁復(fù)發(fā)造成疾病愈發(fā)難治；免疫抑制劑用藥期間會(huì)使患者免疫力下降，易感染疾病，造成疾病的反復(fù)；存在特殊的遺傳背景和基因突變等均是造成IMN難治性的原因。

中醫(yī)藥治療IMN的難治性則體現(xiàn)于以下幾個(gè)方面：（1）IMN中醫(yī)辯證為“水腫病”。水腫病，水即濕，是六淫里的濕邪范疇，濕性黏滯，易阻氣機(jī)，氣不行則濕不化，故病情纏綿難愈。（2）IMN早期癥狀并不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往病情已久，正氣不足，難以速愈。（3）IMN病久瘀血阻滯,損傷三焦水道，往往可使水腫頑固不愈。

綜上所述，難治性的IMN是NS治療的一大難題，將免疫抑制劑療法結(jié)合著中醫(yī)藥治療，用單味藥或中成藥結(jié)合激素治療，或者在激素治療不同階段配合中藥治療以減毒增效。這種方法確實(shí)結(jié)合了中西醫(yī)治療IMN的優(yōu)點(diǎn)，使其效果更佳，一些醫(yī)家從濕濁、血瘀、虛損入手進(jìn)行治療做出了成功的案例，也是以后需要進(jìn)一步摸索探究的方向。

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