外放療后復(fù)發(fā)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌17例125I粒子植入治療的初步療效

王 娟， 孫美玲， 張宏濤， 唐富龍， 隋愛(ài)霞， 夏海水

頸部淋巴結(jié)為全身惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的高發(fā)部位，為腫瘤臨床治療失敗的重要原因之一，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療2年復(fù)發(fā)率達(dá)30%［1］。局部復(fù)發(fā)的患者由于首次手術(shù)及放療引起的組織纖維化、血管閉塞等創(chuàng)傷，其生活質(zhì)量極差，再次治療無(wú)論采用姑息性手術(shù)還是放化療，療效均不理想［2-5］。125I粒子植入治療作為近距離放射治療手段之一，在頭頸部腫瘤特別是復(fù)發(fā)難治腫瘤中充分發(fā)揮其微創(chuàng)、顯效、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)［6］。我科從2011年8月—2012年7月應(yīng)用125I粒子植入治療17例既往接受外照射再次復(fù)發(fā)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者，獲得較好的腫瘤局部控制率及生活質(zhì)量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象 2011年 8月—2012年7月我科應(yīng)用125I粒子植入治療既往接受外照射再次復(fù)發(fā)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者17例，共計(jì)23處病灶（其中有2處病灶為多個(gè)融合的腫大淋巴結(jié)），所有患者均為經(jīng)頭頸外科及放射科醫(yī)師會(huì)診不能行頸清掃術(shù)及外照射，均同意接受粒子植入治療，對(duì)其行回顧性研究。其中男10例，女7例，年齡（62±1）歲，原發(fā)灶為食管癌6例，乳腺癌1例，甲狀腺癌3例，頭部腫瘤7例。原發(fā)腫瘤臨床分期均為Ⅳ期，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)經(jīng)穿刺病理活檢證實(shí)均為原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移，病理類(lèi)型為鱗癌13例，乳頭狀腺癌3例和浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌1例。PS（Performance Status）評(píng)分 ≤ 3分。按國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）急性放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定患者就診時(shí)存在的放射性皮膚損傷程度：Ⅱ度7例，Ⅰ度4例，0度6例。

1.1.2 既往治療 所有患者既往皆接受過(guò)外照射治療，其中15例為外放療序貫化療后局部復(fù)發(fā)，2例為2療程外放后復(fù)發(fā)。既往外照射處方劑量為50～60 Gy（其中：1例2程放療為50 Gy，1例2程放療為50 Gy+10 Gy電子線），末次外照射治療至粒子植入治療的時(shí)間間隔為（8.7 ± 2.4）個(gè)月。

1.1.3 儀器設(shè)備 18 G植入針和Mick200-TPV槍等設(shè)備由美國(guó)Mick Radio-Nuclear公司提供。放射性125I粒子 由上海欣科醫(yī)藥公司提供，125I-6711-99型，粒子長(zhǎng) 4.5 mm， 直徑 0.8 mm， 活度 （1.31 ～2.96） × 107Bq（0.3 ～ 0.8 mCi），半衰期 59.6 d。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前行CT掃描，將CT影像數(shù)據(jù)傳送到近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS），勾畫(huà)靶區(qū)，載入粒子，90%等劑量曲線包括90%腫瘤靶體積，腫瘤處方劑量設(shè)定為60～120 Gy，選用粒子活度為0.3 ～ 0.8 mCi，計(jì)算植入粒子數(shù)目及位置。 術(shù)前 2 h患者禁食水，精神緊張的患者給予鎮(zhèn)靜劑。術(shù)中采用局麻，超聲及CT雙引導(dǎo)，避開(kāi)重要血管及神經(jīng)，按治療計(jì)劃布針，植入粒子，外周密集，中心稀疏，粒子間距在0.5～0.8 cm。 術(shù)后2 d內(nèi) CT掃描，三維治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行劑量驗(yàn)證，D90（90%靶區(qū)內(nèi)體積接受的照射劑量）為（81.4 ± 2.1）Gy，中位劑量為80 Gy。術(shù)后3 d內(nèi)常規(guī)給予抗感染及止血治療。1.2.2 療效評(píng)價(jià) 術(shù)后當(dāng)天即開(kāi)始進(jìn)行隨訪，術(shù)后每2個(gè)月復(fù)查CT檢測(cè)腫瘤大小變化。6個(gè)月局部控制率判定：術(shù)后6個(gè)月CT檢測(cè)腫瘤大小變化。根據(jù)2000年實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST Version）判定療效，完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶消失維持4周；部分緩解 （PR）：靶病灶長(zhǎng)徑比基線水平減少至少30%維持4周；穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間。進(jìn)展 （PD）：靶病灶長(zhǎng)徑比基線水平增加 ≥20%或出現(xiàn)新病灶。

1.2.3 皮扶損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 按國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）急性放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定放射性皮膚損傷程度，0度：無(wú)變化；Ⅰ度：濾泡、輕度紅斑、干性脫皮、出汗減少；Ⅱ度：明顯紅斑、斑狀濕性皮炎、中度水腫；Ⅲ度：融合性濕性皮炎、凹陷性水腫；Ⅳ度：壞死、潰瘍、出血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，率的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率，Kaplan-Meier法計(jì)算局部控制率。

2 結(jié)果

隨訪：隨訪時(shí)間6個(gè)月，隨訪截止時(shí)間2013年4月1日，無(wú)失訪患者；術(shù)后每2個(gè)月復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效，6個(gè)月局控率為65.2%。其中，小于4 cm的淋巴結(jié)控制率（CR+PR）為90%，而大于4 cm的為46%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）；頸Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)各控制率（CR+PR）與未控制率（SD+PD）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000），孤立而邊界清楚的21個(gè)淋巴結(jié)15個(gè)獲控制，控制率為71%，融合而邊界不清的淋巴結(jié)局控率為0%。（見(jiàn)表1）。

表1 淋巴結(jié)頸部分區(qū)與療效關(guān)系 （個(gè)）

并發(fā)癥：粒子植入后急性皮膚放療反應(yīng)重新評(píng)價(jià)：Ⅱ度 8例，Ⅰ度7例，0度2例（見(jiàn)表2）。

表2 患者治療結(jié)果

3 討論

由于頸部分布著脊髓、大血管、氣管、食管等重要組織器官，腫瘤復(fù)發(fā)后的挽救措施一直是治療較為棘手的問(wèn)題。Temam等［3］指出由于首次手術(shù)及外放引起局部結(jié)構(gòu)紊亂，復(fù)發(fā)的患者中僅有20%可再行姑息性手術(shù)。Lee等［7］報(bào)道21例頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者行再程放療后發(fā)生3~4級(jí)放療不良反應(yīng)者達(dá)38%。放療常導(dǎo)致組織纖維化、局部炎性反應(yīng)、血管閉塞等不良反應(yīng)，化療藥物很難通過(guò)，加上腫瘤晚期患者身體條件差，很難耐受化療引起的全身不良反應(yīng)，Wong 等［2］研究證實(shí)化療效果甚微。 Park 等［8］率先采用手術(shù)聯(lián)合125I粒子植入的方法治療晚期復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤，使5年無(wú)病生存率延長(zhǎng)至41%，并發(fā)癥降至36%，為頭頸部腫瘤的治療開(kāi)辟了一條新路。Jiang等［9］臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)粒子植入治療外放療后復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤療效好。但是既往的研究?jī)H僅是統(tǒng)計(jì)了某段時(shí)間的局部控制率，并未對(duì)其進(jìn)行細(xì)節(jié)分析，本次試驗(yàn)從淋巴結(jié)大小、與周邊關(guān)系及位置等方面分析其不同的療效。

本組23處病灶中直徑 ≥ 4 cm的療效較 ＜4 cm的差，與Ashamalla等［10］報(bào)道的利用放射性粒子治療頭頸部惡性腫瘤其直徑 ＜2.5 cm的局部控制率可達(dá)到64%，而直徑 ＞2.5 cm的局部控制率為33%相符?？紤]主要原因?yàn)殡S著腫瘤體積的增大，腫瘤中心的血供越來(lái)越差，乏氧細(xì)胞比例越來(lái)越高，導(dǎo)致射線抵抗性增加，因此直徑 ＞4 cm的病灶療效差。目前臨床上大多認(rèn)為小于3 cm的腫瘤植入粒子效果好，本試驗(yàn)中直徑3~4 cm范圍內(nèi)的淋巴結(jié)治療效果較好，充分說(shuō)明淋巴結(jié)較胃肝等組織致密，發(fā)生液化壞死導(dǎo)致粒子移位的可能性小。

本研究中頸部不同分區(qū)與療效雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但頸部Ⅱ、Ⅲ區(qū)鄰近乳突、脊髓、咽喉等危及器官限制劑量，頸部大血管及食管、氣管的分布增加了粒子植入布針的難度。

在本研究中有2例患者為頸部多個(gè)融合的腫大淋巴結(jié)，局部有破潰，周邊有新生的肉芽組織，CT示多個(gè)腫大融合淋巴結(jié)，邊界不清，中間分布著低密度的液化壞死影。這2例患者融合淋巴結(jié)短徑均 ＞5 cm，考慮腫瘤體積大，植入粒子數(shù)不宜過(guò)多，預(yù)防中心劑量過(guò)高而導(dǎo)致皮膚嚴(yán)重潰瘍，計(jì)劃給予周邊劑量為60 Gy。術(shù)中CT及B型超聲引導(dǎo)植入125I粒子數(shù)均為60顆，手術(shù)順利，術(shù)后驗(yàn)證D90分別為65、67 Gy。術(shù)后定期隨訪，患者局部疼痛癥狀明顯減輕，聲音嘶啞及呼吸、吞咽困難癥狀改善不明顯。術(shù)后2個(gè)月CT顯示腫瘤進(jìn)展，分別于術(shù)后5、7個(gè)月死于呼吸衰竭。影像學(xué)檢查顯示邊界不清的腫瘤，在術(shù)前制訂計(jì)劃時(shí)很難確定CTV邊界，即實(shí)際的V90遠(yuǎn)達(dá)不到100%，靶體積（TVR）＜1.0，此為復(fù)發(fā)的重要原因；融合腫大淋巴結(jié)因血氧供應(yīng)不足，乏氧細(xì)胞增多，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的射線抵抗力；125I粒子植入法雖可顯著提高腫瘤局部劑量，但是對(duì)于體積大的腫塊，達(dá)到預(yù)定的周邊劑量時(shí)需要植入的粒子數(shù)則多，腫瘤發(fā)生液化壞死后極易引起粒子聚集而產(chǎn)生巨高劑量，最終導(dǎo)致皮膚瘺等并發(fā)癥，因此植入粒子數(shù)目相對(duì)較少，腫瘤周邊劑量較低；體積大的腫瘤大多位置較深，粘連周?chē)拇笱堋夤艿?，增加了術(shù)中布針的難度。所以粒子植入術(shù)前一定要慎重考慮，做好術(shù)前計(jì)劃，對(duì)于此類(lèi)患者多采用分次植入，定期復(fù)查的方法。

本研究隨訪6個(gè)月局部控制率為65.2%，治療前皮膚損傷定為Ⅱ度的患者粒子植入后隨訪發(fā)現(xiàn)癥狀并未加重，有1例原Ⅰ度粒子植入后局部出現(xiàn)觸痛性紅腫，后來(lái)紅腫消退，皮膚色素沉著而評(píng)定為粒子植入Ⅱ度，有7例患者局部輕微色素沉著定為Ⅰ度，未發(fā)現(xiàn)明顯的脊髓受損、咽喉水腫、口干等并發(fā)癥。 蒲德利等［11］報(bào)道粒子組織間植入治療口腔癌是安全、有效的，轉(zhuǎn)移頸部淋巴結(jié)近期療效有效率為90.0%，無(wú)組織放射性損傷。

綜上所述，125I粒子植入治療外放后復(fù)發(fā)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌具有安全、有效、并發(fā)癥少等特點(diǎn)，為此類(lèi)患者提供了一種有效的挽救手段。但由于受病例數(shù)及隨訪時(shí)間的限制，并不能有力的證實(shí)粒子植入治療外放后復(fù)發(fā)腫瘤的確切療效，其腫瘤局控率及并發(fā)癥需進(jìn)一步驗(yàn)證。

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