小劑量螺內(nèi)酯治療80歲以上高齡老人頑固性高血壓的療效分析

陳玉菲楊萍李宇

小劑量螺內(nèi)酯治療80歲以上高齡老人頑固性高血壓的療效分析

陳玉菲①楊萍①李宇①

目的：通過對高齡老人頑固性高血壓患者加用小劑量螺內(nèi)酯治療，觀察小劑量螺內(nèi)酯對高齡老人頑固性高血壓治療的安全性及有效性。方法：選取2012年1月-2013年12月于本院干部病房住院的符合頑固性高血壓診斷標準的80歲以上高齡老人42例，所有患者均不能耐受特殊檢查及有創(chuàng)非藥物治療，在包括利尿劑在內(nèi)的三聯(lián)降壓藥治療基礎上，給予小劑量螺內(nèi)酯20 mg/d，口服或鼻飼，共治療1個月，觀察收縮壓及舒張壓下降的情況。期間如果出現(xiàn)血壓明顯下降先調(diào)整其他降壓藥的應用，如果其他藥物的劑量不能再減時，調(diào)整螺內(nèi)酯的劑量；若血壓無明顯下降則不調(diào)整其他藥物的種類及劑量。監(jiān)測加用小劑量螺內(nèi)酯治療前后患者收縮壓﹑舒張壓﹑血清鉀及血清肌酐變化情況；觀察有無干咳﹑男性乳腺發(fā)育等不良反應發(fā)生。結(jié)果：治療后所有患者收縮壓﹑舒張壓均有下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；有效率為100%；同時血清肌酐﹑血清鉀無明顯改變，與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者無干咳及男性乳房發(fā)育出現(xiàn)。結(jié)論：小劑量螺內(nèi)酯對80歲以上高齡老人頑固性高血壓治療有效且安全。

螺內(nèi)酯； 高齡老人； 頑固性高血壓

2013年難治性高血壓診斷治療中國專家共識指出在改善生活方式的基礎上，應用了合理的可耐受的足量≥3種降壓藥（包括利尿劑）治療＞1個月血壓仍未達標，或服用≥4種降壓藥血壓才能有效控制，稱為難治性高血壓（RH）[1]。難治性高血壓患者因其血壓水平通常明顯高于一般的高血壓患者，而且血壓的控制通常很不理想，所以由難治性高血壓引起的心﹑腦﹑腎等靶器官損害往往更加嚴重，從而促進更多的臨床血管事件的發(fā)生，在嚴重影響人們生活質(zhì)量壽命的同時還給人們生活帶來極大的經(jīng)濟負擔。有研究表明難治性高血壓的患病率隨著增齡的增加而升高，故積極治療老年難治性高血壓可有效降低老年人的致殘致死率，減輕經(jīng)濟負擔，提高生活質(zhì)量。目前認為難治性高血壓治療前要先排除假性難治性高血壓及繼發(fā)性高血壓，而對于80歲以上的老年人無論是從身體條件還是經(jīng)濟條件都不能完成這些前期的復雜檢查，即便可以耐受前期檢查實現(xiàn)確診，之后也多不能耐受手術治療。因既往大量關于高血壓的臨床試驗證明關于高血壓治療降壓是最根本的獲益手段，故本研究擬入選符合難治性高血壓診斷標準的只愿接受藥物治療的80歲以上患者，在包括利尿劑在內(nèi)的至少三聯(lián)降壓藥治療基礎上給予加用小劑量螺內(nèi)酯治療，觀察療效及安全性。以期使這部分人群越過診治的限制，及早從降壓中獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2013年12月于本院干部病房住院的80歲以上高齡患者42例，其中男33例，女9例，均符合難治性高血壓的診斷標準，年齡80～96歲，平均（86.55±4.40）歲，平均并存疾病（11.88±3.36）種，平均用藥（9.38±2.67）種，其中降壓藥種類主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）﹑血管緊張素受體拮抗劑（ARB）﹑鈣拮抗劑﹑利尿劑﹑β受體阻滯劑。最常見的降壓藥搭配方式為常規(guī)劑量的鈣拮抗劑加10 mg呋塞米加β受體阻滯劑，早一次口服，常規(guī)劑量ARB，晚一次口服。這種搭配方式占所有用藥搭配的88.1%。所有患者入選前2周均未應用過螺內(nèi)酯治療。

1.2 方法

1.2.1 基礎資料的采集 詳細詢問病史和仔細的體格檢查，主要包括血壓的正確采集，血壓測量方法嚴格按照第7版診斷學血壓測定標準。記錄應用小劑量螺內(nèi)酯的前3天非同日3次測得血壓的平均值作為基礎血壓值，測定空腹血清肌酐及血清鉀值。排除因血壓測量不正確﹑治療依從性差﹑服用影響血壓的藥物﹑不良生活方式﹑高血壓藥物治療不充分等假性難治性高血壓可能。

1.2.2 治療方法 起始給予螺內(nèi)酯（生產(chǎn)商：江蘇正大豐海制藥）20 mg/d，口服或鼻飼，規(guī)定每日早7點服用降壓藥前測定3次血壓，取平均值。期間若發(fā)現(xiàn)患者的血壓明顯下降，收縮壓低于100 mm Hg，或舒張壓低于60 mm Hg，先減少其他降壓藥種類或劑量，具體減哪一種藥物，順序隨機，當其他藥物不能再調(diào)節(jié)時，若血壓仍低再減少螺內(nèi)酯的劑量，直到血壓平穩(wěn)在正常范圍。若血壓無明顯下降也不進一步調(diào)整其他藥物。

1.3 觀察指標 觀察1個月后，再次收集患者資料，包括收縮壓﹑舒張壓﹑血清肌酐﹑血清鉀及有無嚴重低血壓發(fā)生，以及干咳，男性乳房發(fā)育等不良反應發(fā)生情況。同時以治療后收縮壓下降10 mm Hg或舒張壓下降5 mm Hg為有效，計算所有患者的有效率。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 11.5統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（±s）表示，比較采用自身配對t檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者觀察指標的比較 治療后，患者的收縮壓及舒張壓平均水平均有明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療前后血清鉀及血清肌酐水平變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1；治療后，患者的有效率為100%。

表1 治療前后患者觀察指標的比較（±s）

表1 治療前后患者觀察指標的比較（±s）

血清鉀（m m o l / L）時間 收縮壓（m m H g）舒張壓（m m H g）血清肌酐（μ m o l / L）治療前 1 7 2 . 3 3 ± 1 0 . 3 2 7 9 . 2 4 ± 1 1 . 0 6 7 8 . 2 9 ± 1 9 . 7 0 4 . 1 5 ± 0 . 3 7治療后 1 4 2 . 0 7 ± 1 3 . 7 3 6 6 . 5 5 ± 8 . 5 8 7 5 . 9 5 ± 1 9 . 5 9 4 . 1 5 ± 0 . 2 9 t值 1 5 . 7 3 1 2 . 9 1 1 . 7 2 8 -0 . 1 4 3 P值 ＜0 . 0 5 ＜0 . 0 5 ＞0 . 0 5 ＞0 . 0 5

2.2 不良反應 治療期間僅1例出現(xiàn)血壓明顯下降，低于90/60 mm Hg，該患者為長期臥床的96歲高齡男性患者，平時只能用眼神交流，意識清楚，消瘦，四肢屈曲畸形，關節(jié)僵硬，肌張力明顯升高，血鉀偏低，每天口服補鉀1 g。治療后患者出現(xiàn)明顯的肌張力下降，并出現(xiàn)反應性心率加快，逐漸調(diào)整降壓藥，最后只給予螺內(nèi)酯20 mg/d鼻飼，血壓可維持在正常范圍，血鉀在不補鉀的情況下可維持正常。無一例患者出現(xiàn)刺激性干咳表現(xiàn)，男性患者未觀察到乳腺發(fā)育現(xiàn)象。

3 討論

難治性高血壓是高血壓診斷治療的難點，由于我國人口基數(shù)大，難治性高血壓的患病率也很高，所以難治性高血壓絕對人數(shù)數(shù)量之大也是不可忽視的。研究表明難治性高血壓中病種較多，其構(gòu)成除大部分為原發(fā)性高血壓還有相當比例的繼發(fā)性高血壓，老年人由于身體狀況差，大部分復雜有創(chuàng)的檢查及治療措施不能完成，鑒別診斷及治療均不能順利實施，故其中的混雜因素可能會更多。研究表明高齡老人高血壓中難治性高血壓的患病率更高，隨著年齡的增高呈明顯的上升趨勢，由于難治性高血壓的血壓值較普通高血壓患者的血壓高，而且血壓又難以控制，故難治性高血壓的高患病率就意味著心腦血管疾病的高發(fā)病率和高死亡率，嚴重的影響老年人的生活質(zhì)量及帶來高昂的醫(yī)療負擔。如何讓這部分人群在保證安全的前提下使血壓盡快達標，從而減少心腦血管疾病的患病人數(shù)是老齡化社會亟待解決的問題。

本研究結(jié)果為在包括利尿劑在內(nèi)的至少三聯(lián)降壓藥治療的基礎上給予加用小劑量螺內(nèi)酯治療，20 mg/d起始，據(jù)血壓變化情況調(diào)整用藥的劑量，首先調(diào)整其他降壓藥的劑量及種類，若血壓仍然不穩(wěn)定再調(diào)整螺內(nèi)酯的劑量，直到血壓控制在正常范圍之內(nèi)。截止觀察結(jié)束，全部患者每天應用螺內(nèi)酯的劑量均在20 mg/d以下，即可使患者收縮壓舒張壓得到進一步下降且同時無血清肌酐﹑血清鉀明顯變化。并且治療期間僅1例患者發(fā)生低血壓，經(jīng)積極救治并未出現(xiàn)嚴重不良事件。無刺激性干咳，男性乳房發(fā)育等不良反應發(fā)生，即80歲以上高齡難治性高血壓患者可以考慮加用小劑量螺內(nèi)酯，從而實現(xiàn)進一步血壓下降而無明顯不良反應發(fā)生。

取得療效的可能機理為：（1）在難治性高血壓患者中，20%～30%為原發(fā)性高血壓，各種原因?qū)е卵獕嚎刂撇焕硐?。大量大?guī)模研究證據(jù)表明原發(fā)性高血壓目前治療的一線有效藥物為ACEI及ARB，這兩類藥物通過阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的不同環(huán)節(jié)而發(fā)揮降壓作用。有研究證明這兩種藥物在應用一段時間后會出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象[2]。醛固酮逃逸現(xiàn)象是指在血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶抑制劑應用過程中，血漿醛固酮水平在短期內(nèi)下降，長期治療后仍可增高的現(xiàn)象。醛固酮逃逸的確切機制還不清楚。分析和以下幾方面因素有關：首先盡管抑制了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶介導的醛固酮分泌，但其可通過糜蛋白酶途徑繼續(xù)刺激醛固酮的產(chǎn)生。其次促進醛固酮合成的其他因素如ACTH，心鈉素，高鉀血癥等，也發(fā)揮一定的促進分泌作用。再次有研究提示血漿高密度脂蛋白與醛固酮濃度有相反的關系，所以高脂血癥和低HDL的患者可能有醛固酮產(chǎn)生的增加。以上提示因為醛固酮逃逸現(xiàn)象的存在使得降壓時單純使用ACEI抑制醛固酮的產(chǎn)生是不夠的，大量醛固酮生成，引起鈉﹑水的潴留，從而影響血壓的控制，此時應用螺內(nèi)酯阻斷醛固酮受體理論上可發(fā)揮進一步降壓的作用。（2）其余難治性高血壓患者大部分為繼發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓中主要包括原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）﹑腎實質(zhì)性高血壓﹑腎血管高血壓﹑睡眠呼吸暫停低通氣綜合征﹑嗜鉻細胞瘤等[3]。其中原發(fā)性醛固酮增多癥，約占10%。原發(fā)性醛固酮增多癥中2/3為單側(cè)病變，治療以手術切除病變?yōu)橹?，但若不能耐受手術治療或為雙側(cè)病變則應使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療[4]。另外幾種繼發(fā)性高血壓引起血壓升高的機理也多為交感及腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性的增加，理論上應用螺內(nèi)酯治療也會發(fā)揮理想降壓作用?；谝陨献C據(jù)，提示應用螺內(nèi)酯治療難治性高血壓是合理的[5-10]。

通過觀察提示本研究結(jié)果與理論結(jié)論一致。且近期已有相關報道提示對于難治性高血壓患者加用一種低劑量鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑會出現(xiàn)血壓再降20～30 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa），其中螺內(nèi)酯作為一線用藥，而依普利酮作為選擇性用藥。另外本研究還發(fā)現(xiàn)一個特殊的現(xiàn)象，即一部分頑固性老年低血鉀同時合并頑固性高血壓患者（分析低血鉀原因可能為患者高齡咀嚼能力差攝入不足；由于消化腺的老化萎縮消化液分泌減少消化吸收能力差；還有可能是一些未明確診斷的原發(fā)性醛固酮增多癥﹑腎臟對鉀的代謝異常等情況混雜其中），這些患者平時主要依靠長期口服補鉀來維持血鉀水平，在納入本研究后服用小劑量螺內(nèi)酯，1周左右即不用補鉀就可保證正常血鉀水平，其確切原因有待進一步研究。近年來關于老年人高血壓研究的文章很多，但小劑量螺內(nèi)酯對80歲以上高齡老人及長壽老人難治性高血壓的療效及安全性卻未見報道[11-15]。本研究為這一人群的治療提供了指導性建議，但由于樣本量小，結(jié)論僅供參考。

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Curative Effect Analysis of Spironolactone on People Over 80 Years Old with Resistant Hypertension/

CHEN Yu-fei，YANG Ping，LI Yu.//Medical Innovation of China，2014，11（16）：060-063

Objective：To add the low dose of spironolactone in the elderly patients with refractory hypertension，and observe the safety and efficacy of the small dose spironolactone in the treatment of elderly patients with refractory hypertension.Method：42 cases of 80 years old refractory hypertension in January 2012 to December 2013 in our hospital were selected， and they were conformed to the diagnosis standard of resistant hypertension. All patients were unable to tolerate the special examination and a non drug therapy， with a small dose of spironolactone 20 mg/d， oral or nasal feeding based on triple antihypertensive medication included diuretics， treatment for 1 months， and systolic and diastolic blood pressure were observed. If there was blood pressure decreased significantly during the treatment， could adjust other antihypertensive drugs， if the dose of other drugs could not reduce， adjusted the dosage of spironolactone. If the blood pressure was not decreased， adjusted the type and dosage of other drugs anymore.The changes of systolic pressure diastolic pressure， serum potassium and serum creatinine before and after treatment of combined with small dose of spironolactone were monitored； the adverse reaction such as dry cough， male breast development were observed.Result：Compared with before treatment， all patients’ systolic blood pressure， diastolic blood pressure were decreased after treatment， the differences were statistically significant （P＜0.05）； the effective rate was 100%； while had no obvious effect on the serum creatinine， serum potassium， the differences were no statistically significant （P＞0.05）. All patients had no cough and male breast development.Conclusion：A small dose of spironolactone is effective and safe for the elderly aged above 80 years old with intractable hypertension treatment.

Spironolactone； Elderly patients； Refractory hypertension

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.019

2014-04-08） （本文編輯：蔡元元）

①遼寧省金秋醫(yī)院 遼寧 沈陽 110016

陳玉菲

First-author’s address：The Jinqiu Hospital in Liaoning Province，Shenyang 110016，China