先天性肝纖維化如何診斷*
——附1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭濤，袁農(nóng)，邢楓，劉成海

·短篇論著·

先天性肝纖維化如何診斷*
——附1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭濤，袁農(nóng)，邢楓，劉成海

目的通過1例可疑先天性肝纖維化（CHF）患者臨床和肝組織病理學(xué)特點(diǎn)總結(jié)，來分析該病的診斷要領(lǐng)。方法1例男性57歲有長期脂肪肝病史患者，肝活檢資料經(jīng)兩家醫(yī)院病理學(xué)檢查，給出不同的診斷，通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，分析不能確診的原因。結(jié)果因反復(fù)乏力納差4個月于2012年3月24日入院。2007年體檢發(fā)現(xiàn)脂肪肝，肝功能正常。鞏膜無黃染，未見蜘蛛痣及肝掌。心肺聽診無異常，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性。雙下肢無浮腫。ALT 30.5 U/L，AST 23.8 U/L，TBIL 17.2 μmol/L；PT 12.2s，INR 0.89。HBV、HCV、HIV標(biāo)記物陰性。胃鏡示胃體胃竇粘膜糜爛，食管靜脈中上段顯露伴下段輕度曲張。上腹部MRI檢查示肝硬化，門脈高壓，食管下段靜脈曲張；肝臟多發(fā)性小囊腫，腎臟多發(fā)性小囊腫。肝臟活檢見肝組織結(jié)構(gòu)尚清晰，小葉部分肝細(xì)胞疏松水腫，散在少量點(diǎn)灶狀壞死，部分肝細(xì)胞脂肪變性（以大泡型為主，約占20%），匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞浸潤，部分匯管區(qū)纖維組織增生，向小葉內(nèi)延伸，纖維間隔呈漸成趨勢。結(jié)論綜合評判，該患者應(yīng)診斷為非酒精性脂肪性肝?。℅3S3），先天性肝纖維化診斷無依據(jù)。

非酒精性脂肪性肝病；先天性肝纖維化；鑒別診斷；文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

先天性肝纖維化（Congenital hepatic fibrosis，CHF）是1961年由kerr[1]首先命名的一種常染色體隱形遺傳性疾病，臨床上常見以門靜脈高壓[2，3]及其并發(fā)癥，而肝功能正常或輕度異常為其特點(diǎn)。我們報道1例病理學(xué)檢查擬診為CHF患者的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在提高CHF的診治水平。

1 病例摘要

患者男性，57歲，上海籍。因“反復(fù)乏力納差4個月”于2012年3月24日收入我院肝硬化科。2007年體檢發(fā)現(xiàn)脂肪肝，肝功能正常，后每年復(fù)檢均提示脂肪肝，肝功能正常，未予治療。2011年1月因“高血壓病”入本院，查胃鏡示慢性淺表性胃炎伴膽汁反流，賁門炎，食管靜脈輕度曲張；B超提示脂肪肝，膽囊壁粗糙，膽囊結(jié)石，肝功能正常。血脂正常，HBV、HCV標(biāo)志物均陰性，未予治療。2011年12月始，患者出現(xiàn)反復(fù)乏力，易疲勞，休息后不易緩解，伴納差，偶感心慌，腹瀉，5次/日，質(zhì)稀，色黃，無粘液膿血。無發(fā)熱，無厭油膩等，尿正常。胃鏡復(fù)查示胃體胃竇粘膜糜爛，食管靜脈中上段顯露伴下段輕度曲張，病理學(xué)檢查提示輕度慢性萎縮性胃炎，未予特殊治療。2012年3月因“雙下肢怕冷3年，足趾疼痛2年”住入我科。平素身體健康，否認(rèn)肝炎史、輸血史，否認(rèn)肝損藥物使用史、血吸蟲病疫水接觸史。查體：T 37℃、P 80次/分、R 16次/分、BP 120/80 mmHg。神志清楚，皮膚黏膜、鞏膜無黃染，未見蜘蛛痣及肝掌。心肺聽診無異常，腹平軟，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性。雙下肢無浮腫。化驗(yàn)提示ALT 30.5 U/L，AST 23.8 U/L，TBIL 17.2 μmol/L；PT 12.2s，INR 0.89。HBV、HCV、HIV標(biāo)記物陰性，RPR反應(yīng)陰性；糞隱血陽性；血清抗HEV-IgG陽性；腫瘤標(biāo)志物正常；血IgA、IgE、IgG均正常；CD2 62.1%，CD3 62.2%，CD4 27.5%，CD56+16 38.1%，CD8 36%。ANA、ENA陰性；B超提示脂肪肝，膽囊結(jié)石，門靜脈血流通暢，胰、脾未見異常；上腹部MRI檢查示肝硬化，門脈高壓，食管下段靜脈曲張（圖1）；肝臟多發(fā)性小囊腫，腎臟多發(fā)性小囊腫。肝臟活檢：見約12個肝小葉范圍，匯管區(qū)11個，肝組織結(jié)構(gòu)尚清晰，小葉部分肝細(xì)胞疏松水腫，散在少量點(diǎn)灶狀壞死，部分肝細(xì)胞脂肪變性（以大泡型為主，約占20%），匯管區(qū)少量淋巴細(xì)胞浸潤，部分匯管區(qū)纖維組織增生，向小葉內(nèi)延伸，纖維間隔呈漸成趨勢，符合慢性肝炎病變（可疑慢性乙型肝炎）。免疫組化檢測CK19陽性，AFP陰性，Hep陽性，CD34陽性，HBsAg陰性，HBcAg可疑陽性，HCV抗原陰性；HBV DNA高精度定量＜10 IU/ml。外院病理科會診意見：小葉結(jié)構(gòu)尚完整，小葉內(nèi)肝細(xì)胞脂肪性變性（5%～33%），門管區(qū)明顯擴(kuò)大，膽管增生，伴明顯肝纖維化及纖維間隔形成，纖維間隔粗，網(wǎng)狀支架塌陷，結(jié)合影像學(xué)檢查提示食道靜脈曲張、門靜脈高壓、肝腎多發(fā)性小囊腫，擬診斷為先天性肝纖維化（圖2）?？紤]患者存在脂肪肝病史，按照脂肪肝診斷，給予中藥擬方辯證施治、中成藥扶正化瘀膠囊抗肝纖維化及配合支持治療。11月來我院復(fù)查，ALT 20.9 U/L，AST 19.0 U/L，TBIL 14.5 μmol/L；B超示脂肪肝，肝小囊腫，膽囊結(jié)石；胃鏡示淺表性胃炎，食管下段靜脈曲張消失。2013年4月我院上腹部MRI增強(qiáng)提示：1、肝臟多發(fā)性小囊腫；2、腎囊腫。B超示脂肪肝，肝囊腫，餐后膽囊，胰脾雙腎未見明顯異常?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，結(jié)合先天性肝纖維化的臨床特征，故我們對診斷產(chǎn)生了疑惑，重新回讀患者肝組織病理學(xué)圖片，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)后，我們提出以下疑問：（1）肝組織內(nèi)僅見零散的纖維間隔；（2）先天性肝纖維化時肝實(shí)質(zhì)內(nèi)肝靜脈小分支明顯減少伴管腔變小變窄，但該患者此種改變不明顯；（3）先天性肝纖維化纖維間隔與肝實(shí)質(zhì)之交界處會突然出現(xiàn)中折現(xiàn)象，界限整齊，邊界肝細(xì)胞少見變性壞死，更加少見脂肪變性，該患者病變界限欠清晰，肝臟內(nèi)可見多處脂肪變性，僅少許肝細(xì)胞變性壞死；（4）先天性肝纖維化纖維間隔邊界肝細(xì)胞少見炎性細(xì)胞浸潤，該患者纖維間隔邊界多處肝細(xì)胞炎性浸潤。同時患者臨床資料在以下幾個方面也不支持先天性肝纖維化的診斷：（1）B超反復(fù)多次診斷脂肪肝；（2）按照非酒精性脂肪性肝病進(jìn)行治療后，臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)，B超復(fù)查脂肪肝減輕，胃鏡復(fù)查門靜脈高壓減輕，食管下段靜脈曲張消失（圖3）；（3）先天性肝纖維化在臨床上是少見病，發(fā)病年齡集中在兒童及青少年。本例患者年齡近六旬，實(shí)屬罕見。綜合以上臨床癥狀、影像學(xué)多次檢查以及肝活檢組織病理學(xué)改變，考慮修正診斷：非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD，G3S3），先天性肝纖維化診斷無依據(jù)。2討論CHF的成因主要認(rèn)為是膽板畸形。人體PKD-1和PKD-2基因分別位于染色體的16號短臂和4號染色體的長臂上，其突變后能夠分泌多囊素1和多囊素2，它們在細(xì)胞膜上結(jié)合，并定位于初級纖毛，初級纖毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)是從微管上皮細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要位于膽道和腎臟的腎小管上皮細(xì)胞，具有流量傳感器和調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流的作用。當(dāng)流量傳感器丟失時，可能導(dǎo)致細(xì)胞的去分化和細(xì)胞增殖，表現(xiàn)為持續(xù)有絲分裂的肝內(nèi)小葉間膽管上皮細(xì)胞堆積，導(dǎo)致膽管再塑形出現(xiàn)障礙或者是完全停止，引起肝內(nèi)膽管發(fā)育異常，形成與正常肝內(nèi)小葉間膽管發(fā)育及形態(tài)不一致的膽管結(jié)構(gòu)。由于異常膽管的發(fā)生在門靜脈的周圍，同時異常的膽管周圍膠原增多，造成類似門靜脈周圍組織增多，門靜脈纖維化，進(jìn)一步的門靜脈受壓和門靜脈分支發(fā)育異?；蛲嘶沟瞄T靜脈壓力持續(xù)升高[2]，導(dǎo)致門靜脈高壓及其并發(fā)癥的發(fā)生。

圖2 肝組織病理學(xué)表現(xiàn)

圖3 胃鏡表現(xiàn)

CHF是臨床少見病，發(fā)病率為1/10萬，在我國文獻(xiàn)發(fā)表的病例數(shù)不足百例，屬于極易誤診和漏診的疾病。CHF患者男女比例約為1.4:1，發(fā)病年齡可見于不同的年齡段，但多發(fā)于15歲以下的小兒，成年人發(fā)病多以男性為主，國內(nèi)報道最大年齡為52歲。根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)分為門靜脈高壓型、膽管炎型、門靜脈高壓合并膽管炎型和隱匿型。在我國常見門靜脈高壓型[3]，表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、脾臟腫大，可表現(xiàn)為膽管炎，間斷發(fā)熱、腹痛、腹脹，也可表現(xiàn)為無癥狀，僅在體檢或尸檢時發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查血清轉(zhuǎn)氨酶正?；蜉p度異常，脾臟腫大時見血白細(xì)胞、血小板或全血細(xì)胞減少和血紅蛋白降低，合并腎臟病變時有蛋白尿、鏡下血尿。肝功能正?；蜉p度異常為本病特點(diǎn)之一，與肝硬化不同，疾病晚期可有異常，胃鏡及影像學(xué)檢查可見肝脾增大、食管胃底靜脈曲張、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張。Mindikoglu AL[4]報道超過一半CHF患者同時伴有腎臟病變，以常染色體顯性多囊腎?。ˋutosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）最常見，還常伴有其他肝臟纖維囊性病變，包括成人多囊肝、Caroli病、膽總管囊腫、von Meyenburg綜合征、常染色體隱形遺傳多囊腎等，伴有腎臟疾病或Carli's病時可表現(xiàn)為腎衰竭、尿路感染、膽管炎、肝膿腫[5]。國外文獻(xiàn)報道CHF還可伴發(fā)肺（肺氣腫、肺功脈高壓和動靜脈瘺）、心臟（先天性心臟?。6]，甚至伴有肝癌及極其少見的膽管癌[7]等疾病。

CHF的肝臟病理學(xué)特點(diǎn)[8]：（1）匯管區(qū)之間有寬闊纖維間隔形成，其間可見許多不規(guī)則、大小不一和散在分布的異常膽小管，有的管腔擴(kuò)張，有的呈小囊狀，襯以立方上皮，管腔內(nèi)含有濃縮的膽汁，此為先天膽囊板發(fā)育障礙的殘留物，是其基本的病理學(xué)特征；（2）肝實(shí)質(zhì)內(nèi)肝小靜脈分支減少伴管腔變小及狹窄，為發(fā)生門靜脈高壓的基礎(chǔ)；（3）纖維間隔與肝實(shí)質(zhì)之交界會呈犬牙交錯改變（jigsaw pattern），而且兩者交界帶整齊，少見肝細(xì)胞變性壞死；（4）纖維間隔邊界可見少許炎性細(xì)胞浸潤，因此多數(shù)患者肝功能基本正常或輕度異常；（5）肝小葉結(jié)構(gòu)完整，一般無肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)，不形成典型的假小葉結(jié)構(gòu)。

目前，肝臟移植是CHF唯一的根治性治療。在肝硬化的末期及反復(fù)發(fā)作的膽管炎累及肝臟時，可考慮肝臟移植，Rossi et al[9]研究發(fā)現(xiàn)CHF患者進(jìn)行肝移植后其長期預(yù)后好。除此之外，治療以針對并發(fā)癥為主。對于門靜脈高壓并發(fā)的食管、胃底靜脈曲張破裂出血及存在出血傾向的患者，可采用內(nèi)鏡下套扎或注射硬化劑治療，但尚無明確的藥物具有阻斷CHF患者肝纖維化進(jìn)展。在外科手術(shù)方面，主要是針對門靜脈高壓并發(fā)的食管、胃底靜脈曲張出血等并發(fā)癥的治療。常用的術(shù)式有脾切除術(shù)聯(lián)合門奇斷流術(shù)、非選擇性門體分流、非選擇性部分門腔分流（如H架橋門體分流）以及選擇性門腔分流（遠(yuǎn)端脾、腎分流）等手術(shù)來降低出血，近期可降低出血的幾率，但遠(yuǎn)期并未降低再次出血的風(fēng)險。

本病例診斷需要與NAFLD相鑒別，后者作為一類疾病[10-15]，包含單純脂肪性改變或脂肪變性、并發(fā)炎癥至嚴(yán)重的非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化等。肥胖、血脂紊亂、代謝綜合征及2型糖尿病等是目前認(rèn)為較明確的易感因素。臨床上NAFLD無特殊表現(xiàn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是存在肝脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)依據(jù)，并能夠排除過量飲酒、藥物或遺傳性疾病等導(dǎo)致肝脂肪變的其他原因，肝組織活檢是NAFLD診斷和分型的金標(biāo)準(zhǔn)。改變生活方式是治療的首要措施，減輕體質(zhì)量是重要的手段，在藥物治療上予以改善胰島素抵抗等治療。該患者經(jīng)中醫(yī)辨證論治后，病情好轉(zhuǎn)，說明中醫(yī)藥在治療NAFLD上具有較好的效果。我所胡義揚(yáng)、劉平等[16，17]以健脾疏肝活血為基本治法治療NAFLD，可有效改善脂肪肝患者肝臟的B超形態(tài)學(xué)變化，改善患者癥狀、肝功能，在一定程度上控制肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病等相關(guān)疾病，收到較好的效果。在動物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)可改善肝臟病理學(xué)形態(tài)，包括超微結(jié)構(gòu)的改變，降低肝臟甘油三酯沉積，提高肝組織SOD和ATP酶的活性。

本例患者的診治過程提示：（1）目前病理學(xué)檢查是診斷CHF的金標(biāo)準(zhǔn)，同時若能夠很好地結(jié)合臨床資料分析，將會減少誤診的發(fā)生；（2）應(yīng)該注意NAFLD與CHF的鑒別，特別是對有脂肪肝病史，肝功能儲備良好，肝纖維化進(jìn)展伴門靜脈高壓、出血或脾臟腫大的患者。同時，無論何種診斷（臨床或病理），在鑒別診斷時應(yīng)該想到先與常見病進(jìn)行鑒別，然后與少見病、罕見病進(jìn)行鑒別；（3）目前該患者僅進(jìn)行了第一次肝活檢，應(yīng)進(jìn)一步隨訪，爭取進(jìn)行第二次肝活檢檢查，若有前后病理學(xué)檢查對照，將更具有說服力。

[1]E1-Youssef M，Mu Y，Huang L，et a1.Increased expression of transforminggrowthfactor:beta1andthrombospondin-1in congenital hepatic fibrosis:possible role of the hepatic stellate cell.J Pediatr Gastroenterol Nutr，1999，28（4）:386-392.

[2]趙新顏，王寶恩，賈繼東.36例先天性肝纖維化的臨床病理特點(diǎn).中華消化雜志，2005，25（12）:748-749．

[3]張?jiān)葡?，閆濤，湯汝佳，等.17例先天性肝纖維化臨床和病理分析．實(shí)用肝臟病雜志，2010，13（6）:446-448.

[4]Hsu CM，Chiu CT，Lien JM，et al.Severe portopulmonary hypertensionincongenitalhepaticfibrosis.ChangGungMed，2003，26（3）:193-198.

[5]Mindikoglu AL，Regev A，O'Sullivan MJ，et al.Multiple normal deliveries in a woman with severe portal hypertension due to congenitalhepaticfibrosis:theimportanceofpreserved hepatocellularfunction.AmJGastroenterol，2005，100（10）: 2359-2361.

[6]湯汝佳，劉振文，蘇海濱，等．先天性肝纖維化48例臨床特點(diǎn)分析．肝臟，2013，18（2）:75-76．

[7]Yonem O，Ozkayar N，Balkanci F，et a1.Is congenital hepatic fibrosis a pure liver disease.Am J Gastroenterol，2006，101（6）: 253-1259.

[8]MohammadRG，MohammadB，AmirHG.Congenitalhepatic fibrosis leading to cirrhosis and hepatocellular carcinoma:a case report.J Med Case Rep，2011，5:160.

[9]Eugene RS，Willis CM，Michaele ES，et al.Schiff，s diseases of the liver.10th ed.New Jersey，A John Wiley&Sons，Ltd，Publication.2005，211-216.

[10]Rossi S，Assis DN，Awsare M，et al.Use of over the-counter analgesicsinpatientswithchronicliverdisease:physicians' recommendations.Drug Saf，2008，31:261-270.

[11]姚東升，劉平，胡義揚(yáng)，等.中醫(yī)藥治療代謝綜合征研究進(jìn)展．中華中醫(yī)院學(xué)刊，2013，31（5）:1113-1115．

[12]王曉峰，王立峰.非酒精性脂肪性肝炎的病理學(xué)診斷．實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（6）:486-489.

[13]趙彩彥，曹偉.非酒精脂肪性肝炎的診斷.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（6）:490-492.

[14]施軍平，荀運(yùn)浩.非酒精性脂肪性肝病治療進(jìn)展．實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（6）:493-495.

[15]Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al.The diagnosis and managementofnon-alcoholicfattyliverdisease:practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases，AmericanCollegeofGastroenterologyandthe American Gastroenterological Association.Hepatology，2012，55: 2005-2023.

[16]胡義揚(yáng).加強(qiáng)中醫(yī)藥治療脂肪性肝病的深入研究.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24（1）：12．

[17]劉平.重視肝纖維化的病理生理機(jī)制與治療學(xué)研究．中華肝臟病雜志，2010，18（8）：561-562．

（收稿：2014-06-09）

（校對：陳宗炳）

Differentiation of non- alcoholic fatty liver disease with congenital hepatic fibrosis: a case report and literature review

Guo Tao，Yuan Nong，Xing Feng，et al.Liver Disease Research Institute，Shuguang Hospital，Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

Non-alcoholic fatty liver disease；Congenital hepatic fibrosis；Case report；Literature review

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.020

國家自然科學(xué)基金（編號：81173405）

201203上海市浦東新區(qū)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所

郭濤，男，26歲。主要從事中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化研究，現(xiàn)工作于解放軍第455醫(yī)院消化腫瘤科。E-mail：lguotao2007@163.com

劉成海,E-mail：chenghailiu@hotmail.com