補(bǔ)體異常與肝硬化關(guān)系研究進(jìn)展*

周新人綜述，王方審校

·綜述·

補(bǔ)體異常與肝硬化關(guān)系研究進(jìn)展*

周新人綜述，王方審校

免疫炎癥損傷在肝炎、肝硬化的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色。目前，許多免疫炎癥因子及補(bǔ)體成分已成為肝病發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)之一。補(bǔ)體異常與各種導(dǎo)致肝硬化的常見病因，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等均密切相關(guān)，同時還參與了肝硬化各種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

肝硬化；補(bǔ)體異常；進(jìn)展

近年，研究表明免疫炎癥在肝炎、肝硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。免疫炎癥導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，而對長期炎癥損傷的反復(fù)修復(fù)，最終致肝組織纖維化，直至發(fā)展至肝硬化。免疫炎癥損傷目前業(yè)已成為肝炎、肝硬化發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)之一，許多免疫炎癥因子及補(bǔ)體成分在其發(fā)病過程中均扮演了重要角色，但其確切作用機(jī)制還未研究清楚。

1 補(bǔ)體異常與導(dǎo)致肝硬化常見疾病的關(guān)系

補(bǔ)體系統(tǒng)由30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白組成，根據(jù)生物學(xué)功能可分為三類，即補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體受體。補(bǔ)體系統(tǒng)激活途徑有三：經(jīng)典途徑、甘露醇-結(jié)合凝聚素途徑及旁路途徑。補(bǔ)體C3在這3種激活途徑中起著核心作用。補(bǔ)體活化后的最終產(chǎn)物為膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）即C5b-9，在形成MAC的過程中釋放出裂解片斷如C3a、C4a、C5a、C3b、C4b、iC3b等。補(bǔ)體活化的調(diào)控集中在兩個階段，即C3/C5轉(zhuǎn)換酶的形成和MAC的形成，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白異常往往成為誘導(dǎo)疾病發(fā)生的原因。

補(bǔ)體系統(tǒng)在抗病毒感染中處于一線防御地位，補(bǔ)體的主要合成部位是肝臟，除C1q、D因子和備解素外，幾乎所有補(bǔ)體成分均來自于肝細(xì)胞。肝炎、肝硬化的發(fā)生發(fā)展均有免疫炎癥反應(yīng)參與，整個過程會有許多炎癥因子及補(bǔ)體成分活化，補(bǔ)體與肝硬化發(fā)病的一些相關(guān)因素如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等均有關(guān)系。

1.1 補(bǔ)體異常與病毒性肝炎不論是急性還是慢性肝病，補(bǔ)體均有異常表達(dá)，有研究發(fā)現(xiàn)急性肝炎時肝細(xì)胞能夠較迅速地合成補(bǔ)體C3[1]。Strey et al[2]研究證實(shí)補(bǔ)體C3或者C5缺乏會減弱肝細(xì)胞的再生，補(bǔ)體C3及C5基因敲除的小鼠肝細(xì)胞再生明顯受損，在修復(fù)補(bǔ)體C3和C5基因后，肝細(xì)胞再生恢復(fù)正常。肝臟是合成補(bǔ)體C3、C4的主要場所，慢性肝炎、肝硬化患者C3、C4水平逐漸下降[3]，其可能原因是一方面肝細(xì)胞受損合成補(bǔ)體功能下降；另一方面由于門-體側(cè)支循環(huán)建立，內(nèi)毒素大量入血，經(jīng)典途徑和C3旁路同時被激活，消耗大量補(bǔ)體[4，5]，使C3、C4含量明顯下降，尤以慢性重型肝炎組C3、C4水平下降最明顯[6]。

1.2 補(bǔ)體異常與自身免疫性肝病自身免疫性肝病（Autoimmune liver disease，AILD）包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）及其重疊綜合征等，其發(fā)病機(jī)制與免疫反應(yīng)關(guān)系密切。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，50%的PBC患者球蛋白升高，IgM、IgA均可升高，尤其以IgM升高為主，補(bǔ)體C3、C4水平也有不同程度異常，提示體液免疫在PBC發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用。PBC活動期的患者的CD4+、CD25+T細(xì)胞比例下降，可能破壞了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群和效應(yīng)T細(xì)胞亞群之間的平衡，從而破壞了機(jī)體維持外周自身免疫應(yīng)答的穩(wěn)態(tài)，與PBC的發(fā)生與發(fā)展有一定的相關(guān)性[8]?？梢姡庖叻磻?yīng)包括補(bǔ)體及細(xì)胞免疫、體液免疫均與自身免疫性肝病的發(fā)病緊密相關(guān)。

1.3 補(bǔ)體異常與酒精性肝病近年來研究表明，肝臟作為特殊免疫系統(tǒng)，免疫損傷在酒精性肝?。ˋlcoholic liver disease，ALD）發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，ALD是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷，可表現(xiàn)為脂肪肝、酒精性肝炎、酒精肝纖維化和酒精性肝硬化。ALD患者普遍存在體液免疫和細(xì)胞免疫的異常[9]。研究表明C3活化參與酒精性脂肪肝早期發(fā)病，乙醇可以直接激活C3[10]，脂肪細(xì)胞能分泌C3，表達(dá)C3a受體[11]。研究顯示，在用酒精喂養(yǎng)的小鼠體內(nèi)，補(bǔ)體水平及補(bǔ)體途徑調(diào)節(jié)均存在異常，血清中補(bǔ)體C3、C5均升高，且補(bǔ)體C3促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的沉積，參與脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展[12]。C3a水平升高，補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55/DAF可以阻止乙醇喂養(yǎng)后脂肪肝的發(fā)展及肝損傷，同時補(bǔ)體終末組分C6顯示可以保護(hù)乙醇誘導(dǎo)的肝損傷[10]，C3崩解產(chǎn)物ASP可以調(diào)節(jié)脂肪代謝，可使脂肪合成增加及脂肪酸吸收增多導(dǎo)致脂肪變性[13]，Nagy et al[14]發(fā)現(xiàn)飲酒后C1q錨定凋亡細(xì)胞，通過經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑早期即產(chǎn)生大量促炎因子致肝損傷。

1.4 補(bǔ)體異常與重型肝炎重型肝炎時細(xì)胞免疫及體液免疫亢進(jìn)，病理表現(xiàn)主要是大片肝細(xì)胞壞死[15]。紅細(xì)胞表面的補(bǔ)體Ⅰ型受體（ComplementⅠtype receptors，CR1）擔(dān)負(fù)著循環(huán)免疫復(fù)合物的清除任務(wù)[16]，其數(shù)量及活性情況與免疫相關(guān)性疾病病情發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后關(guān)系密切[17]。紅細(xì)胞CR1數(shù)量是由紅細(xì)胞CR1基因決定[18]，在運(yùn)輸和輔助清除循環(huán)免疫復(fù)合物過程中形成血清可溶性補(bǔ)體Ⅰ型受體（sCR1），其在血循環(huán)中與免疫復(fù)合物同時存在，被認(rèn)為是重要的代謝功能指標(biāo)[19]。重型肝炎、肝硬化存在明顯的免疫功能清除損傷，sCR1明顯升高，其濃度與肝臟損傷程度成正相關(guān)[20，21]。汪俊韜等認(rèn)為HBV抗原抗體免疫復(fù)合物在肝竇內(nèi)大量沉積并激活補(bǔ)體，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量死亡，補(bǔ)體消耗并迅速失活、數(shù)量減少。有類似研究表明重型肝炎時C3含量明顯減少[22]。

1.5 補(bǔ)體異常與肝硬化反復(fù)肝臟炎癥致使肝硬化形成的過程中，補(bǔ)體是參與肝纖維化形成的一個重要因素。Kuffer細(xì)胞可能參與補(bǔ)體C4的合成，HA升高與病情的嚴(yán)重程度呈穩(wěn)定的正相關(guān)[23]，而補(bǔ)體C3、C4與HA均呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)體C3、C4的逐步下降預(yù)示肝臟逐步出現(xiàn)肝纖維化，逐漸向慢性肝炎、肝硬化發(fā)展[24]。肝硬化組補(bǔ)體C3水平低于慢性肝炎組，慢性肝炎組低于急性肝炎組[25]。動物實(shí)驗(yàn)表明，在CCL4作用后，肝臟細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞表面存在的補(bǔ)體受體表達(dá)上調(diào)，補(bǔ)體與其受體結(jié)合后，導(dǎo)致肝硬化，阻斷補(bǔ)體C5受體，可以減緩肝纖維化的進(jìn)程。肝星狀細(xì)胞出現(xiàn)補(bǔ)體受體高表達(dá)后，可直接分化為肌纖維母細(xì)胞，補(bǔ)體與其受體結(jié)合后，可促進(jìn)前列腺素釋放及纖連蛋白的表達(dá)，后者導(dǎo)致了肝纖維化的形成[26]。補(bǔ)體受體（CR1）是一種存在于紅細(xì)胞和大多數(shù)白細(xì)胞上的天然糖蛋白，是重要的補(bǔ)體活化抑制因子，肝硬化患者紅細(xì)胞CR1活性非常顯著地低于正常人組，且CR1水平的變化與肝功能損傷程度密切相關(guān)[27]。免疫炎癥損傷過程中會有許多炎癥因子參與，主要的如IL-6、血清高敏CRP（hsCRP）、TNF等。肝硬化患者存在血清C3水平下降，CRP、TBA水平升高，C3與TBA呈顯著負(fù)相關(guān)，CRP與TBA呈顯著正相關(guān)。細(xì)胞免疫在乙型肝炎發(fā)展為肝硬化進(jìn)程中起重要作用，肝炎肝硬化和慢性肝衰竭患者外周血CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞百分率及CD4+/CD8+比值均較對照組有明顯下降，乙型肝炎肝硬化組尤為顯著提示[28]?？梢娡ㄟ^適當(dāng)干預(yù)補(bǔ)體成分可以延緩或阻止肝臟纖維化及肝硬化的進(jìn)展。

2 補(bǔ)體異常與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化并發(fā)癥的患者體內(nèi)，補(bǔ)體成分含量均有變化。相關(guān)研究表明，補(bǔ)體異常在門脈高壓（portalhypertension，PHT）、肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HS）、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）和原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）等各種肝硬化并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中，均扮演著重要角色。

2.1 PHT與補(bǔ)體異常肝硬化患者往往具有PHT，近年來免疫學(xué)研究表明，PHT患者的自身免疫能力低下，與外周血CD80/CD2的通路有著密切的關(guān)系，因?yàn)镃D80/CD2的作用是轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞激活所必需的共刺激信號，同時在免疫維持和下調(diào)中起非常重要的作用[29]，PHT時免疫調(diào)節(jié)紊亂還表現(xiàn)在B淋巴細(xì)胞的活性降低[30]，補(bǔ)體系統(tǒng)被激活后，具有促吞噬、免疫粘附、中和病毒、溶解細(xì)菌等多種生物學(xué)效應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)作用，有研究表明脾切除術(shù)后C3的含量升高，術(shù)后1周患者CD64+自然殺傷細(xì)胞、IgG及補(bǔ)體C3較術(shù)前有升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[31]。可見通過行脾切除術(shù)可以緩解PHT，改善了患者的體液和細(xì)胞免疫功能，而補(bǔ)體在其中扮演了重要角色。

2.2 HS與補(bǔ)體異常HS是肝硬化常見并發(fā)癥，而腎臟是補(bǔ)體異?；罨钜资芾鄣钠鞴僦?，C3和C4在肝硬化不同程度腎功能損害患者均較正常組明顯降低，且隨著腎功能衰竭的加重而進(jìn)一步下降[32]。補(bǔ)體活化水平與腎組織肥大細(xì)胞密切相關(guān)，各種腎病患者腎組織中所有的肥大細(xì)胞均表達(dá)C3aR，各種腎病患者腎組織間質(zhì)中均存在不同程度的C3c染色增加的現(xiàn)象，且腎組織間質(zhì)中C3c染色強(qiáng)度與肥大細(xì)胞的數(shù)量具有顯著相關(guān)性，C3a/C3aR通路可能是阻斷腎病患者腎組織肥大浸潤、減少腎組織損傷的新靶標(biāo)[33]。補(bǔ)體異常與HS關(guān)系密切，進(jìn)一步研究其他補(bǔ)體成分與HS的發(fā)生發(fā)展，具有重要價值。

2.3 SBP與補(bǔ)體異常SBP是指腹腔內(nèi)或鄰近組織沒有感染灶的腹水細(xì)菌感染。肝硬化是發(fā)生SBP的最常見的基礎(chǔ)病。肝硬化患者，尤其是進(jìn)展期肝病患者，多種免疫防御機(jī)制改變，Kupffer細(xì)胞功能受損。肝硬化患者腹水中調(diào)理素、免疫球蛋白、補(bǔ)體、纖維連接素及趨化因子活性減低，抗菌能力下將，周杰等[34]的研究中，將肝硬化腹水患者常規(guī)作腹水檢查和細(xì)菌培養(yǎng)，并同時作血清補(bǔ)體C3、B因子水平檢測，結(jié)果肝硬化并發(fā)SBP患者外周血補(bǔ)體C3、B因子水平明顯低于肝硬化無SBP患者。另一研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)SBP的肝硬化腹水患者腹水中總蛋白、補(bǔ)體C3濃度顯著低于無SBP者[35]，腹水低蛋白是SBP的易發(fā)因素，可見腹水中總蛋白及補(bǔ)體C3濃度對肝硬化腹水是否合并SBP有一定的預(yù)測價值。

2.4 PLC與補(bǔ)體異常肝硬化時補(bǔ)體C3下降，但當(dāng)并發(fā)肝細(xì)胞癌時，患者的補(bǔ)體C3水平又明顯回升[25]，分析其原因，一方面可能與腫瘤導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎性介質(zhì)IL-1、IL-6和TNF-α，能誘導(dǎo)肝細(xì)胞或者肝癌細(xì)胞合成和分泌補(bǔ)體有關(guān)[36]。另一方面，腫瘤細(xì)胞表達(dá)補(bǔ)體的抑制劑，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展[37]。既往研究認(rèn)為補(bǔ)體可以抑制腫瘤生長，但最近研究證實(shí)，補(bǔ)體在腫瘤的生長過程中具有雙重作用[38]。由C5裂解形成的C5a是一種過敏毒素，與肝癌發(fā)病有關(guān)[39]。肝硬化及肝細(xì)胞癌未合并腹腔感染的患者較合并感染者的補(bǔ)體C3水平顯著下降[25]，肝癌患者血清C4的水平顯著下降[40]，隨著肝癌病情的進(jìn)展，C3、C4逐步降低，CH50逐漸升高，肝癌手術(shù)后患者C4明顯上升、CH50明顯下降，進(jìn)一步表明肝癌病人補(bǔ)體升高確與肝癌腫塊有關(guān)。與肝硬化合并肝癌組比較，單純肝癌組患者補(bǔ)體升高，隨Child-Pugh分級加重，其補(bǔ)體C3水平均下降，補(bǔ)體C3水平結(jié)合Child-Pugh分級可更好地反映肝癌及肝硬化合并肝癌時肝臟儲備功能及體液免疫水平[41]。

3 小結(jié)

綜上所述，補(bǔ)體異常與肝臟疾病關(guān)系密切，這種免疫損傷與病毒、酒精等一起，共同參與了肝硬化及其各種并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。另外，補(bǔ)體異常還與導(dǎo)致肝硬化的常見病因如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等均密切相關(guān)。我們應(yīng)該充分關(guān)注并研究肝硬化發(fā)病的炎癥免疫機(jī)理，尤其是補(bǔ)體異常在其過程中所起的作用，從而在一個新角度去認(rèn)識肝硬化的發(fā)病，去探尋其新的診治策略。目前關(guān)于補(bǔ)體固有成分與肝硬化的關(guān)系研究比較多，而補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和補(bǔ)體活化產(chǎn)物如MAC即C5b-9等與肝硬化的相關(guān)研究鮮見報道，值得進(jìn)一步研究，以企深入了解補(bǔ)體在肝硬化發(fā)病中的作用。

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（收稿：2014-07-08）

（校對：張駿飛）

Abnormal complement balance in patients with liver cirrhosis

Zhou Xinren，Wang Fang.Department of Infectious Disease，Anning Branch，General Hospital，Lanzhou Military Command，Lanzhou 730070，China

Immune disturbance plays an important roles in the pathogenesis and development of viral hepatitis and liver cirrhosis.Many inflammatory cytokines and complement components have become highlights in thisfield.Abnormalcomplementbalancehasbeenfoundinmanyliverdiseases，suchasviralhepatitis，autoimmune liver disease，alcoholic liver disease and so on.We discuss some hotspots in this review.

Cirrhosis；Complements；Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.030

甘肅省自然科學(xué)基金資助項目（編號：6ZS026-A05-081）

730070蘭州市蘭州軍區(qū)蘭州總院安寧分院感染病科

周新人，男，38歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病與肝病研究。E-mail：grkzxr@163.com