α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效Meta分析

李媚，唐保東，楊琛，徐雅，譚妙蓮，鐘碧慧

·病毒性肝炎·

α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效Meta分析

李媚，唐保東，楊琛，徐雅，譚妙蓮，鐘碧慧

目的比較干擾素-α聯(lián)合恩替卡韋及干擾素單藥治療慢性乙型肝炎的療效。方法查閱在PubMed、EMbase和Cochrane Library以及中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)2013年2月10日之前發(fā)表的文獻(xiàn)，納入所有符合條件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)用Review Manager.5.1.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。結(jié)果納入合格文獻(xiàn)4篇，包括259例慢性乙型肝炎患者，其中115例接受干擾素-α聯(lián)合恩替卡韋治療，144例為干擾素-α單藥治療。納入文獻(xiàn)漏斗圖分析表明，研究以真值為中心呈對(duì)稱性分布；在24 w時(shí)，聯(lián)合治療患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為78.3%（90/115），顯著高于單藥治療組[42.4%（61/144），RR=1.89，95%CI 1.52～2.36，P＜0.00001]；在48 w時(shí)，聯(lián)合治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為92.6%（88/95），顯著高于單藥治療組[63.7%（79/124），RR=1.46，95%CI 1.26～1.70，P＜0.00001]；在24 w時(shí)，聯(lián)合治療組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為37.4%（43/115），顯著高于單藥治療組[27.1%（39/144），RR=1.46，95%CI 1.03～2.08，P=0.03]；在48 w時(shí)，聯(lián)合冶療組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為64.2%（61/95），顯著高于INF-α單藥治療組[39.5%（49/124），RR=1.55，95%CI 1.19～2.01，P=0.001]；在24 w時(shí)，聯(lián)合冶療組ALT復(fù)常率為75.7%（87/115），顯著高于單藥治療組[45.8%（66/144），RR=1.71，95%CI 1.39～2.11，P＜0.00001）]；在48 w時(shí)，聯(lián)合冶療組ALT復(fù)常率為93.7%（89/95），顯著高于單藥治療組[66.1%（82/124），RR=1.41，95%CI 1.23～1.61，P＜0.00001]。結(jié)論干擾素-α聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效優(yōu)于干擾素-α單藥治療。

慢性乙型肝炎；干擾素-α；恩替卡韋；治療；Meta分析

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）是一個(gè)嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，慢性乙型肝炎的治療取得了巨大的進(jìn)展。到目前為止，抗乙型肝炎病毒的藥物在我國(guó)上市的有6種，分別是普通干擾素-α（interferon，INF-α）、聚乙二醇干擾素（Peginterferon，Peg-IFN）、拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋，但是無(wú)論是前兩種干擾素還是后4種核苷/核苷酸類似物（Nucleotide analogue，NUC）均未能取得滿意的療效。NUC通過(guò)干擾HBV DNA多聚酶的活性，直接抑制病毒的復(fù)制，但長(zhǎng)期用藥易發(fā)生病毒變異，產(chǎn)生耐藥，造成病毒學(xué)反彈[1]；干擾素則是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用提高細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，從而清除病毒感染的肝細(xì)胞，但任何一種藥物的單藥治療往往應(yīng)答率較低[2]。我們查閱了INF-α聯(lián)合恩替卡韋（entecavir，ETV）治療CHB的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)各家報(bào)道的療效和安全性評(píng)價(jià)不一。為此，本研究檢索了有關(guān)IFN-α聯(lián)合ETV治療CHB患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3～6]，系統(tǒng)評(píng)價(jià)療效，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase和Cochrane Library，以及中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索不限語(yǔ)種，年限均從建庫(kù)至2014年2月10日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，其中英文檢索詞為“hepatitisB、chronic、CHB、interferon-α（alpha）、entecavir、random、blind、control、meta analysis”，中文檢索詞為“慢性乙型肝炎、慢乙肝、干擾素-α、恩替卡韋、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲”。另外，應(yīng)用Google、百度、ISI web of science等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)。追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。對(duì)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)描述不夠詳盡者則聯(lián)系作者，以獲取所需要的數(shù)據(jù)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；②研究對(duì)象為HBeAg陽(yáng)性或HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，CHB的診斷符合2005年或2010年制定的慢性乙型肝炎防治指南[7，8]；③干預(yù)措施為試驗(yàn)組應(yīng)用干擾素-α聯(lián)合恩替卡韋治療，對(duì)照組為單用干擾素-α（Peg-IFN或普通干擾素），治療時(shí)間至少是6個(gè)月；④試驗(yàn)組和對(duì)照組在年齡、性別、生化、乙型肝炎病毒定量等方面具

有均衡的可比性；⑤國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的論文。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）等感染；②合并有藥物性肝損害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、肝移植、惡性腫瘤等；③有干擾素治療禁忌證（如總膽紅素＞42 μmol/L，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)＜50× 109/L，嚴(yán)重的心、肝、肺、腎功能障礙者，未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，既往有精神性疾病或嚴(yán)重抑郁癥史的患者及妊娠期女性等；④6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗病毒治療。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取由兩名作者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料。對(duì)有不同意見者，通過(guò)討論達(dá)成一致或與第三名研究者協(xié)商解決；對(duì)原文敘述不清，與原文作者聯(lián)系后取得詳細(xì)的數(shù)據(jù)；對(duì)同一研究組人群發(fā)表的多篇文獻(xiàn)，只選其中質(zhì)量最好的或樣本量最大的。采用Jadad[9]評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。資料提取包括：一般信息如文題、來(lái)源、作者、發(fā)表時(shí)間等；研究特征如研究對(duì)象的年齡范圍、性別比例、例數(shù)、各組患者的基線情況、干預(yù)措施;結(jié)局指標(biāo)如HBV DNA陰轉(zhuǎn)率及HBV DNA的檢測(cè)下限、HBeAg陰轉(zhuǎn)率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、安全性等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Review Manager 5.1.0 for Windows統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用RR及其95%可信限區(qū)間（CI）表示，采用x2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)來(lái)檢測(cè)各個(gè)研究間的異質(zhì)性。對(duì)研究間存在異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%）者，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型分析?？傮w效應(yīng)檢測(cè)使用Z評(píng)分，采用“倒漏斗圖”分析潛在的發(fā)表偏倚，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況初檢相關(guān)文獻(xiàn)821篇，根據(jù)論文題目及摘要，排除了810篇重復(fù)性或非臨床試驗(yàn)或研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不符的文獻(xiàn)，在剩下的11篇文獻(xiàn)中，有5篇是回顧性研究，2篇無(wú)對(duì)照組，最后納入4篇文獻(xiàn)（3篇中文，1篇英文），共有259例慢性乙型肝炎患者，其中115例接受干擾素-α聯(lián)合恩替卡韋治療，144例為干擾素-α單藥治療。納入文獻(xiàn)基本特征以及Jadad評(píng)分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入研究方法 的質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)4篇納入文獻(xiàn)均為單中心、非雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均未注明隨機(jī)分配方法。納入的文獻(xiàn)均有納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，其中3篇是參照2005年制定的慢性乙型肝炎防治指南，1篇是參照2010年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南。4篇文章對(duì)療效的判斷均有明確的定義。納入的4個(gè)研究均聲明兩組基線資料具有可比性，但只有1篇文章詳細(xì)報(bào)道了觀察組和對(duì)照組的基線情況，其余3篇僅注明兩組患者在性別、年齡、病程、病情程度方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的文獻(xiàn)均沒(méi)有進(jìn)行乙型肝炎病毒基因型檢測(cè)，只有1篇文章描述了治療前后肝組織學(xué)的改變[5]，但未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。只有1篇文章進(jìn)行HBsAg和HBeAg定量檢測(cè)及比較[6]。有2篇文章觀察了HBeAg陰轉(zhuǎn)率[4，6]。4篇均觀察了HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。納入文獻(xiàn)均沒(méi)有注明失訪的病例數(shù)。我們對(duì)納入文獻(xiàn)繪制漏斗圖分析，結(jié)果表明研究以真值為中心呈對(duì)稱性分布，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小。

2.3 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率INF-α聯(lián)合ETV組與INF-α單藥治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較見圖1。

圖1 IFN-α聯(lián)合ETV與IFN-α治療CHB患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較

在治療24 w，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.33，I2=13%），采用固定效應(yīng)模型分析。合并分析結(jié)果顯示，INF-α+ETV治療患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于INF-α單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[78.3%（90/115）對(duì)42.4%（61/144），RR=1.89，95%CI 1.52～2.36，P＜0.00001]；3個(gè)研究[3～5]有治療48 w的結(jié)果，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，INF-α+ETV組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率高于INF-α單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[92.6%（88/95）對(duì)63.7%（79/124），RR=1.46，95%CI 1.26～1.70，P＜0.00001]。

2.4 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率INF-α聯(lián)合ETV組與INF-α單藥治療組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較見圖2。在治療24 w，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，INF-α+ETV組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于INF-α單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37.4%（43/115）對(duì)27.1%（39/144），RR=1.46，95%CI 1.03～2.08，P=0.03]。3個(gè)研究[3～5]有治療48 w的結(jié)果，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.58，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，同樣是INF-α+ETV組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高于INF-α單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[64.2%（61/95）對(duì)39.5%（49/124），RR=1.55，95%CI 1.19～2.01，P=0.001]。

2.5 ALT復(fù)常率INF-α聯(lián)合ETV組與INF-α單藥治療組ALT復(fù)常率比較見圖3。在治療24 w，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.78，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，INF-α+ETV組ALT復(fù)常率高于INF-α單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[75.7%（87/115）對(duì)45.8%（66/144），RR= 1.71，95%CI 1.39～2.11，P＜0.00001）]。3個(gè)研究[3～5]有治療48 w的結(jié)果，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P= 0.81，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，同樣是INF-α+ETV組ALT復(fù)常率高于INF-α單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[93.7%（89/ 95）對(duì)66.1%（82/124），RR=1.41，95%CI 1.23～1.61，P＜0.00001]。

圖2 IFN-α聯(lián)合ETV與IFN-α治療CHB患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較

圖3 IFN-α聯(lián)合ETV與IFN-α治療CHB患者ALT復(fù)常率比較

3 討論

有報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)高HBV DNA載量會(huì)損傷T細(xì)胞對(duì)乙型肝炎病毒相關(guān)抗原反應(yīng)的能力，而NUC能降低HBV DNA載量，恢復(fù)T細(xì)胞的免疫功能，使干擾素發(fā)揮最佳的抗病毒效果[10]。因此，理論上NUC與干擾素這兩種抗病毒機(jī)制不同的藥物合用能達(dá)到更好的療效。既往，人們對(duì)拉米夫定與干擾素合用的療效進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時(shí)聯(lián)合組療效好，但停藥觀察6個(gè)月甚至更長(zhǎng)的時(shí)間后兩者合用與單用干擾素的療效無(wú)顯著性差異[11]。盡管如此，聯(lián)合用藥可降低拉米夫定的耐藥率[12]。替比夫定與干擾素合用被證實(shí)可引起多種神經(jīng)病變[13]。最近，大量的關(guān)于阿德福韋與干擾素合用的文獻(xiàn)表明，無(wú)論是在治療結(jié)束以及治療后隨訪，合用組比單用干擾素組有更高的療效[14]。恩替卡韋是一個(gè)強(qiáng)效低耐藥的核苷類似物，是目前歐洲肝病指南推薦的一線用藥[11]。因此，人們期待恩替卡韋與干擾素聯(lián)用能取得更好的療效。日本的Satoru Hagiwara對(duì)17例基因C型的CHB患者聯(lián)合使用PEG-IFN-α-2b和EV、ETV48 w，治療結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)HBV cccDNA水平平均下降1.4 log copies/mg，隨訪24 w時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)73%[15]，但這個(gè)研究沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組。最近，有若干聯(lián)合使用INF-α和ETV的隨機(jī)對(duì)照研究，其療效及安全性等評(píng)價(jià)不一。本研究采用薈萃分析，對(duì)收集到的2014年2月10日以前的應(yīng)用干擾素-α聯(lián)合ETV治療CHB的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，為臨床實(shí)踐和決策提供了比單個(gè)研究更為可靠的證據(jù)。本研究納入了4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行meta分析結(jié)果顯示在治療24 w和48 w，聯(lián)合用藥組比單用干擾素組有更高的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率。

本研究的不足之處在于納入文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)較少，部分文獻(xiàn)樣本量較少，缺乏多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入的文獻(xiàn)均未具體描述隨機(jī)化方法，未報(bào)道是否使用盲法，未檢索到除中文、英語(yǔ)外其他語(yǔ)種的隨機(jī)對(duì)照研究。因此，可能出現(xiàn)選擇性偏倚、測(cè)量偏倚以及分布偏倚。在所納入的文獻(xiàn)中，只有1個(gè)研究[5]隨訪了24 w，表明隨訪24 w聯(lián)合治療組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于單藥治療組。只有1個(gè)研究[5]在治療前后行肝穿刺檢查，但因樣本量少而未行統(tǒng)計(jì)分析。有兩個(gè)研究觀察了治療前后HBsAg變化，其中一篇[5]結(jié)果提示治療52 w聯(lián)合組與單藥組HBsAg陰轉(zhuǎn)率分別為25.8%和16.4%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一篇[6]示治療24 w聯(lián)合組與單藥組HBsAg定量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。只有兩個(gè)研究報(bào)導(dǎo)了不良反應(yīng)。一篇[6]簡(jiǎn)單描述了治療期間兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，另一篇[4]認(rèn)為聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)少于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。顯然，HBeAg的狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）、HBV的基因型及干擾素的種類（普通/聚乙二醇化）對(duì)療效均有影響。所納入的文獻(xiàn)均未檢測(cè)HBV基因型。有一篇入選的都是HBeAg陽(yáng)性患者[6]，另一篇描述了試驗(yàn)組和對(duì)照組HBeAg陽(yáng)性例數(shù)，且兩組比較無(wú)明顯差異[5]，其余兩個(gè)研究[3，4]并未描述患者的HBeAg狀態(tài)。因納入的研究少，亦無(wú)法按照干擾素種類進(jìn)行亞組分析。

總而言之，本研究發(fā)現(xiàn)干擾素-α聯(lián)合ETV治療CHB對(duì)改善病毒學(xué)應(yīng)答及生化學(xué)應(yīng)答均優(yōu)于單用干擾素-α，可作為慢性乙型肝炎的治療選擇之一。今后，需要更嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT、更長(zhǎng)期的隨訪以及多中心的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證干擾素-α聯(lián)合ETV治療CHB的療效。

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（收稿：2014-04-08）

（校對(duì)：陳從新）

Efficacy of Interferon- α and entecavir in the treatment of patients with chronic hepatitis B:ameta- analysis

Li Mei，Tang Baodong，Yang Chen，et al. Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510700，Guangdong Province，China

ObjectiveTo investigate the efficacy of combination therapy of interferon-α（IFN-α）plus entecavir（ETV）or IFN-α monotherapy in the treatment of patients with chronic hepatitis B（CHB）.Methods Articles published before February 10，2013 in database of PubMed，EMbase，Cochrane Library，China Biology Medicine disc，CNKI and WANFANG were searched.All eligible randomized controlled trials were included. Review Manager.5.1.0 for Windows was used for Meta-analysis.ResultsFour articles that met the inclusion criteriawereobtained，includingatotalof259patientswithchronichepatitisB，ofwhich115received combination therapy and 144 received interferon-α alone.The funnel plot analysis showed that the research was distributed symmetrically with the true value as the center.HBV DNA negative rate in patients in combination therapy was higher than patients receiving monotherapy at 24 w and 48 w，and the differences were statistically significant[78.3%（90/115）vs.42.4%（61/144），RR=1.89，95%CI 1.52～2.36，P＜0.00001，and 92.6%（88/95）vs. 63.7%（79/124），RR=1.46，95%CI 1.26～1.70，P＜0.00001]；serum HBeAg conversion rate in patients in combination therapy group was significantly higher than patients receiving monotherapy at 24 w and 48 w[37.4%（43/115）vs. 27.1%（39/144），RR=1.46，95%CI 1.03～2.08，P=0.03，and 64.2%（61/95）vs.39.5%（49/124），RR=1.55，95%CI 1.19～2.01，P=0.001]；ALT normalization rate in patients receiving combination therapy was also significantly higher than in patients with monotherapy at 24 w and 48 w[75.7%（87/115）vs.45.8%（66/144），RR=1.71，95%CI 1.39～2.11，P＜0.00001，and 93.7%（89/95）vs.66.1%（82/124），RR=1.41，95%CI 1.23～1.61，P＜0.00001].Conclusions Efficacy of interferon-α plus entecavir in the treatment of patients with CHB is superior to IFN-α monotherapy.

Chronic hepatitis B；Interferon-α；Entecavir；Combination therapy；Meta-analysis

510700廣州市中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院東院消化內(nèi)科（李媚，唐保東，徐雅，鐘碧慧）；體檢中心（楊?。?；預(yù)防保健科（譚妙蓮）

李媚，女，38歲，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。主要從事消化及肝病的診斷與治療學(xué)研究。E-mail:digoxin@126.com

鐘碧慧，E-mail:digoxin@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.007