癲癇腦保護(hù)劑的研究進(jìn)展

王祥翔，陳 前(綜述)，譚 蘭(審校)

(1.青島市黃島區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266400； 2.青島市市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266071)

癲癇作為神經(jīng)科常見(jiàn)的慢性疾病，所致腦損傷可為短暫可逆性的影像學(xué)異常，也可形成腦結(jié)構(gòu)改變，如海馬硬化、皮質(zhì)萎縮等，并進(jìn)一步導(dǎo)致難治性癲癇；同時(shí)亞臨床癇樣放電患者出現(xiàn)的認(rèn)知缺損證實(shí)了癇樣放電對(duì)腦組織的損害?？拱d癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)在降低腦細(xì)胞易激惹性的同時(shí)，也降低了興奮性，且影響認(rèn)知功能，所以選擇性應(yīng)用腦保護(hù)劑是有益的[1]。近年來(lái)此領(lǐng)域有諸多研究，側(cè)重于生酮飲食、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、離子通道、細(xì)胞因子以及抗氧化等方面，現(xiàn)就癲癇腦保護(hù)劑的研究進(jìn)展綜述如下，以期為臨床提供參考。

1 AEDs

目前,AEDs腦保護(hù)作用的研究多限于體外，沒(méi)有可靠的臨床證據(jù)表明AEDs能預(yù)防癲癇病理?yè)p傷的進(jìn)程。巴比妥類具有與其降低基礎(chǔ)代謝率相關(guān)的腦保護(hù)作用；丙泊酚通過(guò)減輕患兒代謝性酸中毒保護(hù)神經(jīng)。新型AEDs中，拉莫三嗪可能有保護(hù)作用，與亞低溫療法聯(lián)合療效較明顯；噻加賓可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞變性；妥泰療效限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其減輕發(fā)作癥狀及抗凋亡作用呈劑量依賴性[2]。左乙拉西坦抑制毛果蕓香堿誘導(dǎo)癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)海馬興奮性的形成，并能在SE過(guò)程中改善線粒體功能障礙[3-4]。傳統(tǒng)腦保護(hù)劑吡拉西坦能減少癲癇模型的癇樣放電及認(rèn)知損害，大劑量應(yīng)用時(shí)對(duì)進(jìn)行性肌陣攣性癲癇產(chǎn)生抗肌陣攣效應(yīng)[5]。

2 生酮飲食

生酮飲食，即高脂肪、低蛋白質(zhì)和低糖類飲食，在減少藥物不良反應(yīng)以及控制難治性癲癇方面具有優(yōu)勢(shì)。有研究甚至提倡發(fā)病初期即開(kāi)始生酮飲食，后者已被美國(guó)食品藥品管理局列為控制兒童難治性癲癇的醫(yī)療食品，治療癲癇有效率多在30%～50%[6]。

生酮飲食引起的腦性酸中毒可減少興奮性N-甲基-D-天冬氨酸受體活力。輕度酮癥可提高γ氨基丁酸(γ-aminobutyric amino acid，GABA)水平，后者是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。年齡相關(guān)性癲癇與線粒體功能障礙有關(guān)，保護(hù)線粒體功能可能減少癲癇發(fā)作[4]；生酮飲食通過(guò)增加線粒體解偶聯(lián)蛋白的產(chǎn)量，減少海馬區(qū)活性氧類產(chǎn)生，改善線粒體功能，還能通過(guò)調(diào)控凋亡前蛋白家族阻止海人酸誘導(dǎo)的癲癇所致細(xì)胞死亡[7]。

3 神經(jīng)遞質(zhì)

谷氨酸是腦內(nèi)主要興奮毒性氨基酸，與GABA共同維持腦神經(jīng)元興奮與抑制的平衡，兩者平衡失調(diào)是癲癇發(fā)作的始發(fā)因素。牛磺酸作為抑制性氨基酸，一定濃度下是GABA的受體激動(dòng)劑，可抑制谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元除極，從而減少興奮性[8]。鎂劑能拮抗谷氨酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸，阻滯Ca2+內(nèi)流，維護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，可作為AEDs的輔助治療。有研究證明，促腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合鎂劑治療嬰兒性痙攣較單用促腎上腺皮質(zhì)激素效果更好[9]。

約29%的癲癇患者存在嚴(yán)重的精神障礙，在難治性復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇中比率高達(dá)62%。抑郁相關(guān)5-羥色胺(5-hydroxtryptamine，5-HT)是CNS的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其中5-HT1A、5-HT2C及5-HT7與癲癇有關(guān)。HT1A受體是目前被認(rèn)為與抑郁最相關(guān)的受體之一；5-HT1A在顳葉海馬部分最豐富，改變5-HT1A受體親和力可改善顳葉癲癇癥狀；而增加5-HT前體攝取則會(huì)致癇[10]。5-HT1A結(jié)合受體在左側(cè)海馬減少與顳葉癲癇合并記憶缺陷有關(guān)[11]。López-Meraz等[12]在海人酸大鼠模型中證實(shí)，5-HT1A激動(dòng)劑8-OH-DPAT[8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetralin]可顯著延長(zhǎng)癲癇發(fā)作的潛伏期并避免全面性發(fā)作，同時(shí)興奮突觸后膜5-HT1A受體而產(chǎn)生抗抑郁作用。

神經(jīng)肽Y同樣有抗癇作用，海馬內(nèi)神經(jīng)肽Y缺失是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的因素之一，同時(shí)機(jī)體也通過(guò)神經(jīng)肽Y mRNA的表達(dá)來(lái)抑制癇性發(fā)作。Kovac等[11]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y可降低大鼠海馬腦片雙脈沖刺激引起神經(jīng)元癇樣放電的波幅和頻率，對(duì)其額葉皮質(zhì)放電卻無(wú)影響。神經(jīng)肽Y及其受體抑制癲癇的機(jī)制與鈣通道以及谷氨酸/GABA有關(guān)[13]。

4 激素類物質(zhì)

性腺類固醇的周期性變化在月經(jīng)期癲癇中起著重要的作用。黃體素能減少女性癲癇患者的發(fā)作頻率，低劑量的黃體素增加癲癇閾值、抑制癲癇發(fā)作和減少海馬神經(jīng)元變性，但高劑量的黃體素沒(méi)有抗癲癇作用[14]。月經(jīng)周期的后半段肌內(nèi)注射黃體素作為添加治療，對(duì)控制月經(jīng)期癲癇有一定療效，但口服無(wú)效；如每隔2周連續(xù)肌內(nèi)注射醋酸甲羥孕酮200 mg，共3次，癲癇發(fā)作頻率可顯著減少[15]。雌二醇及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在癲癇亦有腦保護(hù)效用[14]。

褪黑素是松果體分泌的一種激素，具有調(diào)節(jié)季節(jié)性節(jié)律和晝夜節(jié)律、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、延緩衰老及調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育等多種生理功能，也是羥自由基的有效清除劑。褪黑素易通過(guò)血腦屏障，并能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜以抵抗氧化損傷。褪黑素能減弱海人酸誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度；還可中和戊四氮致癇引起的谷氨酰胺的增加，減少癲癇活動(dòng)區(qū)谷氨酸和天冬氨酸的水平，縮短癲癇持續(xù)時(shí)間，并能夠減少難治性癲癇的日間發(fā)作頻率。褪黑素對(duì)CNS的抑制性保護(hù)作用有GABA參與[16-17]。

5 離子通道

Ca2+是SE中導(dǎo)致神經(jīng)損傷的第二信使，可引發(fā)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生SE后獲得性癲癇。鈣通道阻滯劑除對(duì)神經(jīng)元陣發(fā)性除極產(chǎn)生抑制起到抗癲癇作用外，還會(huì)減輕鈣超載所致的神經(jīng)元變性壞死。有研究證明，尼莫地平可改善SE中鈣超載導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，但其他Ca2+拮抗劑未體現(xiàn)同樣效應(yīng)[2]。其他途徑，包括阻止鈣結(jié)合蛋白下調(diào)以及鈣蛋白酶抑制劑3，均可改善SE預(yù)后[3]。癲癇發(fā)作后短暫而強(qiáng)烈的Ca2+內(nèi)流可導(dǎo)致線粒體腫脹及膜的崩解，胱天蛋白酶3激活，最終以凋亡和壞死兩種形式導(dǎo)致神經(jīng)元喪失；所以作為神經(jīng)元凋亡和壞死的共同通路，胱天蛋白酶3抑制劑乙酰天冬氨酰-谷氨酰-纈氨酰-天冬氨酸-乙醛，可能對(duì)癲癇后腦損傷有保護(hù)作用[18]。

N-甲基-D-天冬氨酸受體激活是Ca2+內(nèi)流的主要通道，并觸發(fā)胞質(zhì)內(nèi)生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及激活及早基因調(diào)控神經(jīng)元凋亡。N-甲基-D-天冬氨酸受體激活同時(shí)與認(rèn)知損害有關(guān)，尤其是在SE后的認(rèn)知功能和行為學(xué)損害中起到重要作用[1]。體外研究中，瑞舒伐他汀和辛伐他汀減少了神經(jīng)元由N-甲基-D-天冬氨酸受體所致的興奮性死亡。最近的顳葉癲癇模型體內(nèi)研究證實(shí)，與其他5種他汀類藥物相比，辛伐他汀由于良好的血腦屏障通過(guò)性是最有效的抗興奮毒性的藥物[18-19]。其他離子通道腦保護(hù)途徑，包括調(diào)控強(qiáng)傳導(dǎo)性鈣激活鉀通道、弱性內(nèi)向鉀通道相關(guān)的酸敏感型鉀通道1、超極化活化環(huán)核苷酸閥門鉀通道等通道及Na+通道；增加誘導(dǎo)性環(huán)腺苷酸早期抑制物的mRNA水平、穩(wěn)定Kv4.2磷酸化水平等細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制等[3]。

6 細(xì)胞因子

在動(dòng)物模型及癲癇患者中發(fā)現(xiàn)有明顯的小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞活化和前炎性因子的釋放。癲癇發(fā)作早期激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，可釋放有明確神經(jīng)保護(hù)的轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，增加血腦屏障的通透性和炎性反應(yīng)[20]。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白SC1、肉毒素型神經(jīng)毒素、阿糖胞苷、膽堿、骨橋蛋白等細(xì)胞因子，也有海馬神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)效應(yīng)[3]。

促紅細(xì)胞生成素通過(guò)減少組織內(nèi)的有害分子，如活性氧自由基、谷氨酸，對(duì)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞有保護(hù)作用，其機(jī)制與調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流有關(guān)[21]。促紅細(xì)胞生成素在腎性貧血患者中可能成為一種治療癲癇的良好輔助方法，不良反應(yīng)是血容量增多、血壓升高而出現(xiàn)腦后部白質(zhì)腦病。米諾環(huán)素是第二代半合成四環(huán)素類衍生物，在癲癇發(fā)作中已證實(shí)具有明顯的抗細(xì)胞凋亡和神經(jīng)保護(hù)作用，且能調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，已被用于多種其他CNS疾病的研究[22]。

7 抗氧化劑及維生素

抗氧化劑有獨(dú)立的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)癲癇沒(méi)有或幾乎沒(méi)有效果的某些抗氧化劑，如大腦過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ，也能改善氧化應(yīng)激和神經(jīng)元損傷[4]。抑制尿酸生成的別嘌呤醇，在減少超氧自由基、保護(hù)神經(jīng)元功能和生物酶活性方面發(fā)揮積極作用，適于合并高尿酸血癥的癲癇患者[23]。

白藜蘆醇是天然的植物抗毒素，在紅葡萄皮及紅葡萄酒中含量較高，有抗衰老、抗缺血、抗癌、抗病毒及抗炎癥作用[24]。在癲癇中發(fā)揮清除自由基作用。白藜蘆醇能抑制海馬CA1區(qū)椎體神經(jīng)元突觸后的谷氨酸受體活性，從而抑制谷氨酸誘導(dǎo)的突觸后電流；此外，白藜蘆醇還能調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，并降低癇樣放電的頻率[25-26]。

維生素C能減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增加過(guò)氧化氫酶活性[3]；維生素E同樣作為自由基清除劑能穩(wěn)定細(xì)胞膜，在荷包牡丹堿誘導(dǎo)的SE中起到保護(hù)作用，其機(jī)制同時(shí)與線粒體有關(guān)[4]。輔助補(bǔ)充維生素D3以維持血清25-羥基維生素D正常亦可抗驚厥[27]。其他維生素在癲癇的神經(jīng)保護(hù)中也具有一定作用。靜脈補(bǔ)充維生素B1對(duì)伴有酒精濫用的癲癇患者非常必要。維生素B6缺乏癥是癇性痙攣的罕見(jiàn)原因，也是新生兒發(fā)作主要的添加治療選擇[28]；肝豆?fàn)詈俗冃院币?jiàn)發(fā)生癲癇，可能與青霉胺治療時(shí)導(dǎo)致維生素B6缺乏有關(guān)，控制發(fā)作時(shí)推薦使用維生素B6或其他銅螯合劑。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，苯妥英鈉等藥物因引起葉酸或維生素B12缺乏而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，加用葉酸制劑可使患兒認(rèn)知功能得到明顯改善[1]。

8 結(jié) 語(yǔ)

癲癇治療是整體全方位的，應(yīng)根據(jù)病情或合并疾病選擇合理的綜合方案，最大程度保護(hù)腦功能，至少不應(yīng)選擇可加重發(fā)作的藥物。但現(xiàn)狀是大多數(shù)癲癇患者依從性差，單就AEDs而言擅自停藥、減藥、換藥及拒服的比例即高達(dá)67%，故應(yīng)用腦保護(hù)劑需要大量臨床觀察以尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；而且須注意藥物之間的相互作用及不良反應(yīng)，例如接受有肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs治療的患者尤其應(yīng)謹(jǐn)慎選擇其他藥物。臨床工作中以腦保護(hù)劑作為癲癇的輔助治療方法值得進(jìn)一步研究和推廣。

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